摘要

目的:十年前，我们证明标准三联疗法在幽门螺杆菌(已经证实)。不幸的是，到目前为止，我们用不同的治疗图表所做的根除研究也证明是不够的。因此，我们的目的是在一项前瞻性随机研究中，比较含或不含n -乙酰半胱氨酸(NAC)的利福昔明与标准三联疗法和基于铋的四联疗法的联合治疗，以提高根除成功率。

材料方法:被感染的病人已经证实都被纳入研究患者根据根除治疗分为5组:A组:RAC(雷2×20毫克,阿莫西林2×1000毫克,克拉霉素2×500毫克),B组:RAM(雷2×20毫克,阿莫西林2×1000毫克,甲硝哒唑3×500毫克),C组:RBTM:(雷2×20毫克,铋subcitrate 4×300毫克,tetracyclin 4×500毫克,甲硝哒唑3×500毫克),D组:RARX(雷2×20毫克,阿莫西林2×1000毫克,rifaximin 2×400毫克),E组:RARXNAS(雷2×20毫克,阿莫西林2×1000毫克,rifaximin 2×400毫克,n -乙酰半胱氨酸2×600毫克)。试验期14 d。治疗结束至少4周后，通过尿素呼气试验确认根除。

结果:共有339例患者被纳入研究。303名患者完成了研究(89%)。按照意向治疗(ITT)和方案治疗(PP)， A组的根除率分别为54%和59%，B组为48%和55%，C组为52%和59%，D组为39%和43%，E组为37%和38%。没有明显的副作用。

结论:观察到，传统的三联和四联治疗方案的根除效果再次相当不足。然而，含有利福昔明的治疗方案有更糟糕的结果，即使添加了NAC。

关键字

幽门螺旋杆菌；根除治疗;Rifaximin

介绍

根除的标准已经证实在《马斯特里赫特共识指南》中有说明。德赢vwin首页网址然而，如今的问题是如何有效地治疗有治疗适应症的患者。尽管有很多治疗方案被推荐已经证实治疗，目前尚未确定最佳的治疗方法。

已经证实在过去的25年里，尽管进行了广泛的研究，治疗仍然是一个具有挑战性的临床问题。已经证实推荐使用两种抗生素和质子泵抑制剂(PPI)或含铋药物治疗7-14天为最有效的治疗方案[2-4]。在我国，和许多其他国家一样，已经证实由于抗生素耐药性的增加，标准三联疗法的根除率逐渐下降(45-60%)[5-8]。

随着传统三联疗法成功率的下降，有人试图开发新的根除方案。目前已采用序贯疗法、四联疗法、综合疗法、以铋为基础的四联疗法。不幸的是，这些疗法也没有取得成功。寻找一种成功的根除疗法的研究进展迅速。

利福霉素衍生物如利福平、利福布汀和利福昔明是具有抗菌活性的传统药物已经证实(9、10)。利福昔明从肠道吸收较弱，几乎没有副作用。它在胃肠道中具有很高的生物利用度，当与胶体次柠檬酸铋和阿莫西林一起使用时，能够抑制细菌的生长已经证实平均最低抑菌浓度(MIC)为[11]。

我们认为，根除成功率的下降已经证实采用含利福昔明的低耐药性治疗方案可加强治疗。因此，我们的目的是研究利福昔明治疗方案的疗效，并与标准的三联和四联治疗方案进行比较已经证实根除。另外，还对添加NAC是否能提高治疗效果进行了测试。

材料和方法

病人

经当地伦理委员会批准，2012年1月至2013年8月在胃肠科门诊就诊的有消化不良症状的患者，需要接受已经证实根除治疗因消化性溃疡，患者伴有非消化性消化不良已经证实内镜活检阳性和接受已经证实第一次选择了根除治疗。自愿参加这项研究的患者签署了同意书，然后他们被随机和前瞻性地分为五个不同的根除治疗组。

治疗组

A组:RAC(雷贝拉唑2 × 20 mg (mg)、阿莫西林2 × 1000 mg、克拉霉素2 × 500 mg)

B组:RAM(雷贝拉唑2 × 20 mg、阿莫西林2 × 1000 mg、甲硝唑3 × 500 mg)

C组:RBTM:(雷贝拉唑2 × 20 mg、亚柠檬酸铋4 × 300 mg、四环素4 × 500 mg、甲硝唑3 × 500 mg)

D组:RARX(雷贝拉唑2 × 20 mg、阿莫西林2 × 1000 mg、利福昔明2 × 400 mg)

E组:RARXNAS(雷贝拉唑2 × 20 mg、阿莫西林2 × 1000 mg、利福昔明2 × 400 mg、n -乙酰半胱氨酸2 × 600 mg)。各组均连续治疗14天。

在14天治疗结束后4 ~ 6周对患者进行C-14尿素呼气试验。那些检测结果为阴性的患者被认为是成功的。为避免C-14尿素检测假阴性，在根除对照检测前2周严格警告患者不要使用PPI、H2受体阻滞剂、抗生素和铋盐。患者也报告了治疗期间的副作用。

入选标准

年龄在18-70岁之间需要接受治疗的患者已经证实根据马斯特里赫特III共识报告，该报告是根据临床、实验室和组织病理学诊断的结果或已经证实研究包括消化性溃疡、胃病、十二指肠病和其他疾病。

排除标准

年龄18岁以下，70岁以上，有幽门狭窄史，有胃肠外科史，有消化性溃疡史，恶性肿瘤史，肝肾衰竭史者;被诊断为胃食管反流并接受治疗的孕妇或哺乳母亲被排除在研究之外。根除治疗开始前1周使用H2受体拮抗剂(H2RA)、前列腺素或促动力药物的患者，以及使用PPI、抗生素和含铋盐药物的患者也不纳入研究。

组织病理学检查及UBT检查

在上消化道内镜检查中，每位患者共取胃窦和胃体粘膜活检2次。从活检标本中获得的切片用HE染色进行组织学诊断，并用Giemsa染色进行组织学诊断已经证实．已经证实在光学显微镜下，通过螺旋、弹簧状细菌的外观识别感染。根据胃炎的临床、形态学和病因学分类标准，根据悉尼分类对HE染色标本的组织学检查进行评价。炎症和活动性分为无、轻度、中度、重度，萎缩性和化生分为是、否。

病理实验室的结果作为统计评估已经证实感染存在"或"已经证实感染不存在”。在根除治疗完成4 - 6周后，进行C-14尿素呼气试验(Heliprobe, Kibion AB Uppsala，瑞典)。

统计分析

所有患者均进行ITT和PP分析。对数据进行统计分析，采用SPSS^®11.5使用统计软件包程序。对于分类变量，给出描述性统计数(n)和百分比(%)，对于连续变量，给出均值和标准差。采用方差分析评估两组间年龄变量的差异。P<0.05为差异有统计学意义。采用Z检验控制两组(a - b, a - c，…)的ITT和PP是否有差异。MedCalc^®V.10.3采用package程序进行统计分析。

结果

共纳入339例患者，其中男性152例(44%)，女性187例(56%)。平均年龄45±13岁。患者的特点见表1。年龄、性别及发病原因无统计学差异已经证实研究对象之间的根除治疗。在这些患者中，有303人(89.3%)完成了研究。根据ITT和PP分析计算根除率。剔除36例因副作用退出研究或尿素呼气试验结果无法达到的患者，对303例患者进行PP分析。根除结果见表2。两组患者的ITT比率差异无统计学意义(p>0, 05)。PP比值仅A组与E组间差异有统计学意义(p<0.05)，其他组间差异无统计学意义。PP分析中，A组(RAC)的根除率最高(54%)，E组(RARXNAS)的根除率最低(37%)。差异无统计学意义(p>0.05)。研究组的总根除率分别为ITT组47%和PP组52.8%。

表1:比较各治疗组的人口学及临床特征。

表2:小组的根除结果。* PP分析A组与E组间p<0.05。

治疗依从性非常高(90%)。

副作用

8名受试者出现了副作用;其中6例接受了标准的三联疗法。本组2例患者出现四肢皮肤瘙痒、黄斑病变。2例患者出现恶心、呕吐、腹泻，2例患者主诉口腔金属味及恶心。这些患者停止了治疗。另外2例患者分别接受C组和E组治疗方案;出现皮肤瘙痒和轻度过敏反应，引起红肿和黄斑病变，停止治疗。副反应轻微至中度，未发现严重反应。A组不良反应发生率最高，为6%。C、e组不良反应发生率为0.5%，B、D组无不良反应。

讨论

已经证实是一种寄生于人胃粘膜的革兰氏阴性细菌，可引起消化性溃疡、低级别粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌，在这种情况下，应根除[12]。

PPI、阿莫西林和克拉霉素/甲硝唑三联疗法被普遍认为是标准的一线治疗[13]。

然而，最近出现了明显的下降已经证实根除率。结果目前使用已经证实根除方案令人失望[14,15]。

虽然根除失败的最重要原因是抗生素耐药性，但其他原因包括;不遵守治疗、短期治疗、副作用、药物诱导、细菌负荷、吸烟及潜在的伴随疾病[16,17]。

对克拉霉素和甲硝唑的初步耐药，显著降低了根除治疗[18]的有效性。

在之前的两个大型研究中，标准三联治疗的根除率计算为77%[19,20]。对超过53.000例[21]患者进行的2项荟萃分析证实了这种情况。来自土耳其的Ozden等人进行的一项长达10年的评估研究发现，14天标准三联疗程的根除率为74%。在Kadayıfçı et al.[23]进行的另一项分析中，他们评估了10年来进行的94项研究，共3637例患者，总根除率为68.8%。

我们组在Mersin地区的另一项研究发现，标准三联疗法根除成功率为45%，含铋四联疗法根除成功率为60%[8,24]。

另一方面，在这项研究中，已经证实标准三联治疗的根除率为54%。10年后在同一地区进行的这项研究表明，标准三联疗法的成功率仍然低于目标水平。

虽然我们没有在本研究中评估抗生素耐药性，但我们从之前的研究中知道，我们地区的克拉霉素耐药性为40%[6]。

这两项研究在10年间同一地区的根除率如此之低，可能与克拉霉素的高耐药及毒力因素有关已经证实菌株。

本研究发现甲硝唑三联疗法(B组)根除率为48%。此外，以铋为基础的四联治疗(C组)根除率为52%。尽管有研究表明，在抗甲硝唑的耐药菌株中加入铋的四联治疗组合可以获得更高的根除成功率;甲硝唑耐药菌株存在时，含甲硝唑的治疗方案疗效降低已经证实(25、26)。

在已经证实治疗指南，对于克拉霉素耐药高的地区(超过15%)，需要含四种铋的治疗。然而，在我们的研究中，以铋为基础的四联治疗的成功率远远落后于标准的三联治疗的成功率。

利福昔明是一种口服抗生素，属于利福普汀家族，由于不被胃和肠粘膜吸收，可高度集中在胃肠道。它对革兰氏阳性或革兰氏阴性肠道细菌(在体外活动)[27]。利福昔明的MIC(最低抑菌浓度)值可与许多抗生素进行比较已经证实根除。由于它不被吸收，引起抗性的风险较低[28,29]。

由于缺乏对该药物的细菌耐药性[10,27,29]，一些初步研究已经对利福昔明的疗效进行了研究已经证实根除(30、31)。在单盲随机对照研究中，利福昔明单用与联合治疗的疗效已经证实对胃窦性胃炎阳性患者进行评价，发现联合克拉霉素治疗效果显著。在这项研究中,光靠rifaximin 400 mg 2×1 40%,CBS rifaximin + 120 mg 2×1 50%,结合rifaximin +克拉霉素500毫克2×1组合与rifaximin + 73%和60%灭滴灵250 mg 2×1组合得到了根除率[32]。

在此基础上，采用利福昔明、阿莫西林、奥美拉唑三联治疗。然而，结果是毁灭性的，根除率与两次处理(60%)[33]无显著差异。

在三个试点研究中，测试了含有利福昔明的三联疗法的有效性已经证实根除率，据报道在40-58%之间[28,32,34]。上述研究中报告的相对较低的根除率可能与许多因素有关，如非最佳剂量或治疗方案各组成部分之间缺乏协同作用。在我们的研究中，我们发现使用利福昔明组的根除率为39%。我们发现这个结果是不可接受的，就像上面的研究一样。

已经证实位于黏液层下的粘膜表面，黏液层中利福昔明浓度不足会对根除率产生负面影响。因此，如NAC与利福昔明联合使用，可通过增加对黏液层[35]的粘附而增加利福昔明的作用。

由于粘液中二硫键的高速率，粘液具有致密和粘性的特性。NAC由于其巯基能够突破黏液糖蛋白[36]内部的二硫键，因此对黏液类和黏液脓性分泌物具有黏液溶解作用。

NAC是谷胱甘肽前体，是抗胃粘膜损伤的重要保护因子，在胃粘膜的保护和愈合中起着重要作用。谷胱甘肽的细胞内抗氧化作用和毒素中和作用是众所周知的。NAC可作为一种具有降粘作用的黏液溶解剂，并可在呼吸道[38]中有固体和致密黏液的患者中打开二硫键。由于NAC对胃粘膜黏度的降低作用，其在胃粘膜中的地位已经证实在有限的研究中对治疗进行了检查[39]。在Zala等人[40]进行的一项研究中，同样的抗菌剂用于已经证实在两组患者中，以相同的剂量和相同的时间进行根除，并且确定使用NAC和尼古丁的患者根除率更高。

另一项安慰剂对照研究没有发现根除率的显著差异;治疗组根除率为70%，安慰剂对照组[41]根除率为60%。

在我们的研究中，NAC、利福昔明联合组的根除率为37%，在所有组中最低。

总之,已经证实尽管有各种治疗尝试，根除治疗仍然是困难和具有挑战性的。在这项研究中，标准的三联疗法、基于铋的四联疗法以及利福昔明联合或不联合NAC均未取得成功。

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文章类型:观点文章

引用:Sezgin O, Aydın MK, Ateş F, Altıntaş E， Üçbilek E, et al.(2016)在标准的幽门螺杆菌治疗方案中添加利福昔明和n -乙酰半胱氨酸:是否有可能改善预后?J胃失调2 (2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2381-8689.117

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出版的历史:

收到日期:2016年1月25日

接受日期:2016年3月26日

发表日期:2016年3月31日