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表观遗传学在心脏发育和心血管疾病中的作用

Yanhan董＃腾的太阳＃库恩王王建勋，李培峰＊

青岛大学转化医学研究所，青岛
 ＃作者对这项工作同样贡献

*通讯作者:青岛大学转化医学研究所，山东青岛266021邓洲路38号，电话:86-532-82991791;电子邮件:peifli@qdu.edu.cn


摘要

表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、氧化修饰和非编码rna，与心脏发育和功能障碍密切相关。然而，确切的机制仍不清楚。越来越多的研究表明，在心血管疾病中，包括动脉粥样硬化、心衰、心肌梗死和心肌肥厚，DNA甲基化改变或染色质修饰的明显改变。氧化修饰也被发现涉及心脏生理学和病理生理学。在这些机制中，microrna (mirna)已被广泛证实对心脏的发育、病理、修复至关重要，并在临床上作为潜在的生物标志物或治疗靶点。大多数表观遗传改变通过增加或减少心脏相关基因的表达来控制心血管疾病的发展和进展。然而，表观遗传学如何导致染色体结构的变化及其复杂的相互作用仍需进一步探索。在此，我们回顾了表观遗传机制的最新研究成果，并重点介绍了表观遗传机制在心脏发育和病理中的作用，以期为心血管疾病的治疗提供新的靶点。

关键字

心血管疾病;心脏生物;DNA甲基化，组蛋白修饰;氧化修饰;小分子核糖核酸

介绍

在过去的几十年里，随着基因组和转录组高通量测序技术的快速发展，人们已经研究了许多与心血管疾病相关的基因变化。最近，表观遗传学，如DNA甲基化、组蛋白修饰、氧化修饰和非编码rna，在不改变DNA序列的情况下调节基因表达，为心脏疾病和再生机制提供了新的见解。表观遗传改变可以解释为什么具有相似遗传背景和危险因素的受试者对某些特定疾病的临床表现和治疗反应不同。此外，人类表观基因组计划和国际人类表观基因组联盟已经启动，对癌症、糖尿病、自身免疫性疾病中的表观遗传学进行分析[2-5]。在这篇综述中，我们重点介绍了心脏发育和心血管疾病的表观遗传调控机制的最新研究进展，揭示了心血管疾病的新治疗策略。

DNA甲基化

DNA甲基化是由CG二核苷酸(CpG)[6]内胞嘧啶残基C5位置的DNA甲基转移酶(DNMTs)催化的，该酶通常与基因组稳定性和基因表达差[7]有关。有三种dnmt负责DNA的甲基化。DNMT1在复制过程中维持DNA甲基化，而DNMT3a和DNMT3b则建立从头DNA甲基化[8]。相反，有三种TET酶(TET1、TET2和TET3)将5-甲基胞嘧啶氧化为5-羟甲基胞嘧啶，被认为介导了DNA去甲基化[9]的初始过程。

心脏的发育是一个复杂的过程，涉及协调的细胞增殖、迁移、分化、程序性细胞死亡和结构重塑。据统计，人类基因组中有60~80%的CpG位点是甲基化的[11]。最近的研究表明，在dnmt1缺失小鼠[12]中，出现了早期胚胎的整体低甲基化和死亡。同时，DNMT3a和DNMT3b被证实是哺乳动物发育[13]所必需的。此外，小鼠tet3 -缺乏导致胚胎发育失败[14]。然而，有关DNA甲基化调节心脏发育的详细知识有限。研究表明，小鼠胚胎心脏发育与DNA甲基化的增加或减少有关，特别是一些心脏特异性基因[10,15]。

大量研究表明，DNA甲基化与心血管疾病密切相关，包括动脉粥样硬化、冠心病(CHD)、心衰(HF)、心肌梗死(MI)、心肌肥厚。Ziller等人[16]通过DNA甲基组的高通量分析绘制了人类基因组的动态DNA甲基化景观。从这张图中可以看出，与心血管疾病相关的单核苷酸多态性(SNPs)富集了心脏特异的DNA甲基化区。此外，在一些心血管疾病相关基因的启动子区域，胞嘧啶甲基化阻止转录因子结合，从而抑制下游基因的表达[17,18]。例如，与健康组织[19]相比，在终末期衰竭的人类心脏中，双同源盒转录因子Dux4相关的CpG岛显示出升高的DNA甲基化，并导致Dux4抑制。Baccarelli等人的[20]发现外周血白细胞中较低的LINE-1(一种重复元素)甲基化可作为缺血性心脏病和中风的生物标志物。在一项随访研究中，Girelli等人[21]探索凝血因子VII (F7)多态性与冠状动脉疾病(CAD)[21]患者心肌梗死风险增加有关。在此之后，同一团队研究了凝血F7基因启动子甲基化影响血浆FVII浓度，并与CAD[22]相关。众所周知，ApoE-/-小鼠代表动脉粥样硬化的组织学改变，同时也检测到[23]的DNA甲基化降低，表明异常的DNA甲基化在疾病进展中起着重要作用。在HF患者中，肿瘤坏死因子(TNF-α)和血管紧张素II (Ang II)水平被诱导[24,25]。在体外实验证明，DNA甲基化抑制剂可抑制TNF-α-和Ang ii诱导的心脏高甲基化，为HF提供了一种新的治疗策略[26,27]。在某些情况下，基因特异性甲基化作为心血管疾病发病机制的表观遗传机制出现，并作为心血管疾病风险增加的生物标志物[27]。

组蛋白修饰

在细胞的细胞核中，核小体是染色质的基本初级单位，由DNA和组蛋白八聚体(由核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4各2个拷贝组成)组成[28,29]。组蛋白可以通过动态修饰或与变异体交换来赋予染色质包装的可塑性[30,31]。组蛋白修饰通常发生在n端尾部，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、sumo化、泛素化、生物素化和adp -核糖基化[32,33]。组蛋白修饰影响染色质结构，从而调节组蛋白- dna相互作用和基因调控[32,34]。最常见的修饰是乙酰化、甲基化和磷酸化。通常，组蛋白乙酰化是由赖氨酸残基上的组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases, HATs)催化的，导致转录激活[35]。相反，组蛋白乙酰化的去除是由组蛋白去乙酰化酶(HDACs)[36]完成的。组蛋白甲基化常发生在H3和H4组蛋白的赖氨酸和精氨酸残基，但不改变组蛋白电荷[36]。组蛋白甲基转移酶(HMTs)和去甲基化酶调节这个过程[37]。

表观遗传组蛋白修饰已被证实在正常和异常心脏发育中发挥重要作用。在哺乳动物中，MYST (Moz, Ybf2/Sas3, Sas2, Tip60)家族是HAT家族[38]的成员之一。Aggarwal和Voss等人[39]观察到Moz-/-小鼠的心脏表型类似于转录因子Tbx1[39]的功能缺失，而Tbx1[39]是心脏发育所必需的。进一步的研究表明，Moz-/-小鼠H3K9(组蛋白3的赖氨酸9)乙酰化和Tbx1[40]的表达降低。此外，HDAC1和HDAC2双敲除小鼠表现出心脏缺陷，导致出生后[41]早期死亡。一些赖氨酸甲基转移酶，如SMYD1 [42]， EZH2[43]和DOT1L[44]，已经被广泛研究，并证明其通过改变心脏转录因子的表达对心脏发育至关重要。

越来越多的研究表明，组蛋白修饰参与心血管疾病的进展。Papait等人[45]的研究发现，心脏横主动脉收缩后，使用ChIP-seq发现组蛋白标记的许多变化和心肌肥厚[45]的增强因子。一氧化氮(NO)对血管张力和防止动脉粥样硬化很重要。在内皮细胞中，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)催化NO[46]的生成，其表达受近端启动子[47]位点组蛋白修饰(H3K9乙酰化、H4K12乙酰化、H3K4甲基化)的调节。近期研究发现，抑制HDAC可通过促进小鼠Akt-1磷酸化和降低活性caspase 3来改善心肌梗死后的功能恢复[48,49]。此外，含有溴结构域的蛋白质作为组蛋白修饰的“阅读蛋白”，识别并结合组蛋白尾部[50]上的乙酰化赖氨酸(Kac)。Anand等人的[51]证明溴结构域蛋白在机制上是HF发病机制[51]的核心基因的暂停释放因子。JQ1是一种溴结构域蛋白的小分子抑制剂，能够抑制HF进展在活的有机体内通过竞争性地取代Kac结合位点的溴结构域蛋白[52,53]，证实了溴结构域蛋白在心脏病理中的重要作用。总之，这些研究说明了组蛋白修饰在心脏发育和疾病中的关键作用。针对组蛋白甲基化或乙酰化的HDAC抑制剂等药物的进一步研究对于临床治疗心血管疾病是必要的。

氧化改性

氧化修饰与心脏疾病[54]密切相关。被称为ROS和活性氮簇(RNS)的氧和一氧化氮是生物上关键的细胞氧化剂[54]。过量的ROS和RNS通过蛋白质和核苷酸(DNA和RNA)等大分子的氧化修饰导致细胞损伤。对于蛋白质来说，蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸残基都可以进行氧化修饰，而半胱氨酸巯基的氧化修饰参与了信号转导[55]。s -亚硝基化是蛋白质巯基上最重要的氧化修饰形式，据报道与心脏病有关[55,56]。例如β 1na的谷胱甘肽化+- k+通过过氧亚硝酸盐(ONOO-)、百草枯或AngII刺激的NADPH氧化酶的激活，抑制Na+- k+心肌细胞泵活动[57,58]。Caspase-3是一种重要的心肌细胞凋亡相关蛋白，其氧化修饰参与细胞凋亡的调控。Caspase-3谷胱甘肽化降低坏死因子-α诱导的内皮细胞死亡[59]。糖尿病大鼠心肌钙稳态异常时，SECA2a氧化/硝化水平显著升高。进一步研究表明，铁可加重糖尿病诱导的SERCA2a氧化/硝化修饰，这可能导致与糖尿病心功能障碍相关的心肌细胞功能缺陷。心肌缺血/再灌注损伤中，超氧化物和一氧化氮产生增加导致线粒体功能障碍，缺血后心肌中，氧化损伤降低了蛋白s -谷胱甘肽酰化，增加了蛋白酪氨酸在70kDa亚基上的硝化[61-63]。据报道，白藜黄醇苷通过抑制肌浆网Ca2来保护心脏功能免受烧伤损伤+通过减少ryanodine受体的氧化修饰而泄漏[64]。Sirtuin 6 (Sirt6)是一种位点特异性组蛋白去乙酰化酶，可防止心肌肥厚和心力衰竭的发展。具体来说，Sirt6中的257酪氨酸在氧化应激时被硝化，而257酪氨酸的突变以及刺激的消除会减弱Sirt6的活性[65]。此外，肌动蛋白、激活转录因子/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(ATF/CREB)、α4 VLA-4、C - jun、肌酸激酶、GAPDH、glutaredoxin、线粒体复合物I、NF-КB P50亚基、蛋白激酶A、蛋白激酶C、PTP1B、Ras (G蛋白)、ryanodine受体、SERCA、硫氧还蛋白易受氧化修饰，参与心血管生理和病理生理[54]。

此外，DNA和RNA的氧化修饰与心血管疾病有关。除5-羟基胸腺嘧啶、5-羟基甲基尿嘧啶、5-羟基-2-去氧嘧啶和8-羟基腺嘌呤外，DNA中的8-氧- 7,8 -二氢-2 ' -去氧鸟苷(8-OHdG)和RNA中的8-氧- 7,8 -二氢鸟苷(8-OHG)是两种常见的核苷酸氧化修饰形式。越来越多的证据表明8-OHdG和8-OHG在心脏病理生理中发挥重要作用。8-OHdG和8-OHG是最常用的监测氧化损伤和心脏病的生物标志物[66-70]。据报道，8-OHdG与冠心病、心力衰竭和心肌梗死等心血管疾病密切相关，与健康对照组相比，CAD、心力衰竭和心肌梗死患者的8-OHdG水平显著升高[70]。进一步研究发现，ROS引起的高浓度8-OHdG通过构建新的平滑肌细胞系诱导动脉粥样硬化斑块形成，进而在动脉粥样硬化的起始和进展中发挥作用[71,72]。心力衰竭中线粒体DNA数量减少、蛋白水平下降与8-OHdG浓度升高一致，提示8-OHdG可能通过靶向线粒体DNA调控心力衰竭[70,73]。8-OHdG通过调节心肌细胞凋亡和坏死也有助于可卡因相关心肌病的发生[74]。RNA的氧化修饰已被证明与衰老和神经退行性疾病有关。核糖体rna的氧化参与了阿尔茨海默病的发生[75,76]。 However, there is little report that oxidation of RNA function in cardiovascular system except one. Wang et al. [77] found that small RNA microRNA-184 could be oxidatively modified by ROS to form 8-OHG which leaded to the mismatch of microRNA-184 with Bcl-xL and Bcl-w involved in the regulation of cardiomyocyte apoptosis and ischemia/reperfusion injury.

microRNA.

MicroRNAs (miRNAs)是一类约22个核苷酸的非编码RNA，在细胞增殖、分化、损伤、死亡和癌变等多种生物过程中发挥调节基因表达的作用。microrna在发育、疾病、衰老和再生中也发挥着重要作用。在心血管系统中，microrna是与心脏发育和疾病密切相关的重要调节因子[78,79]。

在心脏发育早期，哺乳动物胚胎心脏主要来源于四种主要的细胞类型，包括心肌细胞、心内膜细胞、心外膜细胞和神经嵴细胞。microrna参与调控这些细胞的增殖、分化和存活[78]。MiR-1通过靶向转录因子HAND2抑制心脏生长和分化，而HAND2对心室心肌细胞的表达非常重要[80]。miR-1过表达抑制心肌细胞增殖，而miR-1敲除影响心脏形态发生[81,82]。MiR-133通过抑制Cyclin D2和血清反应因子负调控心肌细胞增殖[83]。Mir-320通过抑制热休克蛋白20诱导心肌细胞凋亡[84]。Mir-143和miR-145是通过靶向转录因子网络促进血管平滑肌细胞分化和增殖的关键调控因子KLF4、Myocardin和麋鹿．去分化降低了miR-143和miR-145，而miR-143/145过表达增强了血管平滑肌细胞的分化[85,86]。在心外膜发育过程中，miR-21、miR-31、miR-103/107、miR-155和miR-200已被证实发挥重要作用[87-89]。

microrna广泛参与心肌肥厚、心肌梗死等心脏疾病[79]。MiR-23a在心肌肥厚调节中具有强大的功能。MiR-23a表达水平在肥大刺激下上调。然后，MiR-23a通过抑制转录因子Foxo3a和靶向溶血磷脂酸等不同途径引发心肌肥厚。MiR-23a转基因小鼠在使用苯肾上腺素、内皮素-1或主动脉横带治疗后表现出心肌过度肥厚[90,91]。MiR-23a作用于NFATc3相关的心肌肥厚通路下游[92]。除miR- 23a外，心肌肥厚调控网络还包括许多其他microrna，如miR- 541、miR-9、miR-218、miR-30c、miR-181a、miR-410和miR-495[93- 97]。microrna在心肌梗死中起重要作用。MiR- 499已被证实通过负向调节钙调磷酸酶和动力蛋白相关蛋白-1抑制心肌梗死，并具有心脏保护作用[98]。MiR-21通过靶向细胞外调节激酶抑制剂sprout homolog 1 (Spry1)促进心肌纤维化，进而加重心肌梗死[99]。

致谢

中国博士后科学基金资助项目(no . 2016M592134);国家自然科学基金资助项目(no . 81270160)。

参考

  1. Schiano C，Vietri Mt，Grimaldi V，Picascia A，De Pascale Mr，等。（2015）心血管疾病中的表观遗传有关的治疗挑战。趋势药学科技史36：226-235。［Ref。］
  2. Jones PA, Archer TK, Baylin SB, Beck S, Berger S, et al.(2008)推进国际人类表观基因组计划。自然454:711 - 715。［Ref。］
  3. Abbott A(2010)计划在基因组上绘制标记。自然463:596 - 597。［Ref。］
  4. Schleithoff C, Voelter-Mahlknecht S, Dahmke IN, Mahlknecht U(2012)关于血管调控和疾病的表观遗传学研究。临床表观遗传学4:7。［Ref。］
  5. Portela A, Esteller M(2010)表观遗传修饰与人类疾病。纳特生物技术28:1057-1068。［Ref。］
  6. Barres R, Osler ME, Yan J, Rune A, Fritz T, et al. (2009) pgc -1启动子通过DNMT3B的非cpg甲基化控制线粒体密度。细胞Metab 10: 189-198。［Ref。］
  7. Smith ZD, Meissner A (2013) DNA甲基化在哺乳动物发育中的作用。Nat Rev Genet 14: 204-220。［Ref。］
  8. Reik W, Dean W, Walter J(2001)哺乳动物发育中的表观遗传重编程。科学293:1089 - 1093。［Ref。］
  9. [吴辉，张勇(2014)逆转DNA甲基化:机制、基因组学和生物学功能。]细胞156:45 - 68。［Ref。］
  10. (2015)心脏发育与疾病的表观遗传机制。今日药物发现20:799-811。［Ref。］
  11. Smith ZD, Meissner A (2013) DNA甲基化在哺乳动物发育中的作用。Nat Rev Genet 14: 204-220。［Ref。］
  12. Hirasawa R, Chiba H, Kaneda M, Tajima S, Li E, et al.(2008)胚胎着床前发育过程中母性和合子Dnmt1对维持DNA甲基化印记是必要和充分的。基因发展22:1607-1616。［Ref。］
  13. Okano M, Bell DW, Haber DA, Li E (1999) DNA甲基转移酶Dnmt3a和Dnmt3b在从头甲基化和哺乳动物发育中是必不可少的。细胞99:247 - 257。［Ref。］
  14. 【关键词】Tet3 DNA双加氧酶;卵母细胞;表观遗传重编程;自然477:606 - u136。［Ref。］
  15. Chamberlain AA，Lin My，Lister RL，Maslov Aa，Wang Yd等人。（2014）DNA甲基化对于血管发生至关重要的基因。J AM Heart Acaps 3：E000976。［Ref。］
  16. Ziller MJ, Gu HC, Muller F, Donaghey J, Tsai LTY, et al.(2013)绘制人类基因组DNA甲基化动态图谱。自然500:477 - 481。［Ref。］
  17. Kaneda R, Takada S, Yamashita Y, Choi YL, Nonaka-Sarukawa M, et al.(2009)心脏衰竭的全基因组组蛋白甲基化分析。基因细胞14:69-77。［Ref。］
  18. 巴克-科恩托普BA，德弗塞兹PA(2013)关于哺乳动物转录因子如何识别甲基化DNA。表观遗传学8:131 - 137。［Ref。］
  19. Movassagh M, Choy MK, Knowles DA, Cordeddu L, Haider S, et al.(2011)晚期人类心脏衰竭的表观基因组特征。发行量124:2411 - 2422。［Ref。］
  20. Yang AS, Estecio MRH, Doshi K, Kondo Y, Tajara EH, et al.(2004)一种利用亚硫酸氢盐PCR方法估计DNA甲基化的简单方法。核酸研究32:e38。［Ref。］
  21. Girelli D, Russo C, Ferraresi P, Olivieri O, Pinotti M，等(2000)因子VII基因多态性与冠状动脉疾病患者心肌梗死的风险。医学杂志343:774-780。［Ref。］
  22. Friso S, Lotto V, Choi SW, Girelli D, Pinotti M，等(2012)凝血F7基因启动子甲基化影响血浆FVII浓度，并与冠状动脉疾病相关。J Med Genet 49: 192-199。［Ref。］
  23. (2009)表观遗传学与动脉粥样硬化。Acta botanica sinica(云南植物研究)［Ref。］
  24. Doyama K, Fujiwara H, Fukumoto M, Tanaka M, Fujiwara Y，等(1996)肿瘤坏死因子在心力衰竭患者的心脏组织中表达。Int J Cardiol 54: 217-225。［Ref。］
  25. Torre Amione G, Kapadia S, Lee J, Durand JB, Bies RD, et al.(1996)肿瘤坏死因子- α和肿瘤坏死因子受体在人类心脏衰竭中的作用。发行量93:704 - 711。［Ref。］
  26. 高玉华，连桂生，赵特夫，陈永军。(2014) DNA甲基化抑制:心力衰竭的新治疗策略。Int J Cardiol 176: 232-233。［Ref。］
  27. Marin-Garcia J，Akhmedov在（2015年）失败的心脏表观遗传学。心故障转申20：435-459。［Ref。］
  28. Luger K, Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997) 2.8 A分辨率核小体核粒子的晶体结构。自然389:251 - 260。［Ref。］
  29. [j] .武汉大学学报(自然科学版)。科学293:1074 - 1080。［Ref。］
  30. Zhou VW, Goren A, Bernstein BE(2011)哺乳动物基因组的组蛋白修饰和功能组织。Nat Rev Genet 12:7 -18。［Ref。］
  31. Di Salvo TG, Haldar SM(2014)心衰发病的表观遗传机制。Circ心脏衰竭7:850-863。［Ref。］
  32. Strahl BD, Allis CD(2000)共价组蛋白修饰语言。41 - 45 403:本质。［Ref。］
  33. Vaquero A，Loyola A，Reinberg D（2003）染色质的不断变化的面孔。SCI老化知识环境2003：RE4。［Ref。］
  34. 伯尔尼斯坦，Meissner A，Lander Es（2007）哺乳动物表观群组。细胞128：669-681。［Ref。］
  35. Verdone L, Caserta M, Di Mauro E(2005)组蛋白乙酰化在基因表达调控中的作用。生物化学83:344-353。［Ref。］
  36. Bannister AJ, Kouzarides T(2011)组蛋白修饰对染色质的调控。Cell Res 21: 381-395。［Ref。］
  37. Selth LA, Sigurdsson S, Svejstrup JQ (2010) RNA聚合酶II的转录产物延伸。Annu Rev Biochem 79: 271-293 [Ref。］
  38. 组蛋白乙酰转移酶的结构。中华医学会生物学及分子生物学分会。［Ref。］
  39. Aggarwal VS . Morrow BE(2008)肌肉-心-面综合征/DiGeorge综合征躯体畸形的遗传修饰。Dev Disabil Res Rev 14: 19-25。［Ref。］
  40. Voss Ak，Vanyai HK，Collin C，Dixon MP，MCLennan TJ，等。（2012）MOZ调节TBX1基因座，MOZ突变部分非北京综合征。DEV单元23：652-663。［Ref。］
  41. Montgomery RL, Davis CA, Potthoff MJ, Haberland M, Fielitz J, et al.(2007)组蛋白去乙酰化酶1和2冗余地调节心脏形态发生、生长和收缩。基因发展21:1790-1802。［Ref。］
  42. Gottlieb PD, Pierce SA, Sims RJ, Yamagishi H, Weihe EK，等(2002)Bop编码一种含有MYND和SET域的肌肉限制性蛋白，对心脏的分化和形态发生至关重要。Nat Genet 31: 25-32。［Ref。］
  43. Delgado-Olguín P, Huang Y, Li X, Christodoulou D, Seidman CE, et al. (2012) Ezh2抑制心脏祖基因表达对心脏稳态的影响。Nat Genet 44: 343-347。［Ref。］
  44. 琼斯B，Su H，Bhat A，Lei H，Bajko J，等。（2008）组蛋白H3K79甲基转移酶DOT1L对于哺乳动物的发育和异铬胺结构至关重要。Plos Genet 4：E1000190。［Ref。］
  45. Papait R, Cattaneo P, Kunderfranco P, Greco C, Carullo P, et al.(2013)组蛋白标记的全基因组分析，识别心肌肥厚的启动子和增强子的表观遗传特征。中国科学院大学学报(自然科学版)110:20164-20169。［Ref。］
  46. Napoli C，Paolisso G，Casamassimi A，Al-Omran M，Barbieri M，等。（2013）一氧化氮对细胞增殖的影响：新颖洞察。J AM Coll Cardiol 62：89-95。［Ref。］
  47. Fish JE, Matouk CC, Rachlis A, Lin S, Tai SC, et al.(2005)内皮一氧化氮合酶的表达受细胞特异性组蛋白编码的控制。J Biol Chem 280: 24824-24838。［Ref。］
  48. Granger A, Abdullah I, Huebner F, Stout A, Wang T, et al.(2008)组蛋白去乙酰化酶抑制减轻小鼠心肌缺血-再灌注损伤。Faseb j 22: 3549-3560。［Ref。］
  49. 赵张L,秦X, Y,快速L,壮族年代,et al。(2012)抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂保存心肌性能和防止心脏重塑内生angiomyogenesis通过刺激。J Pharmacol Exp Ther 341: 285-293。［Ref。］
  50. Filippakopoulos P, Picaud S, Mangos M, Keates T, Lambert JP, et al.(2012)人类bromodomain家族的组蛋白识别和大规模结构分析。细胞149:214 - 231。［Ref。］
  51. Anand P，Brown JD，Lin Cy，Qi J，Zhang R等人。（2013年）Bet Bromodomains在心力衰竭中介导转录暂停释放。细胞154：569-582。［Ref。］
  52. li P, Qi J, Picaud S, Shen Y, Smith WB, et al.(2010)选择性抑制BET溴结构域。自然468:1067 - 1073。［Ref。］
  53. Dawson MA, Kouzarides T, Huntly BJ(2012)靶向癌症表观遗传读者。N Engl J Med 367: 647-657。［Ref。］
  54. 可逆性氧化修饰:心血管生理学和病理生理学的意义。心血管医学趋势20:85-90。［Ref。］
  55. Janssen-Heininger YM, Mossman BT, Heintz NH, Forman HJ, Kalyanaraman B, et al.(2008)基于氧化还原的信号转导调控:原则、缺陷和承诺。自由基生物医学45:1-17。［Ref。］
  56. no诱导的蛋白S-亚硝基化和S-谷胱甘肽化的信号转导:收敛和分化。文献75:220-228。［Ref。］
  57. Figtree GA, Liu CC, Bibert S, Hamilton EJ, Garcia A, et al.(2009)可逆氧化修饰:Na+-K+泵调控的关键机制。Circ Res 105: 185-193。［Ref。］
  58. White CN, Liu CC, Garcia A, Hamilton EJ, Chia KK, et al. (2010) camp依赖信号的激活诱导心脏Na+-K+泵的氧化修饰并抑制其活性。J Biol Chem 285: 13712-13720。［Ref。］
  59. Pan S, Berk BC(2007)谷胱甘肽化调节肿瘤坏死因子- α诱导的caspase-3切割和凋亡:谷胱甘肽在死亡通路中的关键作用。Circ Res 100: 213-219。［Ref。］
  60. Li X, Li W, Gao Z, Li H(2016)心肌损伤与铁增加肌浆网ca - atp酶SERCA2a亚型氧化和亚硝基修饰的关系。Biochimie 127: 144 - 152。［Ref。］
  61. 张璐，陈春林，康鹏，Garg V，胡凯，等。(2010)过氧硝酸盐介导复合物II的氧化修饰与心肌梗死的相关性。生物化学49:2529 - 2539。［Ref。］
  62. Chen CL, Chen J, Rawale S, Varadharaj S, Kaumaya PP, et al.(2008)缺血后心肌中黄素亚基的蛋白酪氨酸硝化与线粒体复合物II的氧化修饰相关。J Biol Chem 283: 27991-28003。［Ref。］
  63. Chen YR, Chen CL .， Pfeiffer DR, Zweier JL .(2007)线粒体复合物II在心肌缺血后的氧化损伤和蛋白s -谷胱甘肽化的作用。J Biol Chem 282: 32640-32654。［Ref。］
  64. (1)白藜芦醇苷通过减少ryanodine受体的氧化修饰，抑制肌浆网Ca2+泄漏，保护心肌功能免受烧伤损伤。自由基生物医学60:292-299。［Ref。］
  65. (2015)过氧亚硝酸盐对Sirt6活性的翻译后修饰。自由基生物医学79:176-185。［Ref。］
  66. Fiala ES, Conaway CC, Mathis JE(1989)肝癌原2-硝基丙烷对Sprague-Dawley大鼠肝脏DNA和RNA的氧化损伤。癌症文献49:5518-5522。［Ref。］
  67. 单旭，林春林(2006)阿尔茨海默病中氧化rna的定量分析。神经生物学年龄27:657-662。［Ref。］
  68. Lee CY, Isaac HB, Wang H, Huang SH, Long LH, et al.(2006)氧化损伤生物标志物使用的注意事项;黑酱油对人体的血管和抗氧化作用。生物化学与生物物理。［Ref。］
  69. (in chinese with english abstract)[高旭，邹以华，黄辉，徐旭(2016)纳米金/ DNA偶联物高特异性比色法检测DNA氧化生物标志物。]纳米医学12:20101- 2105。［Ref。］
  70. 8-羟基-2 ' -脱氧鸟苷与心血管疾病的关系动脉粥样硬化报告16:452。［Ref。］
  71. Binková B, Smerhovský Z, Strejc P, Boubelík O, Stávková Z, et al. (2002) dna加合物与动脉粥样硬化:捷克共和国男性意外和突然死亡的研究。Mutat Res 501: 115-128。［Ref。］
  72. Martinet W, Knaapen MW, De Meyer GR, Herman AG, Kockx MM(2002)人类动脉粥样硬化斑块中DNA氧化损伤和DNA修复酶水平升高。发行量106:927 - 932。［Ref。］
  73. Karamanlidis G, Nascimben L, Couper GS, Shekar PS, del Monte F, et al.(2010)人类衰竭心脏中DNA复制缺陷损害线粒体生物发生。Circ Res 106: 1541-1548。［Ref。］
  74. Frustaci A, Russo MA, Morgante E, Scopelliti F, Aquilano K, et al.(2015)人可卡因相关心肌病的氧化性心肌损伤。欧洲J心脏衰竭17:283-290。［Ref。］
  75. Ding Q，Markesbery WR，Chen Q，Li F，Keller JN（2005）核糖体功能障碍是阿尔茨海默病的早期活动。J Neurosci 25：9171-9175。［Ref。］
  76. 詹玉英，张立华，张玉华，等。(2015)氧化RNA的定位控制。中国细胞科学(英文版)［Ref。］
  77. 王建新，高军，丁少林，王凯，焦建强，等。(2015)miR-184的氧化修饰使其靶向Bcl-xL和Bcl-w。Mol细胞59:50-61。［Ref。］
  78. (2014) mirna在哺乳动物心脏发育中的作用。国家自然科学基金项目:［Ref。］
  79. Wang J, Liew OW, Richards AM, Chen YT (2016) microrna在心肌肥厚、纤维化和凋亡中的作用综述。中国科学(d辑:地球科学)［Ref。］
  80. Zhao Y，Samal E，Srivastava D（2005）血清响应因子调节肌肉特异性微小RNA，其在心肌发生过程中靶向HAMP2。自然436：214-220。［Ref。］
  81. Zhao Y, Ransom JF, Li A, Vedantham V, von Drehle M, et al.(2007)缺乏miRNA-1-2的小鼠心脏发生、心脏传导和细胞周期的失调。细胞129:303 - 317。［Ref。］
  82. Meder B, Katus HA, Rottbauer W(2008)正好进入microRNA-133a的核心。基因发展22:3227-3231。［Ref。］
  83. Liu N, Bezprozvannaya S, Williams AH, Qi X, Richardson JA，等(2008)microRNA-133a调节心肌细胞增殖并抑制心脏平滑肌基因表达。基因发展22:3242-3254。［Ref。］
  84. Ren XP，Wu J，Wang X，Sartor Ma，Qian J等人。（2009）MicroRNA-320参与通过靶向热冲击蛋白20的心脏缺血/再灌注损伤的调节。循环119：2357-2366。［Ref。］
  85. Cordes KR, Sheehy NT, White MP, Berry EC, Morton SU，等(2009)miR-145和miR-143调节平滑肌细胞命运和可塑性。自然460:705 - 710。［Ref。］
  86. (2009) MicroRNA-145是一种新的平滑肌细胞表型标志物和调节因子，可控制血管内膜病变的形成。Circ Res 105: 158-166。［Ref。］
  87. Singh MK, Lu MM, Massera D, Epstein JA (2011) MicroRNAprocessing enzyme Dicer在心外膜中对于冠状动脉血管发育是必需的。J Biol Chem 286: 41036-41045。［Ref。］
  88. Bronnum H, Andersen DC, Schneider M, Sandberg MB, Eskildsen T，等。PLoS One 8: e56280。［Ref。］
  89. Islet-1是心外膜间皮细胞中纤维原性上皮-间充质转化的双重调节因子。Exp Cell Res 319: 424-435。［Ref。］
  90. 王凯，林志强，龙波，李建华，周娟，等。(2012)MicroRNA miR-23a正调控心肌肥厚。J biochem 287: 589-599。［Ref。］
  91. Yang J, Nie Y, Wang F, Hou J, Cong X, et al. (2013) miR-23a与溶血磷脂酸受体信号通路在心肌细胞肥大中的交互调控。Acta botanica sinica(云南植物研究)1831:1386-1394。［Ref。］
  92. Lin Z, Murtaza I, Wang K, Jiao J, Gao J, et al. (2009) miR-23a在NFATc3下游调控心肌肥厚。中国科学院院刊106:12103-12108。［Ref。］
  93. 刘芳，李宁，龙波，范云云，刘春英，等。(2014)miR-541对心肌肥厚的调控作用。细胞死亡Dis 5: e1171。［Ref。］
  94. Wang K, Long B, Zhou J, Li PF (2010) miR-9和NFATc3对心肌肥厚的调控作用。美国生物化学杂志:［Ref。］
  95. Clark AL, Maruyama S, Sano S, Accorsi A, Girgenrath M，等。PLoS One 11: e0151515。［Ref。］
  96. Liu JJ, Zhao CM, Li ZG, Wang YM, Miao W, et al. (2016) miR-218可能通过靶向REST参与心肌细胞肥大。国际分子生物学杂志17:848。［Ref。］
  97. raaut SK, Singh GB, Rastogi B, Saikia UN, Mittal A, et al. (2016) miR-30c和miR-181a协同调节糖尿病诱导的心肌肥厚中的p53-p21通路。生物谷Biochem 417: 417 - 417。［Ref。］
  98. 王建新，焦建强，李强，龙波，王凯，等(2011)miR-499通过靶向钙调磷酸酶和动力蛋白相关蛋白-1调控线粒体动力学。Nat Med 17: 71-78。［Ref。］
  99. Thum T, Gross C, Fiedler J, Fischer T, Kissler S等(2008)MicroRNA-21通过刺激成纤维细胞中MAP激酶信号通路而导致心肌疾病。自然456:980 - 984。［Ref。］

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文章类型:评论文章

引用:[董颖，孙涛，王凯，王静，李鹏(2016)表观遗传学在心脏发育和心血管疾病中的作用。听力健康3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-769X.131

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出版的历史:

  • 收到日期:07年6月2016年

  • 接受日期:2016年10月18日

  • 发表日期:2016年10月25日