摘要

本综述分析了三种最相关的他汀类药物治疗局限，名为家族性高胆固醇血症，高风险和他汀类药物治疗变异性和肌肌腱 - 不耐受。家族性高胆固醇血症是发动机，用于LDLR和他汀类药物等重要发现;使用这些已经改变了这些人的ASCVD的自然历史。然而，对于具有纯合的受试者并对杂合形式的个体的较小程度来说，他汀类药物的治疗效果不足以实现Ldlcholeterol的最佳水平;在本文中，我们将审查这种疾病的病因，患病率，诊断，进化，治疗和新的治疗选择。治疗性变异性是一种非常常见的临床问题，在给定的人群中，培养基或高强度的施用平均降低了30％或50％的LDL-胆固醇水平。然而，在任何HMGCOAR抑制剂治疗中存在众所周的间间和内部变异。两种类型的可变性都具有预后的影响，因此他们的知识很重要。他汀类药物间和中的个体内治疗可变异性的超越支持他们使用的个性化方法，并以可变百分比证明MABS-PCSK9的潜在使用，尤其是高风险的个体。最后，由于他汀类药物的不耐受是一种非特异性的概念，因此可以包括肌肉（Myalgias和CPK增加）或非肌肉相关（AST-ALT增加，神经认知异常，胃肠症状等）与HMGCOAR抑制剂相关的不良事件; in order to be more specific, the term Statin-Associated Muscle Symptoms or SAMS has been proposed. The reported prevalence of this problem varies widely from 30% in observational studies to <10% in “double-blind” studies. Statin muscle-intolerance is the most common cause for treatment discontinuation and is in turn an important risk factor for ASCVD, because that, it is essential to establish a correct diagnosis of SAMS and efficient alternative therapeutic strategies; thus, SAMS is another important and potential therapeutic “niche” for MAbs-PCSK9 commented in this review.

关键词

他汀类药物;MAbs-PCSK9;HMGCoAR

缩写

FH:家族血胆甾醇过多;LDLR:低密度脂蛋白受体;ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;HoFH:纯合子家族性高胆固醇血症;HeFH:杂合子家族性高胆固醇血症;LDL:低密度脂蛋白;ER/GA:内质网/高尔基体;apoB100:载脂蛋白B100;PCSK9: Subtilisin Kexin 9型;LDLRAP1: LDLR适配器蛋白1; Non-FH: Non-Familial Hypercholesterolemia; HMGCoAR: Hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase; VLDL: Very Low Density Lipoprotein; IDL: Intermediate density lipoprotein; ASO: Antisense Oligonucleotide; Lp (a): Lipoprotein little-a; REMS: Risk Evaluation and Mitigation Strategy; MTP: Microsomal Transfer Protein; CPK: Creatine Phosphokinase

家族性高胆固醇血症——不可否认的未满足需求的病因

FH确定具有LDL胆固醇水平≥200mg/ dl（≥5.2mmol/ l），胆固醇沉积在血管外组织，Xanthomas，黄酮，角膜拱和早期Ascvd中的表型表型。Goldstein和Brown首次记载了LDLR基因中的突变 - 染色体19 - 是FH表型的原因;这些突变可以在编码受体的LDLR基因的两种等位基因中发生，从而产生FH或单个等位基因的纯合学基因型，从而产生FH的杂合学基因型[2]。

在LDLR基因[3]中已有一千多种突变被描述。从功能角度来看，这些突变被归类为LDLR合成完全失败的1型;2型，LDLR从ER/GA系统向细胞膜迁移失败;apoB100识别失败的3型(LDLR配体);4型与二项式LDLR/LDL内化失败，5型与二项式LDLR/LDL[3]分离失败。虽然导致fh表型的突变约90%-95%是LDLR基因的“经典”突变，但在编码细胞胆固醇代谢其他分子的基因中，已经有突变的记录。按频率排序:APOB基因突变(~5%)，位于2号染色体上编码apoB100合成(LDLR配体)[4];PCSK9基因突变(~1%)，位于1号染色体编码PCSK9合成具有“功能获得”(蛋白酶促进LDLR细胞内蛋白水解)[5]，LDLRAP1基因突变(<1%)，位于1号染色体编码AP1合成(LDLR adaptor protein 1 to细胞膜)[6]。这些突变组合可能会产生不同的FH基因型，包括:真正HoFH由同一个基因的突变等位基因(如LDLR / LDLR),复合HoFH在每个不同的基因突变等位基因(例如,LDLR / PCSK9“增益函数”),简单HeFH通过突变基因的一个等位基因(如飞机观测)和双HeFH由两个基因的突变等位基因(如LDLR /飞机观测)。 The “malignancy” of the FH-phenotype is determined primarily by the affected number of alleles, the number and type of affected genes and the functional repercussion of the mutation as a whole [7]. Currently, these seemingly theoretical considerations are of great importance in the therapeutic efficacy and selection, especially in individual with HoFH [8-9].

患病率

传统上已经确定，HoFH和HeFH的平均患病率分别为1 / 100万和1 / 500居民，[2]。这些统计数据最近受到了荷兰FH学派的“质疑”，他们报告说，HoFH和HeFH的患病率分别可高达16万人1例和200人1例[10-11]。不管FH的实际患病率如何，如下所述，这种病理的主要问题是[12]病例的检出率很低。

诊断

根据最近的一项FH登记，在荷兰或挪威等国家，50%至70%的FH患者被诊断出患有FH，相比之下，在墨西哥或巴西等国家，这个数字不到1%[12]。HoFH的诊断建立了由两个突变等位基因的遗传类型或存在严重高胆固醇血症与有害脂肪水平≥500 mg / dL(≥13更易/ L)在缺乏治疗或≥300 mg / dL(≥7.2更易/ L)治疗+黄色瘤10岁之前和/或当父母双方有HeFH。HeFH的诊断也可以通过突变等位基因的遗传分型或家族史、个人病史、探索征候、实验室资料和遗传分型标准(荷兰脂质临床网络标准或Simon Broome标准)的综合来确定[10-12]。

进化

FH的演变与高胆固醇血症水平有关;平均而言，HoFH和HeFH的“naïve”表型分别以ldl -胆固醇水平≥500 mg/dL(≥13 mmol/L)和200-500 mg/dL (5.2-13 mmol/L)为特征，这决定了ASCVD发病时循环低密度脂蛋白胆固醇负担(ASCVD的临床阈值)平均分别为12.5岁和35岁;与FH不同，在非FH中，即使存在其他危险因素，ldl -胆固醇水平也小于200 mg/dL (<5.2 mmol/L)， ASCVD的发生年龄平均在55-65岁之间[7,10-12]。

治疗

虽然FH有遗传病因，但迄今为止其治疗集中在控制其生化代物高胆固醇血症。在不否认不可或缺的卫生饮食措施的作用的情况下，强效HMGCoR抑制剂或他汀类药物如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀一直是治疗FH的主要药物。Vermissen报告了一项超过2000名FH患者的队列研究，随访10年，他汀类药物与无他汀类药物[13]相比，其冠心病风险降低76% (82-70%，P<0.001)。即使在患有HoFH的个体中，他汀类药物也非常重要。Raal报道,他汀类药物治疗,自1990年以来,大大增加了临床心血管死亡和阈值与HoFH ASCVD任何类型的个体,这显然是矛盾的事件在HoFH解释存在的残余LDLR(> 2%到25%)函数在很大比例的这些人,除了他汀类药物抑制VLDL合成从而降低IDL和LDL水平，以及他汀类药物[14]潜在的多效作用。

Hofh的药理治疗

作为他汀类、非他汀类降脂药物(ezetimibe、树脂、烟酸)甚至单采的补充疗法，以下分子已在HoFH研究并批准用于临床。

一)Mipomersen:它是一个沉默编码apoB100合成的信使RNA的OAS;这种方式通过优先抑制apoB100的肝脏合成，抑制脂化和VLDL的合成，从而显著降低IDL和LDL的循环水平[15]。Mipomersen 200 mg S.C/周平均降低25%的低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白100的其他脂蛋白水平，包括Lp(a)。米泊森的主要不良反应是注射部位皮肤反应(76%)、流感样综合征(29%)和与肝脏脂肪浸润相关的转氨酶升高(12%);其处方在REMS体系下获得批准[15-17]。

b) Lomitapide:它是一种抑制MTP的小分子，MTP是一种脂质转移蛋白，特别是甘油三酯向乳糜微粒(apoB48)和VLDL (apoB100)的载脂蛋白结构;因此，通过抑制其脂化作用，抑制乳糜微粒和VLDL、乳糜微粒残体前体脂蛋白、IDL和LDL[18]的合成。在非常低脂肪含量的严格饮食下，口服洛米他胺5-60毫克/天可使载脂蛋白100的低密度脂蛋白胆固醇和其他脂蛋白水平平均降低40%，而Lp水平没有显著降低(a)。lomitapide的主要不良反应是胃肠道，与脂肪胃肠道浸润相关(>50%)，流感样综合征(7%)和转氨酶升高与肝脏脂肪浸润相关(7%);和米泊森一样，洛美他胺的处方是在REMS系统[18]下批准的。

c) Evolocumab:MAB-PCSK9 Evolocumab在美国，欧洲联盟和墨西哥批准，欧洲联盟和墨西哥在≥12岁的临床上使用HOFH [19-20]。在这种群体中，Evolocumab显着减少了LDL-胆固醇和其他脂蛋白，特别是在具有HOFH的个体中，具有残留的LDLR功能（> 2％至25％）;Evolocumab的安全性和耐受性曲线类似于安慰剂[8-9]。

在TESLA-B试验[9]中，与安慰剂相比，接受降脂治疗而非单采治疗的HoFH患者，伊沃单抗使超速离心低密度脂蛋白胆固醇降低30.9%（95%可信区间43.9%至18.0%：P<0.0001），载脂蛋白B100降低23.1%（95%可信区间34.8至11.5%：P<0.002）。值得注意的是，低密度脂蛋白胆固醇反应与低密度脂蛋白受体残余功能有关；两个等位基因LDLR阴性突变的患者和一个常染色体隐性HoFH患者对evolocumab无反应，而两个等位基因LDLR突变且至少有一个缺陷的患者LDL胆固醇降低率为40.8%。在这组脂蛋白（a）水平非常高的患者中，该脂蛋白的总体降低没有达到统计学意义（11.8%，95%可信区间-25.5%-1.8:p0.09）。伊沃单抗的安全性和耐受性与安慰剂相似。

HeFH的药理治疗

作为他汀类药物的互补疗法，对于非他汀类药物降脂药物（ezetimibe，树脂和烟酸），已经在HEFH中研究并批准了以下分子用于临床使用。

一)Evolocumab:批准在美国,欧盟和墨西哥(11日)治疗中使用HeFH南卡罗来纳州在140毫克剂量/ 2周或420毫克南卡罗来纳州/ 4周作为他汀类药物的辅助治疗和/或其他non-statins降脂药物在低密度脂蛋白胆固醇治疗目标[19]。目前，低密度脂蛋白-胆固醇水平在一级预防中<100 mg/dL (<2.6 mmol/L)，在二级预防中<70 mg/dL (<1.8 mmol/L)被公认为HeFH的治疗靶点[21,22]。基于evolocumab I期和II期研究的阳性结果，RUTHERFORD-2[23]研究纳入了331例HeFH患者，他们接受稳定剂量的他汀治疗，同时使用或不使用其他非他汀类降脂药物，且ldl -胆固醇≥100 mg/dl(≥2.6 mmol/L)。作者报告称，与安慰剂相比，evolocumab 140 mg S.C/2周和420 mg S.C/4周分别降低了59.2%和61.3%的低密度脂蛋白胆固醇，两者的P值均<0.0001。与安慰剂组的2%相比，evolocumab 140 mg S.C/2周和420 mg S.C/4周组中，有68.0%和63%的个体达到低于70 mg/dL (<1.8 mmol/L)的ldl -胆固醇水平。evolocumab治疗的不良事件，包括作为停药原因的注射部位反应，与安慰剂的报道没有显著差异。对evolocumab的反应不受HeFH[23]相关突变类型的影响。

b) Alirocumab:它在美国、欧盟和墨西哥被批准[20,24]用于HeFH的治疗，剂量为75或150 mg S.C/2周，作为他汀类药物和/或其他非他汀类降脂药物的辅助治疗，当ldl -胆固醇不在治疗靶点时。基于alirocumab I期和II期研究的积极结果，研究ODYSSEY FH I和研究ODYSSEY FH II [25]，包括486和246名HeFH患者，使用高剂量或最大耐受剂量的高强度他汀类药物，ldl -胆固醇水平≥70 mg/dl(≥1.8 mmol/L)(二级预防)或≥100 mg/dl(≥2.6 mmol/L)(一级预防)。奥德赛FH I和II的作者分别报道,南卡罗来纳州alirocumab 75 - 150毫克/ 2周与安慰剂决定减少低密度脂蛋白胆固醇从144.7 mg / dL,至71.3 mg / dL,相当于减少57.9%和134.6 mg / dL 67.7 mg / dL,相当于51.4%的减少,P值< 0.0001。这种治疗效果持续了78周的随访;72.2%和2.4%、81.4%和11.3%的人达到了低于100或<70 mg/dL(<2.8或<1.8 mmol/L)(一级或二级预防)的低密度脂蛋白胆固醇水平，59.8%和0.8%、68.2%和1.2%达到了<70 mg/dL (<1.8 mmol/L)。alirocumab治疗的不良事件，包括作为停药原因的注射部位反应，与安慰剂的报道没有显著差异。这个个人法庭在自愿和开放的设计[25]中被跟踪了3年。

一个“体外“最近发表了用alirocumab治疗常染色体隐性家族性高胆固醇血症(ARH)患者淋巴细胞的研究;本研究结果表明，在该群体[26]中LDLR的表达有良好的潜在影响。

根据RUTHERFORD-2和ODYSSEY FH-I-II在HeFH的研究，只有25%的个体通过他汀类药物和/或其他非他汀类降脂药物达到治疗目标，单抗- pcsk9(如evolocumab或alirocumab)的加入可以逆转这些数字。当单抗pcsk9加入治疗时，平均75%和60%的HeFH患者ldl -胆固醇水平分别达到<100 mg/dL (<2.6 mmol/L)和<70 mg/dL (<1.8 mmol/L);这种反应不受相关突变类型的影响，因此在HeFH中，基因分型与治疗无关[23,25]。

c)临床研究中的其他分子:升华，与N-乙酰基 - 半乳糖胺缀合的脂质纳米粒子（ALN-PC）是肝脏Asialo-糖蛋白受体垂直捕获的小分子[27]。该分子目前在III期，通过干扰抑制mRNA对PCSK9合成的翻译，从而显着降低其循环水平，直到现在，直到现在具有显着的功效（LDL-胆固醇还原35％至50％），以及非常有利的安全性和耐受性。配置文件[28-29]。Bempedo酸（ETC-1002），甾醇抑制剂和脂肪酸合成和脂肪酸氧化的增强剂通过抑制腺苷 - 三磷酸柠檬酸盐裂解酶和腺苷活性蛋白激活蛋白激酶的活化[30]，是目前的分子第三阶段。ETC-1002有效地减少了LDL-胆固醇水平（25-30％），具有良好的安全性和耐受性曲线[31-33]。

高风险和治疗的变异性——另一个风险因素

虽然CTT Meta-Analyzes 2005 [34]和2010 [35]确定了一种中等或高强度他汀类药物分别确定平均Ldlcholeterol降低30％和50％，个别反应具有广泛的间间可变异性[36,37]。第一种意味着，在个体之间的治疗反应与同一汀类药物和剂量不同，第二种意味着在同一个体中，对同一他汀类药物和剂量的治疗反应可以在整个处理中变化。

Inter-individual可变性

2014年，Boekholdt，Kastelein等。[36]。用他汀类药物发布了八个RCT的“个人逐个”荟萃分析。该荟萃分析包括三针对治疗的38,153人，155,573人的随访，5,387名主要事件心血管事件-14.1％ - 。荟萃分析目标是确定用他汀类药物治疗的个体间可变异，以确定在高强度 - 汀类药物治疗期间获得LDL-胆固醇，非Hdlcholesterol和载脂蛋白-B100的靶标的个体的百分比并确定用他汀类药物治疗不同LDL-胆固醇水平的治疗益处。

他汀类药物治疗的个体间变异性分析显示了一个“瀑布”分布。无论他汀类药物和/或其强度如何，对于LDL胆固醇和非HDL胆固醇以及载脂蛋白B100，对相同他汀类药物和剂量的治疗反应都是连续的，从最小到最大的个体反应。在分析达到LDL-c目标的个体百分比时在高强度他汀类药物治疗期间，12%、40%和78%的个体没有达到<100、<70和<50 mg/dL的值；当分析非HDL胆固醇和载脂蛋白B100时，这些数字相似且成比例。最后，在分析不同水平LDL胆固醇的治疗效益时，最大与175和75-100 mg/dL的水平相比，在任何主要心血管事件中，<50 mg/dL的水平分别为0.44和0.81小时，观察到最小治疗效益；在同一条线上，当分析非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B100时，这些数字相似。

在他们的讨论中，作者综述了他汀类药物治疗反应的个体间巨大差异的潜在原因，包括性别、年龄、吸烟状况、体重、饮食、体育活动、遗传变异和多因素和非常普遍的不坚持。最后,他们的结论是,他们的研究结果支持指南推荐监视每个人的反应在与给定的他汀类药物治疗(37-39),并证明德赢vwin首页网址辅助疗法的研究他汀类药物促进的成就和维护稳定和适当的低密度脂蛋白胆固醇水平为每个单独的,目前正在开发[40]..

个体内变异

为了了解低密度脂蛋白胆固醇的逐访变异性是否会影响未来的心血管结局，2015年，班加罗尔及其同事发表了他们对TNT研究队列的“事后”分析，研究对象是ASCVD患者在使用阿托伐他汀治疗期间的个体内变异性[41]在这项对9572名接受阿托伐他汀10或80 mg/天治疗的ASCVD患者的分析中，作者报告说，在接受阿托伐他汀治疗期间，LDL胆固醇的变化大于一个标准偏差决定了任何主要心血管事件的风险显著增加：23%的死亡，17%的中风，16%的冠状动脉事件，11%的心血管事件和10%的心肌梗死。通过不同方法和多变量调整后量化的个体内变异性被证明是一个独立变量，与治疗强度成反比关系-阿托伐他汀80 mg比阿托伐他汀10 mg具有更低的个体内变异性-并且bably与HMGCoAR抑制剂的多向性有关[41]。

基于这项分析，除了他汀类药物治疗的非依从性[42]所解释的个体内变异性外，作者认为，无论低密度脂蛋白胆固醇降低疗效如何，低密度脂蛋白胆固醇降低的一致性应该是一个平行的目标。至于inter-individual变异性,这些观察结果证明需要监控每个人的反应在与给定的他汀类药物治疗(37-39),证明辅助疗法的研究他汀类药物促进的成就和维护稳定和适当的低密度脂蛋白胆固醇水平为每个单独的[40],也支持对一些间歇性他汀治疗推荐策略的重新分析，特别是怀疑他汀不耐受[43]的患者。

肌肉他汀不耐受或sams -常见的停药原因

他汀类药物不耐受是一个非特异性概念，因为它可能包括与HMGCoAR抑制剂相关的肌肉(肌痛和CPK增加)或非肌肉相关(AST-ALT增加、神经认知异常、胃肠道症状等)不良事件;因此，为了更具体，我们提出了他汀相关肌肉症状(SAMS)一词[44]。SAMS的流行程度是可变的;在观察性研究中，患病率为15 - 30% [415,46];然而，在唯一一项旨在评估他汀类药物对肌肉功能影响的“双盲”研究- stomp -中，其患病率<10%，与安慰剂相比有略微显著差异，与他汀类药物临床研究[47]的报告相似。

即使在欧洲或美国这样的人群中，不坚持使用他汀类药物也是一种常见的情况——46%——SAMS是最常见的原因——60%—[48]。在发展中国家，不坚持使用他汀类药物的比例超过90%[49].这种情况具有重要的临床意义，因为不坚持使用他汀类药物治疗与心血管疾病发病率和死亡率显著增加相关，HR高达1.45-[48]。因此，避免因“伪不耐受”而中断他汀类药物的治疗这是所有开处方的医生都要完成的任务，为此，在Lat Am中，我们更新了这种结构最重要的临床概念，称为SAMS[50]。

诊断

对于SAMS的诊断，有三个基本标准。定义结构、肌肉症状的标准，通常是对称的、近端和大肌群肌痛;定义严重程度，CPK升高，有不同的切点:<3x uln或轻度，3-7x uln或中度，>7x uln或重度;用来定义因果关系的是年表，这通常是一个没有被考虑到的标准，但它具有很大的相关性;SAMS通常发生在他汀类药物治疗开始后4-12周，它们与强烈的肌肉活动相关或增加，并具有积极的模式来挑战-开始给药-挑战-暂停-中断-挑战-恢复给药-[50]。有多种危险因素或条件有利于SAMS，其中最常见的是药理学相互作用、脆弱综合征、低体重指数、女性、吸烟、酗酒、使用可卡因、甲状腺、肾脏、肝脏和/或肌肉疾病(肌病)。再加上基础的肌肉骨骼和关节疾病的临床病史，SAMS的这些易感因素的文献资料对于每一个使用他汀类药物治疗的候选患者都是至关重要的[43,44,50]。

分类

根据临床表现和CPK水平，我们提出以下SAMS分类。0级:无症状，CPK <3x uln;I级:肌痛可耐受，CPK <3x uln;2级:肌痛难耐，CPK <3x uln;4级:3-7x uln肌痛和CPK;5级:横纹肌溶解;6级:坏死性自身免疫性肌炎。这种分类对于均质标准和调节治疗策略是有用的。公认的横纹肌溶解诊断标准为:无症状CPK >50x uln增加或有症状CPK >10x uln增加，均伴有肌酸酐>0.5 mg/dL增加和肌红蛋白尿;坏死性自身免疫性肌炎是一种非常罕见的与抗HMGCoAR抗体相关的病理[43,44,50]。伴随SAMS的他汀不耐受一词应包括以下特征:a) SAMS伴随至少两种他汀，且剂量分别为瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀或氟伐他汀，且剂量低于5、10、20、20或40 mg/天; b) intolerable myalgia even with mild elevated CPK or tolerable myalgia with CPK elevation >7x uln, and c) a positive pattern to challenge, challenge suspension and counterchallenge [43,44,50].

治疗

一旦SAMS对他汀类药物的实际不耐受被证实，其治疗是中断HMGCoAR抑制剂或使用最小耐受剂量;横纹肌溶解和坏死性自身免疫性肌炎的治疗不在这篇综述的重点。另一方面，高胆固醇血症治疗和控制导致使用他汀类药物的动脉粥样硬化心血管风险，将在sam的大小和动脉粥样硬化心血管风险的功能;对于0-1度、心血管风险高的SAMS，以最大耐受剂量使用他汀类药物，并在适当情况下使用辅助非他汀类药物，将是一个合适的方法;对于2级或更高级别的SAMS，需要停用他汀类药物，非他汀类药物的替代使用将基于动脉粥样硬化心血管风险的可用性和水平，如ezetimibe、fibrate、交换树脂等[43,44,50]。

MAbs-PCSK9在地空导弹

在SAMS和高动脉粥样硬化心血管风险的具有实际汀类药物的个体中，MABS-PCSK9拥有他们最重要的治疗性“利基”。In individuals with statin intolerance by SAMS under the criterion of intolerance to any dose of two statins or the inability to tolerate increases at the minimal therapeutic doses of two statins, the ODYSSEY Alternative studies with alirocumab 150 mg S.C/2 weeks [51] and GAUSS-2 and GAUSS-3 [52-53], with evolocumab 140 mg S.C/2 weeks or 420 mg S.C/4 weeks, showed a high efficacy in this population - >50% - and superior to ezetimibe for LDL-cholesterol reduction with an excellent safety and tolerability profile. Thus, MAbsPCSK9 are outlined as one of the most important options to meet this therapeutic need, especially in individuals with a high and very high atherosclerotic cardiovascular risk [37,38].

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文章类型：评论文章

引用:Morales-Villegas EC MD(2017)他汀类药物的3个主要局限性听力健康3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379- 769X.133

版权：©2017 Morales-Villegas EC MD.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可条款发布，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2017年1月06

接受日期:08年2月2017年

发布日期：2017年2月14日