摘要

背景与目的:甲钴胺鼻喷雾剂(NasoB12^®)的发展，以克服目前可用的治疗选择的缺点，如吸收差的口腔途径和疼痛的肌肉内途径。本研究旨在评估NasoB12的安全性和有效性^®血清维生素B12 (svB12) <200 pg/mL (148 pmol/L)。

方法:这项前瞻性、多中心、开放标签的临床研究在103例维生素b12缺乏患者中进行(男性58例，女性45例;18-55年)。在干预治疗阶段，7剂NasoB12^®500 McG /剂，每隔一天给药2周。治疗2周后，维生素B12 >200 pg/mL (148 pmol/L)的患者接受每周NasoB12维持治疗^®500微克/剂量，持续4周。主要结果是2周后svB12水平>200微克/毫升的患者比例^钕及6^th周。次要结果包括svB12水平和血红蛋白。

结果:后2^钕及6^th治疗周，100%(81/81)和95.06%(77/81)的患者达到svB12水平>200 pg/mL (148 pmol/L)。平均svB12水平从123.10 pg/mL(基线)显著上升至530.07、718.69、627.76和676.70 pg/mL^圣， 2^钕， 4^th及6^th周分别。

血红蛋白从11.94 g/dL(基线)显著升高至12.39、12.76、13.25和13.58 g/dL^圣， 2^钕， 4^th及6^th周分别。网织红细胞计数，显示出与红细胞活动一致的趋势:在第1和第2周的临界值较高;当血红蛋白接近12.76 g/dL时，网织红细胞计数开始恢复正常;但血红蛋白一直在上升，直到正常。

无严重/严重治疗紧急不良事件报告。

结论:NasoB12^®耐受性良好，能迅速纠正维生素B12缺乏和血红蛋白升高。NasoB12^®提供了口服/肌内B12配方的良好替代品。

临床试验注册中心:CTRI没有。: CTRI/2015/06/005952 at www.ctri.nic.in。

关键字

Methylcobalamin;喷鼻剂;维生素B12缺乏症;新型给药系统血红蛋白;贫血

介绍

维生素B12 (B12，又称钴胺素)是一种B族维生素，在细胞代谢中具有重要作用，特别是在DNA合成、甲基化和线粒体代谢中[1]。血清维生素B12 (svB12)水平低(<150 pg/mL)或低正常(150-399 pg/mL)[2]可导致血液学、神经学、胃肠道和血管后果[3]。

维生素B12缺乏的全球发病率为5%-60%[4]。对Framingham后代研究中2999名普通人群的血浆维生素B12浓度进行了横断面评估:39%的血清维生素B12水平<258 Pmol/L (<350 pg/mL)[5,6]。一项大型(n=176,702)新生儿和产妇研究证明了鉴别和纠正B12缺乏[7]的优势。

通过鼻腔途径给予B12已有70年的历史，从用于治疗恶性贫血患者的滴鼻剂开始[8]近几十年来对氰钴胺鼻喷雾剂的研究进展。考虑到鼻喷雾剂相对于口服/注射途径的潜在优势，以及甲钴胺相对于其他形式的潜在优势，最近开发了一种新型甲钴胺鼻喷雾剂，并获得了监管部门的批准（Troikaa Pharmaceuticals Limited）。在CRO为获得全球监管批准而进行的首次人体随机、单剂量、双向交叉比较生物利用度研究中，发现NasoB12的相对生物利用度^®为肌注甲钴胺的20%(临床试验注册表:CTRI/2015/04/005687)。在这项研究中，我们评估了NasoB12的安全性和有效性^®维生素B12缺乏症患者（svB12<200 pg/mL（148 pmol/L））。

材料和方法

这项前瞻性、多中心、开放标签的临床研究是根据赫尔辛基宣言(59^thWMA大会，首尔，2008年10月);CDSCO附录Y(2005年修订版)，印度;《人类参与者生物德赢vwin首页网址医学研究伦理准则》，ICMR(2006年);ICH, E6- GCP指南。该临床试验的登记于2015年底开始，并于2018年底结束。该试验在7个城市三级护理中心进行。采用电化学发光免疫分析法(ECLIA)和分光光度法分别测定血清维生素B12和血红蛋白。

每个试验点的独立伦理委员会(IEC)对试验方案和知情同意书进行审查、批准、监测和监督。每位患者均获得知情同意。合同研究机构QED临床服务私人有限公司负责数据管理、统计分析、临床研究报告撰写。试验设计、实施、监督和分析的全部细节可在方案和统计分析计划中找到。

病人

本研究在7家三级医院对193名18-72岁的无症状成年人进行维生素B12缺乏症筛查。这103例患者(男性58例，女性45例)在筛选时svB12 <200 pg/mL (148 pmol/L)。已知的过敏或钴过敏或任何背景疾病的个体被排除在外。(更多关于INMEC CT/31/01/12协议的详细信息可在临床试验注册中心查询:CTRI/2015/06/005952)。

治疗

NasoB12^®（甲钴胺素250 mcg/0.05 mL/次）按每个鼻孔1次给药，即2次给药/500 mcg剂量。患者在治疗阶段每隔2天（7次）用500 mcg的甲钴胺素鼻内给药，共2次给药，为期4周，每周一次用500 mcg的甲钴胺素鼻内给药（4剂）在维持阶段。在研究期间，患者总共服用了11剂研究药物。由于所有形式的维生素B12都被光破坏，因此采取预防措施防止光降解，包括使用琥珀色USP I型玻璃瓶作为主包装，并使用特殊涂层的外包装箱作为辅助包装，以保护患者光照配方。

样本量

假设治疗阶段的总成功率为75%，维持阶段的总成功率为85%，与60%成功率的无效假设相比，至少需要32名疗效可评估的受试者完成研究。假设治疗阶段有40%的受试者退出，维持阶段有25%的受试者退出，72名受试者需要在5分钟内达到90%的功率%显著性水平。[软件：PASS（功率分析和样本量）版本11]。然而，根据当地监管建议，本研究将纳入100名患者。

功效分析

在疗效评估方面，主要疗效终点评价为2周后达到svB12水平>200 pg/mL (148 pmol/L)的患者比例^钕及6^th的一周。次要终点包括svB12和1^圣， 2^钕， 4^th6^th治疗数周。此外，医生对疗效的总体评估被评估为次要终点。对每个方案人群（PP）进行疗效评估，该人群包括按照方案完成研究且没有影响疗效评估的重大违反方案的受试者。

安全分析

安全性评估包括紧急治疗不良事件(TEAEs)的发生率/严重程度、生命体征/体检异常和整体耐受性。对安全人群进行安全性分析，其中包括所有接受至少一剂研究药物的受试者。摘要统计以经历治疗紧急不良事件的患者数量和百分比表示。

统计分析

一般情况下，连续数据采用描述性统计表示，即n、均值、标准差、中位数、最小值和最大值。分类数据以频次(n)和百分比表示。第1次来访(第7天至第0天)视为基线来访。

按照ICH-E9指南《临床试验统计原则》、CDSCO指南、USFDA指南和适用的监管指南进行统计分析。德赢vwin首页网址所有报告输出都是在安全且经过验证的环境中使用SAS®9.4版本生成的。(统计分析计划，版本1.0:27NOV2017)。

结果

病人登记表

共筛查了193例患者，入组103例(图1)。

图1:筛选、选择和纳入研究的患者流程图。

合格标准是基于维生素B12<200 pg/mL (148 pmol/L)和叶酸水平> 3 ng/mL。

81例患者(78.6%)完成了研究，并纳入了疗效分析(每方案人群)。对103例患者进行了安全性评价。

人口统计和其他基线特征和结果

患者平均年龄38.45岁，BMI为23.83 kg/m²．其中男性占56.3%，女性占43.7%(表1A)。

特征
年龄(年)
的意思是	38.45
最小、最大	18日,72年
男性:的意思是	39.44
男：最小值，最大值	18日,72年
女性:的意思是	37.15
女性:最小,最大	18日,55
性别、n (%)
男性	58 (56.3)
女	45 (43.7)
BMI(公斤/米2）
的意思是	23.83
最小、最大	13.5, 37.8
男性:的意思是	24.04
男：最小值，最大值	14.5, 32.3
女性:的意思是	23.54
女性:最小,最大	13.5, 37.8
血清维生素B12水平pg/ml：基线
的意思是	123.1
最小、最大	13.75,570
男性:的意思是	124.13
男：最小值，最大值	48.3, 570
女性:的意思是	123.76
女性:最小,最大	13.75, 197
Hb水平g/dL:基线
的意思是	11.94
最小、最大	6.2, 16.5
男性:的意思是	12.62
男：最小值，最大值	6.2, 16.5
女性:的意思是	11.03
女性:最小,最大	7.7, 13.6

表1:研究参与者的人口学特征和基线数据(N=103)。

主要疗效终点

100%(81/81)和95.06%(77/81)的患者B12 > 200 pg/mL (148 pmol/L)^钕及6^th周（p<0.0001）（表1B，图2）。

图2:甲基钴胺鼻腔喷雾剂治疗和维持期间的平均血清B12水平(pg/mL)与血红蛋白(g/dL):根据方案分析。n = 81。次要疗效端点。

患者血清维生素B12水平>200 pg/mL (148 pmol/L)末2钕周;% (n =)	100% (n = 81)	血红蛋白水平g/dL:第1周结束
总比例%及(n)	100% (n = 81/81	的意思是	12.39
男性比例%及(n)	100% (n = 46/46)	最小、最大	8.2, 16.5
女性比例%和（n）	100% (n = 35/35)	男性:的意思是	13.03
患者血清维生素B12水平>200 pg/mL (148 pmol/L)的比例为6th周;% (n =)	95.06% (n = 77/81)	男：最小值，最大值	8.2, 16.5
总比例%及(n)	95.06% (n = 77/81)	女性:的意思是	11.54
男性比例%及(n)	95.6% (n = 44/46)	女性:最小,最大	8.3, 13.9
女性比例%和（n）	94.28% (n = 33/35)	血红蛋白水平g/dL:第2周结束
血清维生素B12水平pg/ml:第1周结束		的意思是	12.76
的意思是	530.07	最小、最大	8.7, 16.8
最小、最大	133.9, > 2000	男性:的意思是	13.36
男性:的意思是	589.5	男：最小值，最大值	8.7, 16.8
男：最小值，最大值	154.9, 2000	女性:的意思是	11.97
女性:的意思是	451.9	女性:最小,最大	8.9, 13.6
女性:最小,最大	133.9, > 2000	血红蛋白水平g/dL:第4周结束
血清维生素B12水平pg/ml:第2周结束		的意思是	13.25
的意思是	718.69	最小、最大	10、16.5
最小、最大	206.8, 2106	男性:的意思是	13.81
男性:的意思是	720.4	男：最小值，最大值	10、16.5
男：最小值，最大值	206.8, 2000	女性:的意思是	12.49
女性:的意思是	716.4	女性:最小,最大	10.2, 14.6
女性:最小,最大	208年,2106年	血红蛋白水平g/dL: 6周结束
血清维生素B12水平pg/ml:第4周结束		的意思是	13.58
的意思是	627.76	最小、最大	8.7, 17.2
最小、最大	219.5, 2000	男性:的意思是	14．16
男性:的意思是	603.4	男：最小值，最大值	11.3, 17.2
男：最小值，最大值	219.5, 2000	女性:的意思是	12.81
女性:的意思是	659.7	女性:最小,最大	8.7, 15.2
女性:最小,最大	257.5, 1871
血清维生素B12水平pg/ml:第6周结束
的意思是	676.7
最小、最大	100.5, 7200
男性:的意思是	781
男：最小值，最大值	169年,7200年
女性:的意思是	539.5
女性:最小,最大	100.5, 1380

表1 b:不同性别的结果(N=103)。

次要疗效端点

维生素B12水平:从基线时的123.98到1^圣和2^钕(p<0.0001)^th第周（“维护阶段”）（p<0.001[学生t检验]）（图2）。

与第2周相比，第4周后的B12水平出现了短暂的统计学显著变化^钕考虑到给药频率从隔日给药减少到每周给药一次，这被认为是临床可接受的。(在4^th及6^th周:-90.93 pg/mL;(p= 0.027)和-41.99 pg/mL (p=0.683)。因此，到最后6^th第2周，与第2周相比，B12水平下降不显著^钕的一周。每周治疗的重要方面是，平均B12水平维持在400 pg/mL以上。

血红蛋白水平:血红蛋白在1^圣， 2^钕， 4^th、6^th从基线11.94到12.39,12.76,13.25和13.58 g/dL (p与基线<0.0001[来自Binomial Exact测试])。1^圣， 2^钕， 4^th、6^th分别为:0.45、0.82、1.31和1.64 g/dL (p= 0.0002;p在第2、4和6周时<0.0001)(图2)。

一项关于“既往和伴随用药”的综述证实，只有3.7%(3/81)的患者接受了铁(硫酸亚铁)200 mg/天(n=2/81)或400 mg/天(n=1/81)缺铁性铁，所有患者都完成了研究。一项对96.3%(78/81)未接受铁治疗的受试者的分析显示，结果与总体(“复合”)人群相似(附录:补充图SF1)。

附图1:所有患者的血红蛋白(g/dL)(复合组，n=81)与未补充铁的患者(亚组，n=78)。

血红蛋白水平从基线的11.92 g/dL逐渐升高至12.39、12.79、13.28和13.63 g/dL^圣， 2^钕， 4^th、6^th周分别。换句话说，血红蛋白的升高与补铁无关。网织红细胞计数，显示出与红细胞活动一致的趋势:在1处的临界值较高^圣和2^钕周;当血红蛋白接近12.76 g/dL时，网织红细胞计数开始恢复正常;但血红蛋白持续升高，直至正常(附录:补充图SF2)。

附图2:血红蛋白与网织红细胞计数。

医生对疗效的总体评估：医生将98.7%的患者（分别为58%和40.7%）的治疗效果评定为“优秀”或“良好”（图3）。

图3：医生对疗效的全面评估。

安全分析

NasoB12^®是良好的。最常见的不良事件为胃肠道、代谢和营养障碍(各3.9% [n=4]患者)。没有死亡/严重/严重teae的报告。总体而言，14%的患者报告了26个事件，其中11个被认为与治疗相关。1例患者出现轻度非严重的TEAE(鼻塞)，无需任何治疗即可好转(表2和3)。

病人类别	n (%)
的事件数量	26
治疗相关事件数	11/26 (42.3%)
数量的病人(s):
至少有一个事件	14/103 (13.6%)
至少有一个严重的事件	0
至少有一个严重的事件	0
至少有一个治疗相关的事件	5/103 (4.9%)
注意:治疗相关不良事件是指与“确定”或“可能”或“可能”或“缺失”相关的事件。．

表2：治疗紧急不良事件总体总结(安全人群;总n = 103)。

系统器官类 首选项	n (%)
胃肠道功能紊乱	4 (3.9)
腹泻	2 (1.9)
消化不良	1 (1.0)
恶心想吐	1 (1.0)
呕吐	1 (1.0)
一般疾病和给药部位状况	2 (1.9)
外围肿胀	1 (1.0)
发热	1 (1.0)
感染和感染	1 (1.0)
细菌感染	1 (1.0)
损伤、中毒和手术并发症	2 (1.9)
静脉炎	2 (1.9)
新陈代谢和营养失调	4 (3.9)
食欲下降	1 (1.0)
缺铁性贫血	3 (2.9)
肌肉骨骼和结缔组织疾病	1 (1.0)
下颌关节综合症	1 (1.0)
神经系统紊乱	2 (1.9)
头疼	2 (1.9)
触觉减退	1 (1.0)
感觉异常	1 (1.0)
生殖系统和乳房疾病	1 (1.0)
乳房疼痛	1 (1.0)
盆腔痛	1 (1.0)
阴道分泌物	1 (1.0)
呼吸、胸部和纵隔疾病	3 (2.9)
咳嗽	1 (1.0)
鼻塞	1 (1.0)
Rhinorrhoea	1 (1.0)
皮肤和皮下组织疾病	1 (1.0)
瘙痒	1 (1.0)
注意:不良事件使用MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities)字典(版本:20.0)编码。在同一系统器官类别中发生多个事件的患者，在任何事件下，在各自的系统器官类别中仅计算一次。具有相同首选项的多个事件的患者在各自的PT中只计算一次。系统器官类别按字母顺序排序，每个系统器官类别中的首选项按字母顺序排序。

表3:治疗紧急不良事件发生率(安全人群)不良事件显示(N=103)

医生对耐受性的总体评估:除1例患者外，研究人员将总体耐受性评价为“极好”(无不良事件报告)或“良好”(轻微不良事件;解决自发;无停止治疗)，分别为86.4% [n=76]和12.5% [n=11]。

讨论

这是首个评估NasoB12安全性和有效性的前瞻性、多中心临床研究的结果^®维生素B12缺乏的治疗和维持治疗美国家庭医生学会(2017)[2]将患者分为以下组:

“低”(svB12 <150 pg/mL，即典型不足)，

“低正常”(svB12 150-399 pg/mL即亚临床钴胺素缺乏(SCCD1，))和

“正常”(即svB12 400 pg/mL及以上)

在设计这项研究时，SCCD的概念还没有得到很好的确立，因此该方案采用了当时(2015年)流行的svB12<200 pg/ mL (148 pmol/L)的临界值。目前的科学共识(如AAFP)将svB12 >296 pmol/l (400 pg/ml及以上)作为正常水平;因此，我们希望在讨论我们的结果时利用这个观点。

我们的研究没有针对有症状的成年人，但包括所有类型的低B12水平的个体，因为今天的研究人员相信，存在广泛的患者，没有症状到轻度到严重的表现，可能是神经精神病学(例如神经性疼痛;认知障碍)、血液学(巨幼细胞性贫血;全血细胞减少)、产科(神经管缺损;发育迟缓)和小儿(认知障碍;贫血)[2,11 - 14]。

研究期间取得了积极的结果，100%和95%的患者在2周后达到了主要疗效终点B12 >200 pg/mL (148 pmol/L)^钕及6^th周分别。

从第一周的NasoB12^®治疗后svB12水平远远超过400 pg/mL，进入“正常范围”[2]。随后在所有时间点维持正常svB12水平，包括每周500 mcg维持治疗。这使得NasoB12^®对两者都有吸引力的替代方案:对B12缺乏的患者进行治疗和维持治疗。

在研究结束时，B12缺乏患者的平均血红蛋白从基线的11.94 g/dL持续增加到13.58 g/dL(图2)，只有3.7%的患者同时补充了铁。我们的研究证实了B12水平的快速上升与血红蛋白水平的上升有关的概念。Andrès E，等。[13]先前在10例B12吸收不良和钴胺素缺乏患者治疗3个月以上的血液结果中证实了这一趋势。相比之下，NasoB12的管理^®在目前的研究中，血红蛋白（0.45 g/dL，p=0.0002）早在1^圣这一趋势一直持续到6日^th周时，血红蛋白达到正常水平(相应上升1.64 g/dL, p <0.0001)。

不管基线铁储量如何，基线血红蛋白值是相似的，患者在治疗期(隔天NasoB12)和维持期(每周一次NasoB12)均经历了持续的每周血红蛋白升高。

在我们的试验中，4.9% (n=4)的患者没有经历B12水平的上升。与33% (n=17/51)无反应的报道相比，这似乎是适度的，在患者接受羟钴胺滴鼻3个月[14]后。作者认为，无应答者要么是B12蛋白饱和度低，要么是尿排泄非常迅速。在这项研究中，作者使用了5000微克每鼻孔滴鼻一次，每周两次，[14]，而目前的工作采用的方案是更小的剂量，即500微克每隔一天7次，然后每周给药。众所周知，与大剂量但很少的B12相比，小剂量但频繁的B12更有效地将B12上传到组织中，因为低剂量不会使B12的特定运输系统(在肠道和血液中)超载。循环中过量的维生素B12，例如注射后，通常超过特定蛋白质(Transcobalamin)的结合能力，并从尿中排出[1]。NasoB12^®被发现是安全的，耐受性良好，没有严重不良事件的报道。

其他方法的局限性

现在已知，维生素B12(钴胺素)至少有四种形式，即氰钴胺素、羟钴胺素和两种具有生物化学活性的辅酶形式，即甲基钴胺素和腺苷钴胺素[1,15-17]。

使用氰钴胺/羟钴胺的鼻腔制剂:氰钴胺鼻喷雾剂(Nascobal, USA)在接受100微克B12肌肉注射一个月后，只被批准用于每周的维持治疗。目前使用氰钴胺的模式是，当开始使用氰钴胺鼻喷雾剂[18]时，所有血液学参数应正常。

科学数据表明，氰钴胺和羟钴胺鼻腔制剂(相对于肌肉注射)的相对生物利用度分别为2%[19]至6.1%[18]和2%[20]至5%[20]。有趣的是，作者已经得出结论，是时候降低氰钴胺[30]了。

口服剂型:口服维生素B12补充剂被认为不太可靠。例如，由Castelli等人进行的一项药代动力学研究表明，“传统”商业口服制剂的绝对生物利用度仅为2.16%[21]。

口腔治疗的局限性:(22、23)

1.吸收不良(被动运输)

2.不可预测和不可靠的吸收模式

3.治疗恶性贫血不可靠

4.不适用于恶心、呕吐或无法耐受口服药物的患者

5.对吞咽困难的担忧

6.因长期每日服用而不符合

7.由于吸收不良，成本效益比不有利于口服治疗

舌下配方:虽然口服治疗可能不适用于吞咽困难的患者，但治疗维生素B12缺乏的另一种方法是通过舌下黏膜[24]。关于维生素B12舌下配方的临床数据较少。然而，由于维生素B12是一个大分子，亲水，吸收需要确认。从舌下配方中吸收维生素B12实际上可能是在唾液从口腔中清除剂量后，从胃肠道中吸收的。因此，口服或舌下补充需要较高剂量的维生素B12，并不能提供可预测的体内维生素B12的增加。

注射用药物的管理;肌内(IM)或静脉(IV):临床医生通常倾向于采用IM/IV方法可靠地治疗维生素B12缺乏。既往胃和回肠末端切除的患者通常采用IM或IV维生素B12注射治疗。通常情况下，患者要接受每月一次的维持注射，这是一个终生疗程。从临床角度看，残疾或老年患者注射维生素B12是痛苦和困难的。此外，患者需要反复求医，造成不便，依从性降低。

肠外治疗的局限性：(25日- 27日)

1.由于肌肉减少(肌少症)，老年人补充维生素B12不是理想的途径，他们经常服用抗凝血剂

2.经常需要卫生专业人员的帮助，使病人依赖。

3.由于经常去诊所看病很不方便，因此导致不遵守医嘱。

4.疼痛和长期注射导致不便和不依从

5.注射部位相关不良反应。

6.有过敏反应和严重过敏反应的报道。

7.整体治疗费用高。

与口服维生素B12疗法相反，鼻用维生素B12^®与快速、一致、可预测和可靠的吸收有关。鼻B12^®即使是吞咽问题、恶心或呕吐、吸收问题(包括恶性贫血、减肥手术后和吸收不良)的患者，也可自行服用，依从性高。

与注射式维生素B12疗法相比，鼻用维生素B12^®成本更低，人力负担更低，不需要陪同患者前往医疗机构，可自我管理，无痛，不良事件少，依从性高。

NasoB12^®是世界上第一款甲基钴胺鼻腔喷雾剂，在设计和使用时都考虑到了对光的敏感性。

NasoB12^®耐受性良好，并伴有血红蛋白快速升高。

我们的数据为更多的研究打开了大门，研究配方输送系统和包装如何保护维生素B12不受光照，如何在现实世界中产生有临床意义的结果。

研究的局限性和未来研究的方向

我们的目的不是研究维生素B12水平低的根本原因，而是纠正它们，不管潜在原因是什么。未来的研究人员可能会很好地研究对各种饮食模式和病因亚型的影响。本研究排除了神经系统症状患者、孕妇和哺乳期妇女及儿童;因此，需要进一步的研究来观察这些患者的效果。随访6周;因此，一项临床试验正在计划，随访时间更长，比较NasoB12^®在“低正常/亚临床钴胺素缺乏”(B12 150-399 pg/ml)患者和明显症状、临床缺乏(B12 <150 pg/ml)患者中口服/注射B12。

随着B12水平的升高，造血反应也很重要[28,29]，我们在研究中观察到了这种反应。其他一些出版物报道了血清B12水平，但没有跟踪造血反应[30,31-34]。这项工作的一个优点是监测血红蛋白和网织红细胞的变化，但需要更大的以人群为基础的研究来证实这一效果。我们还没有做MCV, MMA和同型半胱氨酸，但在未来的研究中将包括这些参数。鉴于血红蛋白NasoB12升高^®，今后的研究可针对恶性贫血进行设计，也可针对儿童、青少年、妇女，特别是孕妇和老年人进行研究[29,30,35]。

结论

在本临床研究中，在治疗阶段结束时，平均血清维生素B12水平迅速上升，并维持到维持阶段结束。NasoB12^®与良好的造血反应有关。因此,NasoB12^®对于血清维生素B12水平较低的患者，有利于治疗和维持血清维生素B12水平。因此，NasoB12^®提供了一种快速和一致的替代口服或舌下B12疗法;而且是一种比B12注射剂更简单、更方便的替代方案，而且不存在安全问题。

附录

补充数字[SF1和SF2]。

作者贡献

概念化，方法论，研究行为，形式分析，所有数据的获取，数据的验证和解释:TS, VS, DB, SM, AA, PP, PC;写作-原始草稿准备，TS, VS, DB, SM, AA, PP, PC，写作-评论和编辑，TS, VS, DB, SM, AA, PP, PC，可视化，TS, VS, DB, SM, AA, PP, PC。所有作者都已阅读并同意该手稿的出版版本。

资金

这项研究由三驾马车制药有限公司资助。批准号为INMEC-CT。

临床试验注册中心

CTRI编号:CTRI/2015/06/005952 at www.ctri.nic.in。

致谢

我们感谢所有的病人和他们的照顾者。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。资助方没有参与这项研究的设计;收集、分析或解释数据;在手稿的写作，或在决定发表结果。

参考文献

1. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, Brito A, Guéant JL, et AL .(2017)维生素b12缺乏。Nat Rev Dis引物3:1 -20。［Ref。］
2. 维生素B12缺乏:认识和管理。Fam内科医生96:384-389。［Ref。］
3. Hunt A, Harrington D, Robinson SBMJ: g5226。［Ref。］
4. da Silva L, McCray S(2009)维生素B 12:没有人应该没有它。实用胃肠醇33:39-42。
5. https://www.ars.usda.gov/news-events/news/researchnews/ 2000/b12- deficit -may-be more widely -比想象的/访问于2020年1月28日。
6. Tucker KL，Rich S，Rosenberg I，Jacques P，Dallal G，et al.（2005）在Framingham后代研究中，血浆维生素B-12浓度与摄入来源有关。美国临床营养学杂志71:514-522。[Ref。］
7. Gramer G, Fang-Hoffmann J, Feyh P, Klinke G, Monostori P, et .(2020)德国新生儿维生素B12缺乏症筛查——策略、结果和公共卫生影响。儿科杂志216:165-172。［Ref。］
8. Monto RW, Rebuck JW(1994)恶性贫血患者的鼻腔灌注和吸入结晶维生素B12。美国医学会首席实习医师93:219-230。［Ref。］
9. Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM(2014)英国血液学标准委员会。德赢vwin首页网址钴胺素和叶酸疾病的诊断和治疗指南。Br J Haematol 166: 496-513。［Ref。］
10. 亚临床钴胺素缺乏。目前意见:胃肠醇28:151-158。［Ref。］
11. Rajaraman R, Bamji MS, Moitra A(2011)印度的微营养安全——研究和行动的优先事项。德里:印度国家科学院。［Ref。］
12. Green R(2017)从执业血液学家的角度看维生素B12缺乏。血129:2603 - 2611。［Ref。］
13. Andrès E, Kurtz JE, Perrin AE, Maloisel F, Demangeat C, et al.(2001)口服钴胺素治疗食物钴胺素吸收不良患者。美国医学杂志111:126-129。［Ref。］
14. Van Campen CL，Riepma K，Visser FC（2019）维生素B12滴鼻剂在成人肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征患者中的开放性试验：有反应者和无反应者的比较。前沿药理学10:1102[Ref。］
15. Slot WB, Merkus FW, Van Deventer SJ, Tytgat GN(1997)通过鼻内氢钴胺使维生素B12缺乏患者血浆维生素B12浓度正常化。杂志113:430 - 433。
16. Kelly G(1997)维生素B12的辅酶形式:了解其治疗潜力。Alt Med Rev 2: 459- 471。
17. 黄志刚(1992)氰钴胺的临床研究。英国皇家学会医学杂志85:686。［Ref。］
18. 美国FDA(2020)氰钴胺(Nascobal)鼻腔喷雾剂500mcg/ Spray。［Ref。］
19. Tillemans MP, Donders EM, Verweij SL, Van der Hoeven RT, Kalisvaart KJ(2014)给药途径对钴胺素在老年患者体内药动学的影响:一项随机对照试验。Cur Ther Res 76: 21-25。［Ref。］
20. Van Asselt DZ, Merkus FW, Russel FG, Hoefnagels WH(1998)健康老年人羟钴胺的鼻腔吸收。英国临床药理学杂志45:83-86。［Ref。］
21. Castelli MC, Wong DF, Friedman K, Riley MG (2011) N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠(SNAC)口服氰钴胺的药代动力学:一项开放标签、随机、单剂量、平行组健康男性研究。clinin ther 33: 934-945。
22. 舌下治疗钴胺素缺乏可替代口服和肠外补充钴胺素。《柳叶刀》354:740 - 741。［Ref。］
23. 舌下疗法治疗钴胺素缺乏可替代口服和肠外补充钴胺素。《柳叶刀》354:740 - 741。［Ref。］
24. Sharabi A, Cohen E, Sulkes J, Garty M(2003)维生素B12缺乏的替代疗法:舌下和口服途径的比较。临床药理学杂志56:635-638。［Ref。］
25. Turnheim K(2004)老年人的药物治疗。Exp Gerontol 39: 1731-1738。［Ref。］
26. Mühlberg W, Sieber C(2004)老年患者肌肉减少症和衰弱:训练和预防的意义。老人37:2-8。［Ref。］
27. Tillemans MP, Donders EM, Verweij SL, Van der Hoeven RT, Kalisvaart KJ(2014)给药途径对钴胺素在老年患者体内药动学的影响:一项随机对照试验。临床试验76:21-25。［Ref。］
28. Greibe E, Nymark O, Fedosov SN, Heegaard CW, Nexo E(2018)一项大鼠实验研究:饮食中摄入维生素B12比每天服用高剂量维生素药片更有利于恢复低B12状态。营养10:1096。［Ref。］
29. Naik S, Mahalle N, Greibe E，奥斯菲尔德MS, Heegaard CW，等。营养11:2382。［Ref。］
30. 是时候服用氰钴胺了?毒品公牛22:43- 44。［Ref。］
31. Keenan A, Whittam B, Rink R, Kaefer M, Misseri R, et al.(2015)肠囊成形术后患者维生素B12缺乏。儿科杂志11:273e1-273e5。［Ref。］
32. Singh C, Kawatra R, Gupta J, Awasthi V, Dungana H(2016)维生素B12在慢性耳鸣患者中的治疗作用:一项初步研究。噪音健康18.93。［Ref。］
33. van Walraven CG, Naylor CD(1999)安大略省初级保健从业人员在老年患者中使用维生素B12注射。协会学报161:146 - 149。［Ref。］
34. Saraswathy AR, Dutta A, Simon EG, Chacko A (2012) Sa1100随机开放标签试验，比较口服和肌肉注射维生素B12补充剂治疗维生素B12缺乏的疗效。杂志142:s - 216。
35. Hovding G(1968)注射维生素B12后的过敏反应。医学杂志3:102。［Ref。］

在此下载临时PDF

条信息

物品类型：研究文章

引用:Seth T, Suri V, Balat D, Murthy S, Agarwal A，等(2021)使用新型甲钴胺鼻腔喷雾剂快速安全纠正维生素B12缺乏。Int J Endocrinol Metab Disord 7(1): dx.doi.org/10.16966/2380-548X.172

版权：©2021 Seth T等人。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

收到日期:05年1月,2021年

接受日期:2021年1月22日

出版日期：2021年1月29日