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外周血中差异microRNA表达可作为实体器官移植后免疫状态的有用预测指标

GuoYing王＊

中山大学移植研究所，中国

*通讯作者:王国英，中山大学移植研究所第三附属医院肝移植中心广州市天河路600号，510630,E-mail: wanggy3@126.com


总结

及时诊断和治疗器官移植后的急、慢性排斥反应，对提高同种异体移植的质量和患者的生存至关重要。此外，过度免疫抑制会增加感染、癌症和药物副作用的风险。尽管传统组织学检查的同种异体移植物活检仍然是诊断排斥反应的金标准，但考虑到重复活检的安全性，一种可作为早期诊断工具的非侵入性程序对于发现同种异体移植物排斥反应是必要的。新的数据表明，发展非侵袭性生物标志物用于预测同种异体移植排斥反应是可行的。microrna介导的RNA干扰似乎在调节免疫反应中发挥重要作用。许多研究表明，在免疫细胞中选择性和/或高表达的microrna对髓系和淋巴细胞的成熟、增殖和分化具有许可作用。在这个小型综述研究中，我们总结了免疫相关的microrna，并假设microrna在评估移植受者免疫状态和预测免疫排斥发展方面的预测价值。

问题介绍

器官移植已经成为治疗心、肝、肾、肺衰竭的最佳方法。然而，免疫抑制药物的使用增加了感染、恶性肿瘤和药物副作用的风险，这与移植患者的显著发病率和死亡率相关。相反，免疫抑制药物暴露不足或药物治疗中断往往会增加排斥反应的风险。器官移植后的急性和慢性排斥反应，至少部分是因为免疫抑制方案不能完全抑制同种异体免疫反应，对同种异体移植的长期生存有很大的影响。我们希望平衡免疫抑制水平，以避免排斥反应、感染性疾病、恶性肿瘤和药物副作用的发生。大多数移植中心依赖于监测免疫抑制药物的低谷水平结合同种异体移植物功能障碍的特定生物标志物(例如，肾移植中的血清肌酐水平和肝移植中的转氨酶水平)来评估同种异体移植物状态。尽管肌酐和转氨酶等功能参数提示急性排斥反应的发生，移植异体移植物的活检仍然是评估整体移植物状态和诊断急性排斥反应的金标准。然而，由于其侵袭性，这种方法在许多中心的使用往往有限。此外，同种异体移植物活检诊断排斥反应是在免疫过程和组织损伤的相对晚期，不能识别亚临床排斥反应，亚临床排斥反应是移植物功能障碍生化标志物改变之前的组织学异常。此外，亚临床排斥反应的诊断或抗排斥治疗效果的评估需要反复活检。 The biopsy can result in complications, patient discomfort and sampling errors may bias the histological diagnosis. Not uncommonly, some patients received empirical anti-rejection therapy for presumed acute rejection prior to the availability of a confirmatory histological report, which may present a diagnostic dilemma for the transplant clinicians. Thus, there is an urgent need for specific and sensitive noninvasive biomarkers for early diagnosis of acute rejection.

预测和诊断同种异体移植物状态的生物标志物的发展是重要的，可能有助于受体的有效个体化治疗[1-5]。基于免疫监测的个体化免疫抑制方案将有助于避免不良影响。然而，迄今为止，还没有一种简单有效的方法可以直接评估移植受者的免疫状态。非侵入性采集的生物样本(如血液、尿液等)的基因或蛋白表达模式的变化已被研究作为同种异体移植状态的生物标志物。非侵入性手术有几个优点，包括连续和重复评估移植受者的免疫状态。分子扰动或蛋白表达改变不仅可能导致移植物功能障碍，也可能导致组织学改变。更重要的是，这些非侵入性测量可以指导最小化维持性免疫抑制和免疫抑制治疗的个体化。移植临床医生可以更准确地监测移植患者的免疫状态，并可能能够及时调整免疫抑制治疗。基于分子标记的非侵入性方法不仅可以作为侵入性活检程序的替代工具，而且可以提供早期亚临床排斥反应的同种异体移植物的预测和诊断信息。

免疫学和分子生物学的快速发展使人们对抗同种异体免疫反应有了深入的了解，并为生物标志物的发展提供了信息。许多基于血液的急性排斥反应的无创检测都使用T细胞激活标记物作为参数(表1)[6-22]。与免疫反应相关的基因产物已被评估为同种异体移植状态的生物标志物。例如，外周血细胞的基因表达标记已被评估为肾移植功能障碍[5]的非侵袭性生物标志物。

表1:来自外周血细胞的同种异体排斥反应的生物标记物。

通过免疫细胞功能分析来评估移植患者的免疫状态和个体化免疫抑制治疗来管理器官移植排斥反应已经被提出。ImmuKnow检测是用来评估同种异体移植状态和调整免疫抑制治疗的有用工具[6,18-20]。也有研究将其作为预测肝或肾移植后早期异体移植排斥反应的方法[20,23,24]。然而，在器官移植后接受免疫抑制治疗的个体进行器官移植排斥反应的管理和在异体移植活检前识别个体发生排斥反应的风险方面，尚无足够的证据证明ImmuKnow分析的有效性。经ImmuKnow试验评估，移植患者的免疫抑制程度高，短期排斥反应[6]的风险似乎并不低。一些移植中心已经报道了以核酸为基础的同种异体移植状态和结果的生物标志物，如信使RNA图谱[2,3,25]。

免疫系统中的MicroRNA

microrna (miRNA)是一种小型非编码rna，编码于基因组簇中高度保守的部分。功能完整的成熟miRNA需要rna III酶Dicer进行细胞质加工，产生一个[19-25]核苷酸产物，能够被纳入rna诱导的沉默复合体(RISC)。RISC可以识别互补的mRNA转录本进行降解或翻译沉默。每一个miRNA可以调控一个到多个mRNA转录本，相反，一个mRNA可以被一个到多个miRNA调控。据估计，至少有一半的mRNA可能受到miRNA[26]的调控。许多研究表明，miRNA作为一种新的免疫调节剂，在先天性和适应性免疫应答[27]的调控中发挥着重要作用。研究发现，广泛的miRNA参与免疫调节，包括B细胞和T细胞的发育和分化，单核细胞和中性粒细胞的增殖，抗体转换和炎症介质的释放，不同分化阶段的细胞有不同的miRNA表达谱[27-29]。许多研究表明，MiRNA-146a作为先天免疫应答的负调控因子，以及miR-155在获得性免疫应答中调节T和B细胞应答的核心作用。MiRNA调控调节性T细胞[30]的诱导、功能和维持。 MiRNA are also important for regulating the differentiation of dendritic cells and macrophages [31]. Through the modulation of transcription and translation, the expression of specific sets of miRNA has emerged as a critical regulatory principle in mammalian immune system. Deregulation of certain individual miRNA, which modulates protein expression of downstream hundreds of target genes, may lead to reduced tolerance against self-antigens and the development of immune disorders like autoimmunity and cancer. Moreover, deregulation of miRNA fine-tuning the immune response may lead to sustained activation of inflammation and immune responses.

假设的陈述

如今，器官移植是终末期器官衰竭患者唯一可用的治疗方法。然而，免疫抑制治疗仍然是非特异性的，对同种异体移植物和患者生存有巨大的负面影响。临床免疫抑制剂常常导致器官受体的免疫抑制过度或不足，这反过来又增加了主要并发症的风险，如感染或慢性排斥。为了准确平衡免疫反应，我们评估了大量潜在的特异性标志物，以预测急性排斥反应和移植结果的可能性[2,32]。近年来的研究表明，特异性miRNA的表达作为一种重要的调节机制在免疫系统中发挥着重要作用。在这里，我们假设，外周血中的miRNA表达谱可能预测急性和慢性排斥反应的发展，最大限度地减少侵袭性活检程序的需要，并促进异体移植物受体免疫抑制治疗的个性化。外周血中差异miRNA表达谱的分析可能有助于降低移植术后排斥、感染和其他并发症的潜在风险。

支持假设的证据和未来的研究

许多研究已经证明了miRNA在炎症、感染性疾病和癌症等生理和病理环境中的作用。Anglicheau等人[33]比较了正常肾移植术后急性排斥反应肾活检中miRNA的表达水平，试图揭示miRNA与肾移植术后急性排斥反应的关系。结果表明，miRNA作为一种新的免疫调节剂在外周血和同种异体肾移植中的表达与肾移植后急性排斥反应密切相关。ImmuKnow分析，测量细胞内CD4+T细胞ATP在移植受者体内的释放，是一种快速提供患者细胞免疫状态生物标志物的非侵入性手段，被认为是识别有机会性感染或急性排斥反应风险的患者的潜在工具[6,18-20]。然而，ImmuKnow分析需要使用特殊的测试工具。结合现有的临床工具，miRNA表达检测可以更好地评估移植受者的免疫状态。对与移植患者免疫状态密切相关的特异性miRNA的研究正在进行中。多参数免疫监测程序，经常和终身执行，可能是适当的方法来预测移植物功能障碍之前的临床症状出现。

假设和讨论的结果

microRNA表达的测量可以提供一个特别有用的诊断工具来监测同种异体移植物的生存能力或检测器官排斥反应。非侵入性方法如mRNA和miRNA预测急性排斥反应的发展将替代侵入性异体移植物活组织检查和预测异体移植物预后。我们假设miRNA的表达模式将在不久的将来促进器官移植受者免疫抑制治疗的个体化。基于非侵入性试验诊断同种异体实体器官移植急性排斥反应的机制领域的发展将有助于更好地评估移植受者的免疫状态。随着同种异体排斥反应的功能基因组学和蛋白质组学技术的发展，我们有必要进一步开发特异性和敏感的非侵袭性的急性排斥反应检测，以提供机制上的见解，并帮助个体化治疗。

确认

国家自然科学基金项目(No. 81370575, No. 81470870, No. 81370555, No. 81372243);广州市科技计划项目(No. 2014J4100183, No. 201400000002 -3);广东省科技发展计划项目(No. 2014A020211015);广东省自然科学基金项目(2015A030312013, 2015A030313038)。

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文章类型:观点文章

引用:Wang GY(2016)外周血microRNA表达差异可作为实体器官移植后免疫状态的预测指标。J胃失调2(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2381 - 8689.116

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出版的历史:

  • 收到日期:2016年2月22日

  • 接受日期:2016年3月26日

  • 发表日期:2016年3月31日