摘要

目的:研究锌(Zn)的临床作用和锌在人类健康、衰老过程和免疫衰老中的作用的最新进展。

简介:锌具有多种生理过程，如生长发育、免疫系统维护和组织修复。它的缺乏可以在衰老过程中发挥作用，并在一些与年龄相关的慢性疾病，如动脉粥样硬化、神经系统退行性疾病、免疫衰老和癌症的病因中发挥作用。它还参与许多稳态机制的维持，作为许多酶、蛋白质和信号转录因子的生物活性的结构和调节催化剂，以及细胞增殖和基因组稳定性。本文就锌的生理特性及其可能的保护作用作一综述。锌有多种抗氧化剂的作用;一个细胞器稳定器;一个抗凋亡剂;和消炎剂。本文还将综述锌的抗氧化作用、对氧自由基的保护作用及其对神经退行性疾病和其他炎症性疾病的意义。

图形抽象

结论:锌仍然是一个重大的公共卫生问题。锌离子缺乏可导致生长不适当、免疫力低下等症状。锌的推荐剂量在药物治疗中是有用的。

关键字

锌;大脑;老化;抑郁症;缺乏;氧化应激

介绍

锌(Zn)是人类和动物体内的一种重要微量元素，参与人体的多种代谢和信号传导途径。它在各种生理功能中发挥重要作用，如在有丝分裂细胞分裂、免疫系统活动、蛋白质和核酸的合成，以及作为酶或金属蛋白的辅助因子[1,2]。人体大约含有2克锌，大部分在睾丸、肌肉、肝脏和脑组织中。在大脑中，锌在海马体、杏仁核、大脑皮层、丘脑和嗅觉皮层中浓度最高。它是大脑中普遍存在的金属离子之一，参与调节神经发生、神经元迁移和分化，从而塑造认知发育和维持健康的大脑功能。锌可以从所有食物中获得，但一些重要的饮食来源包括红肉、家禽、鱼类、其他海鲜、豆类、坚果、全谷物和奶制品[3-12]。

锌的生物学功能

锌在生物化学和生理功能中的重要作用已被认识。它是一种丰富而普遍分布的微量元素。它在许多蛋白质中具有结构、功能和组合作用，如水解酶、转移酶、氧化还原酶、连接酶、异构酶和裂解酶。结构上，锌存在于不同的蛋白质结构域。锌可以调节蛋白质的活性，如受体和酶，这些蛋白质参与了许多过程的调节，包括大分子的合成，信号级联和基因转录的调节，以及运输过程。锌作为细胞内信号转导的第二信使最近被发现。锌还通过调节氧化还原稳态、DNA修复、合成和甲基化等多种作用参与了基因组的稳定。此外，锌在神经系统细胞间信号传导中发挥作用，是一种神经递质[6-8,13-17]。

锌对人体健康的影响

在生长迟缓、肝肿大、脾肿大、性腺功能减退和严重缺铁性贫血的患者中，锌对人类的重要性得到了认识。缺锌患者有严重的免疫功能障碍，因而死于机会性感染。缺锌导致体液和细胞介导的免疫反应功能障碍，增加对感染的易感性。它也与腹泻病有关，据报道在儿童急性腹泻中有治疗益处。补充锌可降低儿童腹泻和肺炎死亡率。也有关于其他疾病如威尔逊氏病、慢性丙型肝炎、麻风病、利什曼病和普通感冒的疗效报告[3,6,17-24]。

营养缺锌在发展中国家很常见，条理性缺锌存在于许多慢性病中，如风湿性关节炎、糖尿病和癌症，这些疾病与慢性炎症和氧化应激有关。许多研究表明，锌缺乏可增加炎症细胞因子和氧化应激的浓度，诱导细胞凋亡和内皮细胞功能障碍[6,8,23,25-29]。锌在体内平衡、免疫功能、氧化应激、细胞凋亡和衰老中具有重要作用，而重大的公共健康问题与缺锌有关。在许多慢性疾病中，包括动脉粥样硬化、多种恶性肿瘤、神经系统疾病、自身免疫性疾病、衰老、与年龄相关的退行性疾病和威尔逊氏病，同时发生的缺锌可能使临床特征复杂化，不利地影响免疫状态，增加氧化应激，并导致炎症细胞因子的产生。在这些疾病中，氧化应激和慢性炎症可能发挥重要的致病作用。因此，在任何情况下评估锌的状态和纠正缺锌是很重要的，因为锌的独特特性可能对这些疾病有显著的治疗益处。本文综述了锌作为一种多用途微量元素，在体内平衡、增殖和细胞凋亡中的生物学作用，以及锌在免疫和慢性疾病(如癌症、糖尿病、抑郁症、威尔逊氏病、阿尔茨海默病和其他年龄相关性疾病)中的作用。

锌是一种对人类健康，特别是对老年人健康必不可少的微量营养素。锌在体内平衡、免疫功能、氧化应激、细胞凋亡和衰老中具有关键作用。在许多慢性疾病中，包括动脉粥样硬化、多种恶性肿瘤、神经系统疾病、自身免疫性疾病、衰老、与年龄相关的退行性疾病和威尔逊氏病，同时发生的缺锌可能使临床特征复杂化，不利地影响免疫状态，增加氧化应激，并导致炎症细胞因子的产生。在这些疾病中，氧化应激和慢性炎症可能发挥重要的致病作用。因此，重要的是评估锌的状况和纠正缺乏症，因为锌的独特性质可能对这些疾病有显著的治疗益处[3,4,20,22,30]。

内稳态的锌

在正常情况下，体内平衡控制正在进行中，以避免过量锌的积累或缺乏锌。这种内稳态是由锌的摄取、排泄和细胞内储存/运输的不同蛋白质同步调控的结果。这些蛋白包括膜性转运蛋白(ZnT和Zip)和金属硫蛋白(MT)，它们控制细胞内锌水平。有趣的是，ZnT和MT的改变最近在衰老和AD中都有报道。锌的细胞内稳态是由一种称为金属硫蛋白(MT)的缓冲蛋白调控的，它作为锌的储存和转运蛋白(ZnT和ZIP家族)[14- 17,23,31-38]。

缺锌

众所周知，人类儿童期缺锌会导致侏儒症、智力和身体发育迟缓、免疫功能障碍和学习障碍。最近的研究表明，分泌的锌^2＋在信息处理、突触可塑性、学习和记忆中起着至关重要的作用。事实上,锌^2＋在海马体中，长期增强的诱导是必不可少的，这是一种突触信息存储的形式，已经成为记忆形成机制的一个众所周知的范例。缺锌也会对免疫系统产生不利影响，增加氧化应激，增加炎症细胞因子的产生。然而，尽管锌的重要性，过量锌是神经毒性的，并与神经退行性疾病有关。本研究的目的是回顾锌状态与其神经保护作用相关的观察性研究的结果。怀孕期间缺锌会导致后代的特殊损伤，这在动物模型中已经观察到，但在人类中也可能存在。据报道，在自闭症谱系障碍(ASD)个体中，锌缺乏症的发生率比同龄健康对照受试者显著增加。这种低锌水平通常伴随着铜超载而发生，据报道，铜/锌比值与自闭症相关症状的严重程度相关[12,17,27,33,39-47]。

大脑中的锌

大脑中锌含量丰富，特别是在听脑干、嗅球、杏仁核、海马和皮层中。它在许多细胞过程中起着关键的作用，包括神经传递，酶活性，基因调控，以及蛋白质的结构维护和稳定。由于其在神经元内广泛的功能，细胞内的锌浓度受到严格的调节。大脑中的大部分锌(80-90%)与金属结合蛋白结合，其余部分被包装在兴奋性神经元的大亚群突触囊泡中。这种突触状或囊状锌以活动依赖的方式释放，可调节多种神经递质受体的激活，包括NMDA、AMPA、GABAA和甘氨酸受体，以及电压依赖性离子通道[34,36,48,49]。

锌与神经退行性疾病

锌是一种重要的微量元素，其对中枢神经系统功能的重要性日益受到重视。锌平衡失调的改变被认为是几种神经系统疾病发展的关键因素。在中枢神经系统中，锌以两种形式存在:第一种是与蛋白质紧密结合，第二种是在突触前囊泡中发现的游离、胞质或胞外形式。在正常情况下，锌从突触囊泡释放调节离子性和代谢性突触后受体。在创伤性脑损伤、中风或癫痫等临床条件下，锌过量流入神经元会导致神经毒性和突触后神经元损伤。另一方面，越来越多的证据表明，锌的缺乏(而不是过量)会增加患神经系统疾病的风险。事实上，缺锌已经被证明会影响神经发生和增加神经元凋亡，从而导致学习和记忆障碍。目前的研究表明，锌缺乏会增加神经退行性疾病的风险，影响神经发生，增加神经元凋亡，从而导致学习和记忆能力的缺失。这将锌缺乏与大脑衰老、抑郁、帕金森病和阿尔茨海默病联系起来。据推测，饮用水中无机铜摄入量的增加可能在阿尔茨海默病的发病机制中起重要作用。 The elevation of the levels of Zn leads to a decrease of copper levels. A clinical essay indicates more improvement of symptoms in patients suffering from depression supplemented with Zn and antidepressants than in those who were administered a placebo and anti-depressants [15,16,36,50,51].

锌与血脑屏障

缺锌可能会增加血脑屏障的通透性，或中枢神经系统的血管系统，保护大脑免受各种有毒物质和异物的侵害。这种渗透性被认为在氧化应激时期急剧增加，例如体内的细菌或病毒感染。充足的锌被认为可以通过其抗氧化特性保护这一屏障。

锌与脑部疾病

多种脑部疾病都与锌水平降低有关，其中包括精神分裂症、酒精中毒、威尔逊氏病和皮克氏病。锌已被用于治疗某些疾病，包括威尔逊氏病和某些类型的精神分裂症。

锌在阿尔茨海默病中的作用

大脑某些部位的锌含量升高与阿尔茨海默病有关。疾病的进展与大脑各个部位的锌含量增加有关，但也与其他部位的锌含量下降有关。目前尚不清楚阿尔茨海默氏症患者大脑中锌含量的变化，锌的再分配可能足以导致疾病进展。这种再分配指的是锌在大脑中通常不存在的区域出现，这种情况可能会发生，比如创伤性脑损伤。

锌在肝豆状核变性中的作用

在Wilson氏病(毒乳突变)小鼠模型中，由于蛋白质降解减少，肝脏MTs积聚，这似乎对肝脏高Cu水平提供了一些保护。在威尔逊氏病中，锌治疗不会加重患者的临床症状和/或实验室检查结果。然而，它确实改善了病人的一些临床症状。虽然锌的管理有一些副作用，但没有一个是严重的。因此，醋酸锌是一种推荐的治疗方法，用于Wilson氏病的长期治疗[4,8,40,52,53]。

锌作为抗氧化剂

锌是一种极好的抗氧化剂。抗氧化剂的作用是通过与自由基结合并中和它们来清除自由基，自由基会对体内细胞造成损害。锌在对抗高铁的破坏作用方面尤其有效。锌还能打击自由基，导致全身炎症。微量元素锌在胞质防御活性氧和氮的过程中相互连接。锌-超氧化物歧化酶催化超氧化物转化为氧和过氧化氢。后者和其他氢过氧化物随后被硒酶谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)还原。锌离子可能会刺激保护性的细胞应激信号通路，如抗凋亡磷酸肌苷-3-激酶/Akt级联反应，并可能稳定蛋白质，从而使其不易氧化。锌离子在生物学中的一个重要作用是稳定蛋白质。锌^2＋在生物系统中是氧化还原惰性的。因此，锌在CuZn - SOD中的作用一般被认为是一种稳定成分。锌^2＋能够通过[1]、刺激mtf -1依赖的转录以及激活应激反应信号级联反应如MAPK和PI3K/Akt来诱导应激反应。对蛋白质硫醇也有稳定作用。锌^2＋也可能稳定锌蛋白中的硫醇，包括金属硫蛋白和锌指转录因子[54-56]。

锌具有保护动脉粥样硬化的功能，因为它具有抗炎、抗氧化和其他特性。补充锌会降低人类动脉粥样硬化的炎症生物标志物。综上所述，本研究表明，在补充锌6个月后，锌提高了老年人的抗氧化能力，降低了CRP、炎症细胞因子、粘附分子和氧化应激标志物，锌降低了TNF-α、IL-1β、VCAM-1和MDA+HAE的生成，以及在THP-1细胞和haec中NF-κB的激活和A20和PPAR-α的增加，这表明锌可能具有保护动脉粥样硬化的作用，因为锌具有抗炎和抗氧化的功能[6,32,57-60]。

氧化应激被认为是许多慢性疾病的重要诱因。锌是一种有效的抗炎和抗氧化剂。锌的补充可能导致炎症细胞因子的下调。锌可以保护细胞免受自由基氧化损伤。这可能是由于以下几个因素:通过稳定细胞膜结构，维持足够水平的MTs(自由基清除剂)，作为超氧化物歧化酶(SOD)的必要成分，作为硫醇的保护剂，并防止化学基团与铁之间的相互作用形成自由基，同时也是NADPH氧化酶(有效的自由基清除剂)的抑制剂。MTs的作用是缓冲细胞质锌后流入到细胞质中,到目前为止似乎暂时细胞锌存储MTs的专属功能。MTs起到至关重要的保护作用(由于其氧化还原性质)辐射的存在,沉重的有毒金属,脂质过氧化反应,或活性氧。

长期减少摄入或过度未补偿损失后的缺锌，已在动物和人类中被描述，并与氧化损伤水平增加相关，包括增加脂质、蛋白质和DNA氧化。长期缺乏锌使机体更容易受到氧化应激引起的损伤。更具体地说，缺锌增加线粒体和微粒体膜的脂质过氧化水平以及红细胞膜的渗透脆性，而锌的存在防止脂质过氧化；因此，锌在保护细胞免受氧化应激方面起着重要作用。最近的研究表明，金属硫蛋白代表了细胞锌和细胞氧化还原状态之间的联系。在高氧化应激条件下，由于硫化物/二硫化物交换，细胞氧化还原状态的变化导致金属硫蛋白释放锌。在压力下，抗氧化剂对于调节释放自由基的反应是绝对必要的[3,6,29,37,48,61-66]。锌通过增加ROS诱导黑色素瘤细胞凋亡，这种效应可能是通过ROS依赖性诱导p53和FAS/FAS配体介导的[60]。

补充锌的治疗效果

锌在管理发展中世界儿童的婴儿腹泻和急性呼吸道感染方面的有益作用，镰状细胞病患者和老年人的死亡率、发病率和感染发生率降低就是证据，是由于锌在细胞免疫功能中的重要作用。锌对于延缓老年性黄斑变性的进展是非常有效的，并且在许多患者中预防了失明。另一份报告发现，接受锌治疗的受试者的死亡率显著下降。锌摄入量与克罗恩病(CD)风险呈负相关，但与溃疡性结肠炎(UC)风险无负相关[66]。

神经保护的锌

锌（锌）是一种重要的过渡d-块元素。它作为螯合基治疗剂，并具有多种神经保护作用。缺锌以及锌在大脑中的重新分布与更高的发病率有关。缺锌对儿童的精神影响尤其大。锌水平不足根据美国国立卫生研究院医学图书馆的数据，儿童过度活跃也可能是缺锌。怀孕和哺乳期缺锌与儿童神经系统先天性异常有关ms，由于其在大脑发育中的重要作用[42,67-70]。

锌和抑郁

抑郁症是一种常见的精神障碍，与功能障碍、严重残疾、发病率和死亡率有关。临床研究表明，重度抑郁症或单极抑郁症患者的血清锌水平明显低于非抑郁症患者。部分患者血清锌水平与抑郁程度呈负相关[50,71,72]。

锌与脑衰老

老化是一个不可避免的过程，与进行性的病理特征有关，如:氧化应激，细胞代谢改变，核酸损坏，或异常形式的蛋白质沉积。缺锌通常是锌饮食摄入不足的结果。因此，锌具有抗炎特性，低锌状态与感染易感性增加有关，而且细胞内锌已被发现在免疫细胞的信号转导中发挥关键作用。衰老的特征是免疫反应的逐渐放松。因此，锌被认为是一种良好的因素，可以提供一些与年龄相关的变化的重塑，也可以通过减少炎症导致健康的衰老。另一方面，在衰老过程中补充锌可以提高免疫功能，降低感染死亡率。

上述的一些研究表明，锌不仅在治疗中有用，而且在与其他药物联合使用时也有用。锌和患者治疗的其他重要方面是金属螯合药物，其积极作用尤其强调在AD。然而，这些药物的缺点在于大脑中其他重要的二价金属离子的螯合引起的副作用。因此，只有当脑锌水平预计有神经毒性作用时才应使用螯合[26,73]。

最近，锌稳态调节蛋白如转运蛋白和MTs在相关文献中越来越突出，表明它们可能在神经退行性疾病的病理生理学中起着非常重要的作用。因此，需要更多的研究来充分了解外周缺锌或过量服用锌对神经退行性疾病的影响这些蛋白质。

脑屏障系统，即血脑屏障和血脑脊液屏障，对锌在大脑中的稳态是重要的。锌通过两种屏障供给大脑。大量的锌作为锌金属蛋白存在于神经元和神经胶质细胞中。大脑中大约10%的锌(可能是离子锌)存在于突触囊泡中，可能是突触神经传递的内源性神经调节剂。锌在大脑中的周转比在肝脏等外周组织中的周转慢得多。然而，从饮食中剥夺锌会影响大脑中的锌稳态。海马体等富含锌的泡状区域对饮食中锌的剥夺有反应，而锌的剥夺会导致大脑功能障碍，如学习障碍和嗅觉功能障碍。杏仁核神经元末梢释放的锌螯合作用可可逆地干扰嗅觉识别。另一方面，缺锌也增强了癫痫发作的易感性，可降低水疱性锌。因此，锌在大脑中的稳态与神经元活动密切相关。 Even in adult animals and probably adult humans, adequate zinc supply is important for brain functions and prevention of neurological diseases [26,73].

大脑锌的功能

锌在发育和成年大脑(和其他器官系统)中的作用，部分是由于锌是80种不同哺乳动物酶的基本催化成分。其中许多酶，如DNA和RNA聚合酶、组蛋白去乙酰化酶和DNA连接酶，显然是正常DNA复制和细胞增殖所必需的。其他锌依赖酶，包括金属蛋白酶和许多中间代谢脱氢酶，也在正常的中枢神经系统功能中发挥重要作用。此外，锌在DNA结合转录因子家族锌指蛋白中起着重要的结构作用。核受体，例如在大脑中介导维甲酸、维生素D、甲状腺激素、糖皮质激素和雌激素转录作用的核受体，都是锌指蛋白。已知所有这些受体都调节细胞增殖、大脑发育和神经发生的关键基因[34,36,48,49,74]。

除了与酶、转录因子和其他蛋白质结合的锌外，约20%的CNS锌以自由形式存在，并与谷氨酸神经元突触前囊泡有关。尽管大脑皮层、杏仁核和嗅球等许多区域都发现了含有游离锌的神经元，但海马体的神经元似乎含有最高浓度的游离锌。锌作为ampa亚型谷氨酸受体(AMPARs)的一种活性依赖的内源性调节因子，调节谷氨酸突触的快速兴奋性神经传递和可塑性[74]。

结论

锌是生物体内最重要的微量元素之一，具有催化、结构和调节三种主要的生物学作用。它是一种多功能金属，具有令人满意的生长、健康和福祉。至关重要的各种蛋白质和细胞结构和功能的组件和扮演重要的角色在人类从其参与适当的生理功能的免疫系统细胞生长的作用,细胞增殖,细胞凋亡,以及大量的锌结合蛋白的活性。然而，锌在主要神经系统疾病中也起着关键的病理生理作用，如阿尔茨海默病、癌症、衰老、糖尿病、抑郁症和威尔逊氏病。与公众健康密切相关的重大疾病与缺锌有关。许多研究人员使用锌补充剂作为一种强大的治疗工具，试图影响各种疾病的结果。因此，评估锌的状态和纠正某些慢性疾病(如神经系统疾病、自身免疫性疾病和衰老)中的缺锌是很重要的。

从上述结果可以明显看出，锌稳态可能在精神病和神经退行性疾病的病理特征的启动和传播中起主要作用。首先，由于锌缺乏在精神病和神经退行性疾病患者中普遍存在，因此应采取适当的预防措施相反，即使在治疗或预防抑郁或衰老症状方面报告了补锌的有益效果，补锌使用者也应过度谨慎，避免过量[1,2,6,26,27,42,43,45]。

微量元素稳态的改变可能与痴呆症的病理学有关，尤其是阿尔茨海默病（AD）.锌是许多蛋白质的结构或功能成分，参与许多相关的生理功能。老年人的锌稳态受到影响，目前的证据表明AD中锌的细胞和系统分布发生改变。尽管锌和其他金属与AD病理学的关联仍然存在目前尚不清楚，旨在恢复微量元素稳态的治疗方法正在临床试验中进行试验。补充锌不仅可能有益于AD患者，而且还可以改善患有糖尿病的老年人的血糖控制。补充锌还建议发挥poss作用在1型糖尿病发病中可能起到保护作用[29]然而，在计划补锌时，应考虑选择遗传多态性可能改变个体锌摄入量需求的研究结果。本综述将重点介绍与AD患者大脑锌相关的病理和保护机制相关的最新知识，以突出未来研究可能会改变的领域能够开发新的和改进的疗法。

大脑衰老的特征是结构、化学和遗传上的变化，从而导致认知能力下降和神经功能受损。此外，衰老本身也是许多神经退行性疾病的风险因素，最明显的是阿尔茨海默病(AD)。许多与衰老和衰老相关疾病相关的病理变化部分归因于大脑中活性氧(ROS)的增加和不受调节的生产。ROS作为各种细胞过程的生理副产物产生，通常被酶和抗氧化剂解毒，以帮助维持神经元的内环境平衡。然而，细胞损伤会导致过量的ROS产生，触发氧化应激状态，导致神经元细胞死亡。ROS和细胞内的锌是密切相关的，因为ROS的产生可以导致通常与金属结合的蛋白质氧化，从而导致细胞质内锌的释放。同样，锌不仅可以损害线粒体功能，导致过量的ROS生成，而且还可以激活多种线粒体外ROS生成信号级联。因此，许多由ros产生源引起的氧化神经元损伤似乎也需要锌。我们认为锌失调是一种常见的，可能是普遍存在的神经元损伤氧化过程的组成部分。本文综述了目前在氧化应激和年龄相关性神经退行性变中锌代谢异常驱动的信号级联反应的研究结果，并以AD为重点，以强调氧化神经损伤中细胞内金属释放的关键作用[9,28,58,59,75-77]。

锌不仅对大脑发育是必要的，而且对大脑功能也是必要的。大脑中的锌稳态受到脑屏障系统的严格调控，不易因饮食中缺锌而受到干扰。然而，Timm染色显示的组织学活性锌易受锌缺乏的影响，提示锌池⁺⁺可因缺锌而减少海马体也容易受到大脑中缺锌的影响。另一方面，缺锌导致肾上腺皮质糖皮质激素分泌异常，这在海马细胞外锌浓度下降之前就被观察到。海马中糖皮质激素受体丰富，糖皮质激素分泌异常会改变海马功能。缺锌可引起神经心理症状并影响认知表现。它还可加重神经系统疾病的谷氨酸兴奋性毒性。糖皮质激素分泌异常与缺锌患者的这些症状有关。此外，锌的减少⁺⁺在缺锌的情况下，Pool可能与糖皮质激素协同作用。从锌的磁化率来判断⁺⁺脑池中锌的缺乏，有可能是锌的减少⁺⁺为了了解锌作为一种信号因子的重要性，本文根据实验动物的数据，分析了锌缺乏时海马功能变化、异常行为和病理生理变化之间的关系。

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Aritcle类型:评论文章

引用:Kumar V, Kumar A, Singh SK, Tripathi SK, Kumar D, et al.(2016)缺锌及其对大脑的影响:更新。Int J Mol Genet and Gene Ther 1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471- 4968.105

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出版历史：

收到日期:2015年10月29日

接受日期:2015年11月05

发表日期:2016年1月09