自从20世纪初一位荷兰商人发现了它^th在西印度群岛频繁旅行期间，他服用的预防疟疾的药物奎宁(quinine)也防止了他的心房颤动(AF)[1]，心律失常的药物治疗在很大程度上仍然是经验的，最好的[2]。用奎尼丁(奎宁的异构体)观察到的脉冲传导减慢(类似于局部麻醉效果)和心脏组织的难治性增加仍然是控制心律失常的两个关键参数。

事实上，目前的抗心律失常药物(AADs)属于I类、III类和IV类，根据Vaughan-Williams的分类，以某种方式改变这两个参数，有效地抑制了心律失常。再入，即不应期后持续的传播脉冲使心脏再兴奋，被认为是临床重要心律失常的主要电生理机制。虽然再入是临床心律失常的一个重要机制，但它并不是心律失常的起始和维持的唯一机制，这将在后面的小回顾中讨论。因此，挡了峰娜⁺在不改变心动动作电位静息膜电位(Class I AADs)的情况下，电流使传导减慢;K块⁺离子通道(Class AADs)导致心脏不应期延长，而Class AADs阻断l型Ca峰^{2 +}慢速内向Ca2+电流[3]支持的通道抑制缓慢传导前沿和重入通路。这两个变量中的任何一个的改变都为体外[4]实验模型中观察到的防止或促进再入提供了合理的解释。几乎所有I类、III类和IV类药物均表现为多离子通道阻断作用，对Na的阻断作用有不同程度的相对效力⁺、钙^{2 +}和K⁺电流。据认为，这些药物的多重作用共同以某种方式改变了传导速度和不应期之间的微妙平衡，这是再入形成所必需的，正如Rosen MR等人在西西里策略的作者[5]所讨论的。这些作者认识到心律失常的抑制机制比预期的要复杂得多。用他们自己的话来说:因此，我们继续在灰色地带工作，尽管在这个地带，我们比以前更多地认识到我们面临的复杂性。

然而，必须强调的是，要从药物引起的传导速度变化(包括传导阻滞)中获得抗心律失常的好处，这些作用必须是局部的，而且只在心动过速时发生。这些重要的考虑进一步增加了用特定药物作用靶向特定心律失常机制的复杂性和难度。

至于其他类别的AADs, II类是主要具有肾上腺素能受体阻断作用的药物，而V类则含有多种作用的药物，包括腺苷、伊伐布雷定和洋地黄[2]。虽然目前使用的AADs降低传导速度和延长不应期可能成功终止再入，但需要注意的是，这些相同的作用也在多个研究中显示，通过仍有待探索和了解的机制，促进心律失常前事件。因此，目前AADs的意外促心律失常作用未能建立药物诱导的传导和顽固性改变作为控制心律失常的可靠治疗终点[6,7]。此外，VaughanWilliams的分类没有考虑到心脏疾病中的异常离子电流机制，这是本综述的主要重点。由于缺乏有效可靠控制心律失常的特定药物靶点，创新型AAD研究的热情大大降低，这一研究沉寂了20多年[2,8]。正如van Hamel所哀叹的[9]:在临床术语中，心律失常底物及其触发物的表现可以被几乎完全抑制一段时间，这被定义为治疗的成功，因此在不详细了解其机制、解剖范围、自然过程和潜在并发症的情况下就令人满意。这种对待心律失常的态度只能提供短期的解决方案，更糟糕的是，它抑制了我们的求知欲。

事实上，一个这样的例子是血管紧张素受体阻滞剂（ARBs），它通过机制仍不明确来降低可能由心室颤动引起的心源性猝死的发生率[10]。

很明显，合理有效的AAD治疗既需要了解引起心律失常的离子机制，也需要有一种药物能够在不影响其他离子电流的情况下，特异性地、有效地针对这种导致心律失常的离子机制。然而，目前还没有这种药物可供治疗的医生使用。缺乏一种合理和具体的AAD治疗方法，导致了长期的经验主义，并导致了次优治疗结果[2,5]。

然而，最近在动物模型和从动物和人类原发或诱导多能干细胞(iPSC)来源的心肌细胞到完整心脏制备方面的发现，提供了新颖和具有指导意义的见解，为开发更合理和有效的治疗某些类型的心律失常的方法铺平了道路。这些开创性的发现确认了晚期内纳的上升⁺当前的(我_Na-L)和晚期l型Ca^{2 +}(我_Ca-L)电流在促进室性心动过速(VT/VF)中发挥关键作用，并与人类心脏的各种病理条件潜在相关。这两种晚期向内电流在钙的病理激活过程中增强^{2 +}/钙调素依赖性蛋白激酶II (CaMKII)信号[11]和低钾血症[12,13]，在VT/VF[14]风险患者中，通过促进早期和晚期后去极化(分别是EADs和DADs)和触发活性。大鼠和家兔的完整的离体灌注心脏研究表明，无论是氧化应激还是低钾血症，CaMKII信号的激活都能促进EADs和ead介导的启动VT/VF的活动[12,13]。传统AADs主要靶向Na+和Ca峰^{2 +}电流(I类和IV类)对I类缺乏特异性_Na-L而我_Ca-L．这些药物在最低限度地降低向内电流的晚期成分的同时，有效地抑制了钠的峰值⁺(I类)[15]和Ca^{2 +}(IV类)瞬态振幅[16]。不幸的是，对于正常心脏功能所必需的峰值电流的有效抑制，改变了正常的心脏生理机能，降低了收缩性，并可能导致前心律失常事件[6,7]。很明显，专门调节晚期钠的药物的发展⁺和/或Ca^{2 +}在不影响其峰值瞬变振幅的情况下，对预防I升高引起的心脏VT/VF具有巨大的治疗价值_Na-L而我_Ca-L.我们已经提出，专门和专门抑制I_Na-L而我_Ca-L不影响各自的峰值电流，即门控修饰药物，被称为具有“Class VI”AAD作用[17](图1)。

图1:显示VI类抗心律失常药物作用靶点的示意图：罗斯科维汀，可降低基座电流（向下绿色箭头）；加巴喷丁类，可将稳态激活转移至去极化方向（向右绿色箭头）；门控调节药物的潜在部位（目前无示例），使稳态失活曲线向超极化方向移动（向左绿色箭头）_Na也是AADs的潜在靶点，但目前还没有这类药物可用(见正文进一步讨论)。注意，IV类药物(维拉帕米和地尔硫卓)可降低I峰_Ca-L(红色箭头)(图由[17]修改)。

在这篇Mini综述中，我们认为，越来越多的证据证明，在传统的AADs I - V类药物的基础上，增加具有VI类作用的药物，以提高目前明显仍不理想的治疗方案的疗效和特异性[17,18]。

有发展VT/ VF风险的多种获得性心脏病理表现为心脏CaMKII持续过度活跃，CaMKII作为钙和氧化还原信号的传感器，并增强这两种I_Na-L我晚了_Ca-L(13、19到24)。同样，从先天性长QT综合征-3(LQT3)[25,26]和LQT8 (Timothy综合征)[27-30]患者分离的心肌细胞也表现出I异常升高_Na-L我晚了_Ca-L有趣的是，这些研究还表明，I_Na-L我晚了_Ca-L在心肌细胞中与细胞ead和触发活动相关[18,20,31-34]。独立完整心脏[13,20]和模拟[35]研究表明，细胞性ead介导的触发活动促进了VT/VF，并通过混合局灶和重入活动维持了VT/VF[12,35]。

图2:增强晚我_Ca-L在ipsc来源的心肌细胞蒂莫西综合征，其选择性抑制Ros (Ros)而不影响峰I_Ca-L从[29](修改)。

使用动态钳技术的电生理学实验提供了令人信服的证据，表明观察到的增强I之间的关联_Na-L我晚了_Ca-L一方面与EADs有因果关系。动态箝位方法允许实时计算和引入特定的和可编程的“虚拟”电流到细胞，以改变I的动力学_Na而我_Ca-L激活和失活(门控修饰)，然后确定引入的变化对细胞动作电位特性的影响。Madhvani RV等[36,37]利用这种电子药理学技术，系统分析了选择性修饰I的稳态性质的影响_Ca-L在兔心室肌细胞中。他们发现，激活电压依赖性中仅仅5 mV的去极化位移，或稳态失活曲线中的超极化位移，或晚期非失活基底电流的减小，都能有效抑制ead，且Ca正常维持^{2 +}（i） 瞬态（图1）。同样，在2D模拟心脏组织中，我们发现i_Na-L小于峰值I的1%_Na促进EADs并导致触发活动[35]。

证明第VI类AAD作用概念的重要一步是发现了三取代嘌呤衍生物roscovitine，这是一种临床研究的抗癌药物，可以有效地降低晚期I_Ca-L对峰值I没有任何影响_Ca-L.这一发现是对具有VI类作用的典型小分子化合物的首次实验证明[30]。最有趣的是，罗斯科维汀降低了晚期I_Ca-L在LQT8患者的人iPSCderived心肌细胞中进行的实验研究[29,38](图2)_Ca-Lroscovitine可有效抑制ead，使动作电位[39]恢复正常。最有趣的是，同样的应激源(氧化应激和低钾血症)在离体完整心脏制剂中诱导的VT/VF也被roscovitine[40]有力地抑制。需要指出的是，Roscovitine是一种周期素依赖性激酶的有效抑制剂，由于其内在机制的安全性和激酶抑制[41]的耐受性，它将不会作为一种临床治疗AAD的方法。

除了发现roscovitine是第一个典型的VI类AADs成员，动态钳实验还发现了第二种方法，通过缩小Ca2+窗口电流来抑制ead。Ca2+窗口电流的增加，即稳态激活和稳态失活曲线的交点(图3)有利于EADs[36]的形成。因此，通过将稳态激活曲线移向去极化方向或将稳态失活曲线移向超极化方向来缩小Ca2+窗口电流电压范围的药物应该可以防止EADs的出现(图1)。[42]等人的初步研究表明，加巴喷丁类化合物使稳态激活曲线向去极化方向移动。两种加巴喷丁，临床上用于治疗神经性疼痛和癫痫的药物加巴喷丁和普瑞巴林选择性地结合α₂δ-1 CaV辅助亚基，通过改变稳态激活的电压依赖性来调节门控。稳态激活时的电压轻微移动降低了离体心肌细胞的窗电流并防止了ead和完整心脏中ead介导的VT/VF。现有的Ca^{2 +}通道阻滞剂（IV类抗心律失常药，如维拉帕米）除了阻断晚期I_Ca-L有力地阻挡了峰值I_Ca-L因此，作为门控调节剂的加巴喷丁类药物代表了第二个进入第六类AAD的原型，具有明显不同的药理作用和对心脏功能的影响传统上使用的Ca^{2 +}通道阻滞剂。然而，加巴喷丁类药物中枢介导的副作用(头晕、嗜睡、失去平衡或协调能力)阻碍了其作为add的临床应用，需要发现和开发不同的中枢作用缺乏的化合物，以实现这一新型药物的潜在治疗效益。

图3：示意图显示了后期I的组成部分_Ca-L，窗和基座电流。

作为第六类AAD的第三个入口，最近的研究成功地发现了新的小分子门控修饰剂，选择性和专有地阻断I_Na-L化合物GS-458967由Gilead Science Inc.发现[43]，经证明在体外对阻断I_Na-L(图4)，氧化性ead介导的心室颤动在完整的大鼠和兔心脏[13]中触发VT/VF。

．

图4:选择性抑制I_Na-L通过GS-458967在分离的心肌细胞中(由[43]修饰)。

值得注意的是，氧化应激增强了两者的相互作用_Na-L我晚了_Ca-L如rosscovitine所示(阻断晚期I_Ca-L[39])或与GS-458967 (I_Na-L[40]），足以有效抑制氧化EAD介导的VT/VF。这表明两个晚期内向电流之间可能存在相加或协同作用，以促进EAD的形成。

目前，临床上还没有可供治疗医师使用的本文所定义的第VI类门控修饰药物。我的_Na-L阻滞剂雷诺拉嗪，注册商标为瑞奈莎^®慢性心绞痛的治疗缺乏选择性，因为它也阻滞了I_{基米-雷克南}和峰值I_Na电流振幅，因此不能被视为这一类的一员。人们越来越感兴趣的是开发美西律类似物，该类似物对晚期而非峰值I表现出高选择性_Na，初步阳性实验结果非常鼓舞人心。

总之，现在发展具有第VI类作用(门控修饰剂)的小分子药物来加入传统的AAD治疗类别的时机已经成熟。仅针对致心律失常电流的第VI类药物的巨大选择性使这些门控调节剂成为与传统AADs和icd联合治疗的理想选择，因此将进一步降低VT/VF的风险。

值得注意的是，初步研究表明，在心房中也存在类似的动态情况，增强心房I阻滞_Na-L[45,46]抑制了由涉及CaMKII激活的氧化应激引发的ead介导的AF[47,48]。

今后的研究应侧重于新型、临床安全的I型的发现和开发_Na-L我晚了_Ca-L受体阻滞剂，并将临床前发现转化为临床证明对患者有益。该研究的目标将是改善目前不理想的AAD治疗，并提供一种合理的治疗方法，以对抗主要由CaMKII信号持续过度活跃引起的不同心脏病理的房颤和VT/VF。这一方向的未来发展将为AAD治疗从经验主义转向更理性和更有针对性的方法铺平道路

资金

部分由SBIR-NIH项目支持：1R43HL139143-01（英国）

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文章信息

文章类型:迷你回顾

引用：Karagueuzian HS, Klein U(2018)招聘:VI类抗心律失常药物;理性药物治疗的新起点。J Hear Health 5(1): dx.doi.org/10.16966/2379-769X.148

版权：©2018 Karagueuzian HS，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2018年8月03

接受日期：2018年9月27日,

出版日期：2018年10月04