摘要

这项研究旨在考察的联合预测效果血清25 (OH) D(血液中维生素D水平的生物标志物)和c反应蛋白(CRP)浓度对死亡率的风险冠心病(CHD)和各种原因患者2型糖尿病(T2DM)病人体内使用的数据第三次全国健康和营养检查在参与NHANESIII的14965名年龄≥30岁的受试者中，2146名基线(1988-1994)T2DM患者被随访至2006年12月31日。使用Cox风险比例回归模型对基线血清25(OH) D和CRP与预后的相关性进行前瞻性研究。结果显示，在中位随访12.3年期间，1257例(58.6%)T2DM患者死亡，370例死于冠心病。多变量调整Cox模型表明，降低25(OH) D水平显著预测死亡风险。血清25(OH) D水平为20-29.9、10-19.9和<10 ng/mL者与25(OH) D≥30 ng/mL者相比，冠心病死亡风险风险比分别为1.35、1.38和2.19。25(OH) D降低与全因死亡风险之间也存在类似的关联。此外，降低25(OH) D和升高CRP的联合作用显著预测冠心病风险和全因死亡率的增加。总之，利用具有全国代表性的纵向调查数据，研究结果表明，血清维生素D降低和CRP浓度升高显著预测T2DM患者冠心病和全因死亡率的风险。

关键字

前瞻性研究;维生素D;炎症;死亡率

介绍

血清25-羟基维生素D [25(OH) D，血清维生素D浓度的生物标记物]的水平在个体之间存在很大差异，主要是因为晒太阳和皮肤颜色的差异，以及风险因素的存在，如吸烟、肥胖、糖尿病(DM)或其他并存疾病。维生素缺乏症在世界范围内非常普遍。一些基于人群的研究报道了血清25-羟基维生素D (25(OH) D)浓度降低与普通人群和2型糖尿病(T2DM)患者冠心病(CHD)患病率增加之间的横断面相关性[1-5]。然而，来自具有前瞻性纵向研究设计的研究的证据有限[6-8]。尽管之前的研究表明血清25(OH) D降低和血清c反应蛋白(CRP，一种系统性炎症的生物标志物)升高与T2DM风险独立相关，这些研究均未探讨血清25(OH) D和CRP浓度是否对T2DM患者冠心病死亡风险有显著联合影响[9,10]。本研究旨在检验两个假设。首先，血清25(OH) D浓度的降低与T2DM患者冠心病风险和全因死亡率的增加具有显著的纵向相关性。其次，降低25(OH) D和升高血清CRP水平对冠心病风险和全因死亡率有显著的联合或交互作用。为了检验这些假设，[11]研究使用了第三次全国健康和营养检查调查(NHANES III)的数据，这是一项具有全国代表性的纵向研究。

方法

研究设计和参与者

基线NHANES III是由美国国家卫生统计中心(卫生)的疾病控制和预防中心(CDC) 1988年10月至1994年10月,收集信息代表的健康和营养状况的非制度化平民的美国人两个月岁以上。该研究包括访谈、体格检查和血液样本分析数据。在检查前进行家庭访谈，收集人口统计、病史和健康行为信息。体检在流动体检中心(MEC)进行。在MEC采集血液样本以测定血清生物标志物。采用常规标准化方法测定空腹血糖和血脂水平，用放射免疫试剂盒(DiaSorin)测定血清25(OH) D浓度。用乳胶增强比浊法测定血清CRP浓度。所有调查程序和实验室测试的质量控制都是根据国家卫生统计中心的标准进行的。NHANES III死亡率相关研究是由国家卫生统计中心与国家生命统计办公室合作进行的，使用国家死亡指数[11]将NHANES III数据与死亡证明记录联系起来。目前公布的死亡相关文件记录了NHANES III基线参与者从基线到2006年12月底的生存状态或死亡原因。 The NHANES III has been approved by the CDC Institutional Review Board (IRB). Data obtained from the NCHS for the present study are de-identified for the purpose of participants’ private information security [11,12]. The present analysis included participants who were aged 30years and older at baseline, as subjects in these age groups have higher prevalence of T2DM and CHD risk than those aged less than 30.T2DM was defined using the American Diabetes Association criteria for those who had fasting glucose ≥126mg/ dl or HbA1c ≥ 6.5% or those who were using anti-diabetic medication or that had been told by a physician that she/he had diabetes. Of 14,965 participants aged ≥ 30 years, 2,146 were classified as having T2DM and are included in the present report.

随访中基线血清25(OH)D水平和死亡率的分类

在本研究中，虽然没有血清25(OH) D水平分级的标准阈值，但为了临床实践和参考最常用的截止点，将血清25(OH) D浓度分为四组:(1)血清25(OH) D <10 ng/ml(缺乏)，(2)血清25(OH) D 10-19 ng/ml(不足II)，(3)血清25(OH) D 20-29 ng/ml(不足I)，(4)血清25(OH)≥30 ng/ml(正常)[13-16]。冠心病死亡率的定义依据国际疾病分类修订10 (ICD-10: I11, I20-I25)。全因死亡率包括那些因任何原因死亡的人。

统计分析

进行了一系列分析。首先，根据研究对象的生存状态描述研究对象的基本特征。分类变量采用chissquare检验，连续变量采用t检验。其次，使用Cox’s比例风险回归(Cox’s)模型估计冠心病和所有原因死亡风险的危险比(HRs)和血清25(OH) D危险比的95%可信区间(CI)。为了控制潜在的混杂因素，我们使用了三组多变量Cox’s模型:(1)模型1:调整年龄(年)、性别(男性vs女性)和种族/民族(白人、黑人、西班牙裔和其他);(2)模型2:对模型1中使用的协变量进行调整，再加上教育水平(超过高中、高中和低于高中水平者分别记录为0、1和2)、吸烟状况(当前吸烟者vs.不吸烟者)和体重指数(BMI, kg/m)²）;(3)模型3:调整模型2加血清CRP浓度的协变量。检测血清25(OH) D和CRP浓度对冠心病风险和全因死亡率的相互作用。最后，使用Kaplan Meier生存曲线分析糖尿病患者在4种不同血清25(OH) D水平(< 10,10 -19.9,20-29.9和≥30 ng/mL)中冠心病风险和全因死亡的生存功能。研究人员检查并描述了血清25(OH) D(分为三组:< 10,10 -19.9和≥20 ng/mL)和CRP(≤3 vs. >3 mg/dL)浓度对冠心病和所有原因死亡率变化的联合影响。

所有统计分析使用SAS版本9.1(SAS Institute, Cary, NC)进行。为了考虑NHANES III的多次抽样调查设计[17]，使用了复杂抽样调查分析。在Cox回归分析中，使用log (-log)生存曲线和Schoenfeld残差法对比例风险假设进行了检验[17,18]。所有数据分析均认为双侧P值≤0.05具有统计学意义。

结果

在平均10.38年的随访期间(中位数:12.3年)，2146名T2DM患者中有1257人死亡(58%)。其中370人死于冠心病。受试者年龄、BMI较低和血清25 (OH) D,和更高的血清CRP浓度的全因死亡率明显高于相应的同行(表1)。diseasespecific冠心病死亡率在DM患者血清25 (OH) D水平< 10 19.9 10 - 20 - 29.9,和≥30 ng / mL were17.23%, 14.39%, 13.57%,和12.58% (25(OH)D水平升高与冠心病死亡率降低的相关性检验:，p<0.01)。血清CRP水平为>3、1-3和<1 mg/dL的糖尿病患者冠心病死亡率分别为26.21%、12.27%和13.49% (p<0.01)。

Cox模型分析(表2)表明，血清25(OH)D <10 ng/mL的患者冠心病和全因死亡风险分别比血清25(OH)D≥30 ng/mL的患者(模型2)高2.16和2.32倍。校正CRP后，这些HRs略有升高(模型3)。图1显示，血清25(OH) D水平降低与死于冠心病患者的生存概率降低(图1A)和全因死亡率(图1B)显著相关。血清25 (OH) D和CRP对冠心病死亡率(p=0.112)和全因死亡率(p=0.89)无显著交互作用。

图2显示血清25(OH) D和CRP浓度对冠心病风险(图2A)和全因死亡率(图2B)有显著的联合效应。糖尿病患者血清25 (OH) D的最低水平(< 10 ng / mL)和c反应蛋白水平最高(> 3 mg / dL),相比那些最高25 (OH) D(≥20 ng / mL),和最低的CRP(≤3 mg / dL),冠心病死亡率最高(36.9%比13.2%,p < 0.001),全因(93.3%比46.0%,p < 0.001)在平均12.3年的随访。

图1:T2DM患者死于冠心病(图A)及各种原因(图B)的生存功能

图2:血清25(OH) Dand CRP浓度对冠心病(图A)和全因死亡率(图B)的联合影响

SD:标准差。体重指数:身体质量指数。
25 (OH) D: Serum25-hydroxyvitaminD.a

表1:糖尿病患者1988-1994年基线和2006年底死亡率的特征

冠心病:冠心病。
Model1:调整饲料,性别,种族/民族。
Model2:根据model1脉冲教育、吸烟状况和BMI (kg/m)调整²．
Model3:调整model2 +血清c反应蛋白(0-0.99,1-3，>3 mg/dl)。

表2:1988-1994年基线和2006年死亡率随访，维生素缺乏对冠心病和糖尿病患者所有原因死亡风险的危险度(95%CI)

讨论

本研究的主要发现是,低血清25 (OH) D浓度显著增加患冠心病的死亡率和二型糖尿病患者的各种原因,并有重大的联合影响低血清25 (OH) D和c反应蛋白浓度增加冠心病的风险和全因死亡率。这些结果与大多数以前的报告一致，但通过强调预测指标和结果之间的剂量反应和纵向关联，为文献增加了新的证据，这些数据来自全国具有代表性的调查。

2型糖尿病的患病率在全球范围内快速增长，预计到2050年，美国成年人口的总患病率将增加到21%。糖尿病和并发症导致生命长度和生活质量的重大损失。2007年，糖尿病在美国造成的损失超过1740亿美元[19,20]。已有多篇研究报道维生素D水平与疾病进展及血管并发症的关系[1,7]。例如，Melamed等人利用NHANES III基线数据发现，维生素D水平低与全因死亡率[1]之间存在跨区域关联。Joergensen等人利用对T2DN患者(n=289)的纵向随访研究数据发现，严重的维生素D缺乏(定义为低10^th百分位，血清25(OH) D <5.57 ng/mL)与心血管疾病风险增加和全因死亡率[7]相关。然而，来自大规模和纵向研究的证据是有限的。本研究的结果表明，血清25 (OH) D缺乏和不足可能对冠心病的风险和全因死亡率有长期影响。除了血清25(OH) D水平对研究结果有独立影响外，血清25(OH) D水平降低和CRP水平升高对死亡率有显著的联合影响，表明对研究结果有剂量反应和协同效应。虽然还需要进一步的研究，如临床试验来证实这些发现，但这些结果增加了我们对血清维生素D和炎症对T2DM患者冠心病风险和全因死亡率的潜在独立或联合影响的理解。如果这种因果关系得到证实，它可能会为预防糖尿病并发症提供新的见解，通过提高血清维生素D浓度和控制CRP，这是一种非常经济有效的方法。

T2D Mare患者血清维生素D水平的降低增加冠心病风险和死亡率的机制仍不清楚。有研究表明，维生素D缺乏和不足可能导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，[21]，并可能增加炎症的风险，进而导致冠心病风险和死亡率的增加[1,21-23]。少量小样本量的临床试验结果显示，血清维生素D水平的升高与T2DM患者心血管并发症风险的降低相关[15,24]。这些先前研究和目前研究的结果需要进一步的大规模随机临床试验来证实观察性研究的结果。

目前的研究有几个优点。首先，该分析是基于一项具有全国代表性的大规模观测调查的数据。因此，它们具有推广社区人口研究的潜力。其次，研究结果来源于使用前瞻性分析方法的复杂分析设计。血清25(OH) D降低与冠心病风险增加和全因死亡的关联支持了目前的因果关系假说。

然而，在解释目前的结果时，应该记住一些限制。首先，只测量一次基线血清25(OH) D和CRP浓度。目前尚不清楚在随访期间它们的浓度是否有任何变化。这种预测因子浓度的时间变化，如季节变化，可能导致对兴趣的研究关联估计不足或过高。其次，该研究无法检测血清25(OH) D浓度降低和/或CRP浓度升高对冠心病发病率的风险，因为NHANES III仅对死亡率进行了随访数据。

尽管有上述局限性，本研究使用了具有全国代表性的样本，为预测血清标志物25(OH) D和CRP对糖尿病患者死亡风险的研究增加了新的证据。

确认

本研究使用的数据来自疾病控制和预防中心(CDC)和国家卫生统计中心(NCHS)。本文所表达的观点仅代表作者个人观点，并不代表CDC和NCHS的观点。

利益冲突:

一个也没有。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:龙健L(2015)血清25(OH) D和c反应蛋白浓度对糖尿病患者冠心病和全因死亡率的联合作用J心脏健康1 (1):http://dx.doi.org/10.16966/2379-769X.105

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出版的历史:

收到日期:2015年4月06

接受日期:2015年5月,08年

发表日期:2015年5月11日。