摘要

背景和目标

功能性消化不良（FD）的主要病理生理原因是运动功能障碍和内脏过敏。APUD系统在胃运动和胃酸分泌的调节中起作用。但是我们没有非常方便的方法来研究肠道功能。这就是为什么我们不能根据消化不良的表现来解释实验室和仪器检查。本研究的目的是探讨胃促生长素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与FD临床特征之间的关系。

方法

本横断面研究共纳入符合Rome III标准的FD患者125例，对照组健康志愿者30例。FD组采用临床检查、实验室检查和仪器检查。通过监测胃pH值，观察胃酸分泌情况。测量底部的平均横截面积，以调查在饮水期间和之后的调节和胃排空。在测试过程中，腹部症状采用李克特4点量表进行评估。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清酰基胃饥饿素(acyl ghrelin)和GLP-1。

结果

饮水超声联合试验(w导管)显示FD组胃调节障碍、排空延迟和感觉过敏与健康对照组比较有统计学意义(p<0.05)。与EBS相比，PDS和重叠FD与肠道运动障碍独立相关(p<0.01)。Ghrelin和GLP-1水平与w导管的结果具有良好的相关性。FD患者，特别是PDS患者血浆胃饥饿素水平明显低于对照组(p<0.05)。FD患者血浆GLP-1水平较高(p<0.01)。Ghrelin水平与GLP-1水平相关(R= 0492, p< 001)。

结论

PDS和重叠FD与空腹胃饥饿素浓度降低有关。这些数据表明酰基胃生长素可能在胃运动障碍的发病机制中发挥作用。研究结果揭示了FD未来临床试验的潜在终点。

关键词

调节；胃排空；内脏过敏；饮水试验；早期饱足；Ghrelin；胰高血糖素样肽-1

介绍

功能性胃肠病是现代胃肠病学的现实问题。被称为消化不良的综合征发生在相同的结构和功能病理。根据Suzuki等的研究，约75%的消化不良患者上消化道内镜检查结果正常，其中大多数患者被诊断为功能性消化不良(FD)[1]。FD极为常见，影响到多达15-20%的普通人群，并与生活质量显著下降和大量医疗费用[2]相关。了解FD患者的特殊素质为了解影响会诊选择的各种因素提供了重要信息，从而有助于明确FD患者[3]的病因。

功能性消化不良是指在没有任何器质性病因的情况下出现消化不良症状。Rome III共识将FD分为餐后窘迫综合征(PDS)和胃脘痛综合征(EPS)。美国和欧洲的流行病学研究证实了这两个亚群的存在

EPS与PDS[4]重叠。FD现有治疗方案的有效性有限，这反映了对其发病机制的不了解。研究表明，FD是一种异质性疾病，不同的病理生理机制决定了特定的症状模式[5]。传统上，胃异常(如调节功能受损、排空延迟和过敏)被认为参与了FD[2]的病理生理学。在保健服务中可以检测胃的运动和感觉功能，但没有“黄金标准”。胃稳压器的应用并不广泛，因为该程序具有极具侵入性的[6]。胃电图的结果取决于电极的位置、胃酸分泌或十二指肠反流。由于辐射暴露和检查时间长，x射线和99Tc或111In闪烁术等成像方法不能广泛应用。视频胶囊内镜是一种非常昂贵的方法，不适用于常规的实践。用于评估胃排空的13c -尿素呼吸试验只有在专业诊所才可用。 On the other hand, ultrasonography does not require radiation, special chemical substances or unusual diagnostic equipment. In terms of money and timesaving, Water-Drinking Ultrasonography Combined Test (WDUCT) is useful for examination of FD patients.

胃肠激素如胆囊收缩素、胃抑制肽、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胃动素和ghrelin调节胃功能。以前的出版物报道胃动素和ghrelin刺激肠道运动和酸分泌，但GLP-1抑制其[7]。但结果存在争议，ghrelin和GLP-1分泌的调节需要澄清。由于ghrelin和GLP-1对胃功能有影响，这些肽可能在FD中发挥病理生理作用。因此，我们进行这项研究的目的是比较FD患者和健康对照者的肠道运动和感觉功能，并探讨不同APUD-肽在这种运动效应中的作用。

材料和方法

协议

这是一项在中央临床医院内科进行的横断面研究№2013年11月至2014年11月期间，在乌克兰顿涅茨克市第3号。该研究方案于2013年11月11日由中央临床医院伦理委员会批准(№并根据《赫尔辛基宣言》执行。

学科

本研究包括125名诊断为FD的患者。根据罗马III标准，患者分为三组。我们使用俄语验证问卷。如果满足以下所有标准，受试者将有资格进入本研究：18-75岁的男性或女性受试者；必须满足罗马III标准知情同意前3个月，症状至少在知情同意前6个月出现；6个月内内窥镜检查结果正常；有生育潜力的女性受试者必须提供阴性妊娠试验。排除标准包括：服用影响肠道运动、肠道敏感性和/或酸分泌的药物的受试者；非甾体抗炎药；器质性胃肠疾病；可能影响胃肠动力的手术史，包括胃食管反流病（GERD）的内镜手术肥胖；肠易激综合征；慢性特发性恶心；I型或II型糖尿病；活动性非控制性精神和/或心身疾病；BMI超过30 kg/m²；临床上显著的肾、肝、心血管、肺、内分泌、代谢或血液学疾病。健康受试者没有消化不良症状或药物过敏。所有纳入研究的受试者均接受上消化道内镜检查、生物化学分析和腹部超声检查以排除有机消化道疾病。所有研究参与者都获得了书面知情同意。

程序

在饮水期间，受试者通过吸管饮水，每隔3分钟摄取一次200毫升水，共5次(共1000毫升)。如果他们感到不舒服，测试就会停止。在喝完1000ml(或停药)后5和10分钟检查胃排空情况。在饮水期间和之后测量底部的平均横截面积，以调查底部的调节和胃排空。所有超声检查均使用Ultima PA (1- 5mhz凸型探头)。要求患者对强度进行分级(0，缺席;1、温和;2、相关;3，严重)饮水时的疼痛。以30名健康志愿者的数据确定穹窿横截面积的正常范围。 Cases outside the normal range were diagnosed with a motor or sensory disorder.

上午8点至10点采集静脉血，用于测定血浆肽。所有人都被假定在12小时后禁食。血浆分离，样品保存在-70°C，用于后续分析GLP-1和ghrelin浓度，使用ELISA。用商业ELISA试剂盒(RayBio Human, USA)测定Ghrelin;变异系数(CV)分别<10%和<15%;Ghrelin的最低检测浓度为161 pg/ml或12.46 pM。检测范围:0.1-1,000 pg/ml。GLP-1也用商品化ELISA试剂盒(YK160，日本)测定;变异系数(CV)分别为4、69 ~ 10、67%和9、63 ~ 17、57%。检测范围:0,206- 50ng / ml。

统计分析

使用Medstat（MS 000020，乌克兰）和NCSS（PASS 11）（SN 2645878484）对数据进行评估，这是商用统计软件包。所有值均表示为平均值±标准偏差。对连续变量进行Student和Wilcoxon检验，对频率变量进行卡方检验。小于0.05的P值被认为具有统计学意义。计算95%置信区间（CI）的相对风险（RR）。生化结果呈正态分布。

结果

人口统计学的

第一组包括60名（48.0%）患有PDS的患者，第二组包括44名（35.2%）患有EPS和PDS重叠的患者，第三组包括21名（16.8%）患有EPS的患者。患者年龄范围为18-67岁（平均年龄44,07±15,54岁）。研究组由37名男性（29.8%）和88名女性（70.2%）组成。该组的平均体重指数（BMI）为22.8±4.3 kg/m²．健康对照组30例，男7例，女23例，平均年龄39.2±14.8(18-59)岁，平均体重指数23.3±5.37 kg/m².两组在性别、年龄、BMI、身高和体重的分布上没有显著的统计学差异。

肠道运动功能

我们开发了一种新的WDUCT来评估FD患者与健康对照组的胃运动和感觉功能（表1）。首先我们研究了胃调节（图1）、排空和感觉。对照组在喝水前穹窿的平均横截面积为9.67±1.72 cm²FD组- 11.49±1.61 cm², p = 0.61。后200 ml-14.12±2.95 cm²Vs. 15.11±2.72 cm²，p=0.729。400 ml后–18.87±4.12 cm²Vs. 19.64±2.03 cm²，p=0.088。600毫升后–24.05±5.02厘米²对25.29±3.2厘米², p = 0.067。800ml - 30.71±7.19 cm²Vs. 29.59±4.11 cm², p = 0.07。FD组在摄取1000 ml水后穹窿的平均横截面积显著降低(33.93±4.03 cm)²对照组为37.02±6.22 cm²， p=0.022，提示FD患者胃调节功能受损。

我们在FD组也经历了延迟排空(图2)。饮水后5分钟，FD组穹窿横截面积的百分比为94,81±11,11%，对照组为804,43±7,14%，p =0.011。10分钟后穹窿横截面积的百分比为69(42±8)%，对照组为76(21±12)%，p=0.073。这意味着由于统计上的显著差异，调查只能在未来5分钟后进行减少和评估。FD组穹窿横截面积均值高于对照组，提示FD排空延迟。

内脏高敏感

FD组腹部丰满,上腹部疼痛等症状后立即开始开发的水摄入量,和李克特量表结束高与控制(图3)。400毫升后血管评分显著不同之间的控制和FD组(200毫升的水后0.18±0.13和0.01±0.41,p = 0.39;400 ml后0.41±0.23 vs. 0.13±0.31,p=0.047;600 ml后0.83±1.02 vs. 0.2±0.32,p = 0.03;800 ml后1.01±1.02 vs. 0.25±0.32,p=0.002, 1000 ml后1.35±1.04 vs. 0.3±0.48,p<0.001)，提示FD组感觉过敏。

表1：消化不良症状和w导管结果(RR, 95% CI)

图1:FD患者饮水1000ml后胃调节障碍，*p=0.022

图2:FD患者饮水结束5分钟后排空延迟，*p=0.011

WDUCT症状与结果的关系

调节能力正常和调节能力减弱、胃排空正常和延迟、正常和超敏的个体症状患病率的比较见表1。本研究揭示了消化不良症状和肠道运动功能之间的联系。50.0%的FD患者存在调节功能障碍，这是餐后症状患者的典型症状，p<0,001(图4)。37.5%的FD患者和52.2%的胃脘痛患者存在胃排空延迟。这种类型经常有高酸pH-gram。据推测，十二指肠酸化可促进胃调节受损、胃排空延迟和超敏反应等机制。FD组中有一半患者出现内脏超敏感，且在早期饱腹感(p=0,045)、腹胀(p=0,010)和疼痛(p<0,001)患者中占优势。胃运动排泄功能的紊乱与FD的临床亚型有关。与EBS相比，PDS和重叠组更容易出现调节和/或排空障碍，p<0,05。重叠组内脏超敏反应占优势，p<0,001。

胃肠激素功能障碍

FD患者血浆酰基ghrelin水平显著低于对照组（图5）：分别为461,6±283,4 pg/ml和528,1±152,4 pg/ml（p=0.033）。根据消化不良亚型进行分层时，PDS组的血浆酰基ghrelin水平显著低于对照组（p=0041）。在EPS中，酰基ghrelin的血浆水平显著高于PDS和重叠组（p<0,01）。FD患者的血浆GLP-1水平显著高于对照组（图6）：3,5±2,3ng/ml vs.2,5±0,3pg/ml（p<0,01）。FD组不同亚型之间血浆GLP-1水平无显著差异。血浆GLP-1水平与血浆酰基ghrelin水平之间也存在显著的线性相关（图7）（R=0492，P<0.001）。研究了FD患者的促生长素和GLP-1分泌的因素，包括性别、年龄、BMI、病程、WDUCT和pH监测结果、FD亚型和幽门螺杆菌感染（表2）。

表2：FD组和研究对照组血浆ghrelin、GLP-1水平
*- p< 0,01， **- p< 0,05与对照组比较
†-p< 0,05与对照组和组内的值相比
——与组内数值相比，p<0,01，•-p<0,05

图3：FD患者饮水400ml后内脏超敏反应^＊p=0.047

图4:消化不良症状和幽门螺杆菌的患病率(%)诊断为正常和胃调节功能障碍的患者

图5：FD患者与对照组血浆胃饥饿素水平，*p<0.05

图6：FD患者和对照组的血浆GLP-1水平。**p<0.01

图7：FD患者血浆ghrelin和GLP-1水平的相关性(R= 0492, p< 0001)。

讨论

FD的病理生理机制包括胃肠运动障碍、感知障碍、酸敏感、心理因素和十二指肠功能障碍。FD调节障碍的起源尚不清楚，但概念上可由迷走迷走反射、固有抑制性神经支配(肌肠丛)或胃近端[2]平滑肌异常引起。在34-65%的FD患者中检测到对胃膨胀的内脏超敏反应，并与消化不良症状的严重程度相关。Van Oudenhove等首次发现FD[8]患者胃敏感和滥用史对胃感觉评分有显著且独立的影响。

与健康对照组相比，FD患者胃运动和感觉异常。但大多数胃运动的诊断试验只表现胃排空。我们有兴趣研究膳宿与餐后症状之间的关系。这项研究表明，胃调节功能受损会导致早期饱腹感、餐后饱腹感、腹胀和恶心，但不会导致胃排空延迟。w导管易于操作，患者耐受性好，广泛应用于常规临床实践。促进胃调节可能是一种有效的治疗FD患者谁报告早期饱腹和餐后饱腹。

FD患者血清胃饥饿素水平的变化仍是一个有争议的话题。虽然在一些研究中，FD患者的血清总ghrelin水平较高，但其他研究显示与健康对照组相比，血清ghrelin水平较低。此外，这些改变的致病作用仍不清楚。这是第一个声称血浆胃饥饿素和GLP-1水平与胃调节、排空和感觉之间存在潜在联系的研究。我们通过w导管和pH监测结果证实，ghrelin刺激上消化道运动和酸分泌，但GLP- 1的作用存在争议。本研究首次表明血浆ghrelin水平与血浆GLP-1水平相关。FD患者高水平的GLP-1可能是由于胃饥饿素的代偿性分泌增强，从而使受损的肠道运动恢复正常。GLP-1的增加与胃饥饿素的增加有关，反之亦然，这可能表明在维持胃肠道平衡状态方面存在争议。已经证实据报道，感染与PDS和EBS中较低的血浆ghrelin水平有关。由于某些立场，本研究的有效性受到限制。由于本研究的横断面设计，无法追踪FD发展过程中GLP-1和ghrelin分泌的变化。研究了ghrelin和GLP-1血浆水平的测定作为FD的潜在生物标志物。但对照组的小样本量（n=30）不能代表人群评估ghrelin和GLP-1的正常测定作为FD的诊断标准。

结论

本研究结果表明WDUCT可用于诊断胃运动和感觉功能障碍，尤其是PDS和EBS-PDS患者。本研究还显示了ghrelin和GLP-1在FD发病机制中的作用，表明在脑肠轴的调节中存在复杂的相互作用。基于目前的研究结果，应该进行大规模的神经生理学试验来检测FD患者血浆ghrelin和GLP-1水平，以找出正相关的原因，尽管两种关键胃肠肽的作用不同。

资助:作者没有任何资金支持，任何编辑协助基础研究项目和/或准备文章提交。

利益冲突：作者与手稿没有利益冲突。

参考文献

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文章信息

Aritcle类型:研究文章

引用：Dorofeyev AE，Perederi VG，Kugler TE（2015）APUD肽在功能性消化不良的发病机制中起作用吗？胃疾病治疗1（1）：doihttp://dx.doi. org/10.16966/2381-8689.103

版权：©2015 Dorofeyev AE，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2015年6月16日

接受日期：2015年8月10日

出版日期：2015年8月15日