关键字

产前接触;EE2;DES;环境化学;致癌作用;不育

促红细胞生成素和雌二醇促进恶性肿瘤的生长

促红细胞生成素(Epo)通过与其受体(EpoR)结合，保护红细胞祖细胞免于凋亡死亡，并刺激其增殖和分化成含血红蛋白的红细胞。在体内，肾脏中Epo的产生取决于循环血液中的氧浓度，即Epo是由缺氧诱导的。然而，我们发现在小鼠子宫[1]中，雌二醇(estradiol, E2)比缺氧更能诱导Epo的产生，而人的卵巢、子宫和子宫颈可以通过Epo mRNA的表达和epor信号[2]产生Epo。Epo信号的剥夺通过抗Epo抗体和可与裸鼠体内癌细胞分泌的Epo结合的可溶性EpoR形式破坏手术切除的卵巢癌、子宫癌和宫颈癌标本在体外［4］．24个恶性人类细胞系，包括白血病细胞系，检测了各自的蛋白表达Epo和EpoR mrna，而不管它们的来源、类型、遗传特征和生物学特性。此外，使用EpoR拮抗剂EMP9在胃绒毛膜癌和黑色素瘤细胞株的异种移植物中剥夺Epo信号，导致这些异种移植物[5]的破坏。在乳腺癌[6,7]、前列腺癌[8]和许多其他癌症[9]中发现了epol - epor信号。

无法识别的合成雌激素暴露可导致恶性肿瘤

1971年，Herbst et al.[10]报道了一种合成雌激素己烯雌酚作为经胎盘致癌物，在怀孕期间服用该药物的母亲所生的女性中导致阴道腺癌。从那时起，我们一直在研究产前暴露于乙炔雌二醇(EE2)的影响，这是最有效的合成雌激素，现在被用作口服避孕药的组成部分。

我们发现EE2对成熟雌性小鼠有多种作用，如子宫内膜囊性腺增生和卵巢[11]中原始卵泡的缺失;我们还检测到子宫内膜[12]的子宫内膜异位性改变。在成熟雄性小鼠的睾丸中，发现EE2能引起睾丸激素向雌二醇的剧烈转化，并伴随着附睾[13]腺癌病变的产生。

在足月时，经胎盘检测到的EE2对胎儿发育的影响是:女性乳头肥大[14]，卵巢发育不良如卵睾丸、腹腔内睾丸、卵巢发育不全[15]，睾丸间质细胞增生[16]。最近，我们通过qT-RT-PCR方法分析了产前暴露于EE2引起的形态学改变，发现小鼠[17]子宫和卵巢中芳香化酶mRNA的表达上调。

芳香化酶mRNA在子宫癌和卵巢癌中的高表达率

由于已知子宫癌和卵巢癌表达Epo、EpoR、芳香化酶和VEGF的转录本，我们通过实时定量RT-PCR分析，在手术切除的正常和恶性患者样本中测量了这些mRNA水平。在恶性和正常样本中，这些转录本的平均表达没有发现显著差异。然而，芳香化酶与Epo、EpoR和VEGF mRNA水平在恶性肿瘤与正常肿瘤之间的比值较高，尤其是在子宫癌中(表1)。

		平均转录水平*
		促红细胞生成素mRNA		EpoR mRNA		芳香化酶mRNA		VEGF mRNA
子宫	正常的	0.39±0.07 (12)		1.78±0.16 (12)		0.41±0.14 (12)		15.55±2.35 (12)
	恶性	测量范围:0.1±0.02 (21)		1.48±0.16 (21)		0.81±0.30 (21)		7.74±1.27 (21)
卵巢	正常的	3.22±1.76 (5)		1.66±0.50 (5)		3.21±0.94 (5)		20.84±8.02 (5)
	恶性	0.12±0.03 (10)		0.82±0.10 (10)		0.52±0.12 (10)		5.58±0.86 (10)
		芳香化酶/ Epo mRNA		芳香化酶/ EpoR mRNA		-		芳香化酶/ VEGF mRNA
		各自的比例	恶性正常	各自的比例	恶性正常			各自的比例	恶性正常
子宫	正常的	1.10 (12)	7.30	0.23 (10)	2．40			0.03 (10)	3．30
	恶性	8.10 (21)		0.55 (21)				0.101 (21)
卵巢	正常的	1.00 (5)	4.73	1.96 (5)	0．32			0.15 (5)	0．06
	恶性	4.73 (10)		0.63 (10)				0.01 (10)

表1:正常和恶性子宫和卵巢的平均mRNA水平及其表达率
括号中的数字表示检查的样本数量。
*各mRNA与18S rRNA mRNA的相对含量。

另一种无法识别的暴露导致激素失衡，导致人类不育

据报告，环境化学品是影响在产前和(或)新生儿期接触这些化学品的男女生育能力的重要因素。

有报道称，暴露于p,p ' -二氯二苯三氯乙烷(DDT)可诱发青春期早熟[18];烟草烟雾中存在的多囊芳香烃(PAHs)与卵巢中的芳香烃受体(Ah受体)结合，由于Bax蛋白在其中积累，导致胎儿生殖细胞凋亡死亡[19,20];多氯二苯并对二恶英(PCDD, PCDF, TCDD)通过与Ah受体结合诱导成人[21]精子计数减少;多氯联苯(PBS)和多卤代烃(PHAs)抑制酶的活性，雌激素硫转移酶(SULTIEI)导致雌激素[22]的高活性。

结论

考虑产前接触的数据EE2诱发显著高于芳香化酶表达在胚胎和成年小鼠睾丸以及成熟的小鼠子宫和卵巢,认不出来曝光和/或处方口服避孕药(EE2)可能会导致子宫和卵巢癌症在雌性和雄性不育。此外，据报道，另一种无法识别的环境化学物质，如滴滴涕、多环芳烃、二恶英、多氯联苯和原醛，在产前期间暴露于这些环境化学物质，会破坏荷尔蒙平衡，导致男性和女性生殖器官分化，从而导致不育。

参考文献

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引用:Yasuda Y(2017)促红细胞生成素与乙炔雌二醇共同作用可导致子宫癌和卵巢癌。J流行病学公共卫生Rev 2(4): doi http://dx.doi.org/10.16966/2471-8211.149

版权:©2017 Yasuda Y.这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可的条款下发布，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2017年7月22日

接受日期:07年9月2017年

发表日期:2017年9月14日