摘要

哺乳动物的肾上腺皮质和髓质具有复杂的解剖和功能关系。解剖学上：皮质和髓质通过肾上腺门静脉血管系统连接，从而通过富含皮质醇的血液灌溉髓质;皮质和髓质细胞在正常肾上腺内搅拌。在功能上：酶苯基乙醇胺N-甲基转移酶的肾上腺素合成需要高鞘溶胶浓度。据报道，皮质类固醇由皮质醇中的肾上腺细胞瘤组织中的前体产生在体外。

皮质和髓质的相互作用可能会在肾上腺功能不全（AI）的某些症状上阐明，这不能通过皮质或髓质单独的衰竭来解释。从作者的临床档案以及文献中检索以下示例：尽管含有氢化可源性的少数患者，但少数患者的持续疲劳;低血糖发作期间AI患者的自主神经系统症状;在新生儿时期的盐损失21-羟化酶缺乏的成人患者的醛固酮水平升高;尽管抑制下丘脑综合征患者，患有败血症综合征的正常或升高的皮质醇水平抑制了下丘脑综合症。由于肾上腺素的皮质醇供应不足或通过肾上腺内的皮质和髓质细胞相互作用，可能对肾上腺素产量受损或通过肾上腺内的相互作用来解释这些观察结果。

皮质和髓质之间的功能关系可以在具有完整肾上腺的人中没有注意到。在肾上腺功能障碍的更多临床病例的积累后，在人类立即和持续适应于改变稳态的皮质髓质合作的理解将在增加肾上腺功能障碍的临床病例的积累后进行。

关键字

肾上腺素;肾上腺门户系统;phenylethanolamine N-methyltransferase;持续的疲劳

缩写

Th-酪氨酸羟化酶;AAD-芳族L-氨基酸脱羧酶;DBH-多巴胺β-羟化酶;PNMT-苯基乙醇胺N-甲基转移酶

背景

肾上腺皮质和肾上腺髓质的解剖学关系是众所周知的。皮质和髓质均位于普通胶囊内的肾脏之上。髓质被包围并对皮质并置。Cortisol has a trophic role in the medulla by the juxtaposition, i.e. cortisol-rich blood is supplied from the cortex to the medulla via adrenal portal vascular system (Cf. section 2), which is required to keep the amount of adrenalinesynthesizing enzyme, Phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT) [1]. Hence, the production of Adrenaline (AD) is tightly dependent on cortisol supplied to the medulla.

相反，髓质对肾上腺皮质甾体的影响有几个证据：在嗜铬细胞瘤组织中观察到妊娠合成中的妊娠中间体的转化在体外[2];通过肾上腺中的皮质和髓质细胞在肾上腺和髓质细胞中，通过肾上腺细胞和通过电子显微镜证明[3]，通过肾上腺和髓质细胞的搅拌来影响皮质细胞以旁静脉的方式影响皮质细胞的活性。

Carballeira和Fishman在1964年审查中提出了Cortico-Medullary互动的“肾上腺功能单位”[2]。In the review of 2011, Bornstein and coworkers recapitulated corticomedullary interactions, i.e. contact of cortical and medullary cells within the adrenal gland, interdependence of these cells on hormone synthesis as well as on responses to stress, and findings of in vitro studies, animal models and clinical studies [4].

在随后的部分中，综述了皮质和髓质的结构和功能关系。提出了改变的皮质髓质相互作用的临床表现，在少数患有潜肾上腺功能不全（AI）和文献中的患者中观察到。在此，潜在的AI由缺乏Addison疾病的某些迹象和症状，例如高色素沉着，减肥，低血压等，皮质醇损失受损的挑衅性试验，并且皮质类固醇补充剂后症状的改善[5]。

肾上腺和脉管系统的解剖学

病理检查将肾上腺从内侧到外侧分为头、体、尾三部分[图1]。髓质不均匀地包含在肾上腺中，即皮质与髓质之比为4:1。15:1，尾部[6]无髓样组织。皮层分为三层，即肾小球带、片层带和网状带。三条动脉供应肾上腺通过次级分支：膈动脉，主动脉和肾动脉，而没有直接供应髓质的动脉。通过Gerota的筋膜进入肾上腺的动脉形成第一个丛（囊状神经丛）。囊状丛的分支通过Zona glomerulosa，Zona fasciolata和Zona网状术并平行运行，并在皮质髓质边界中形成第二个神经丛（丛旋转）。来自第二个丛的树枝进入髓质。皮质血管和髓质构成门静脉系统，可以将皮质醇血液供应到髓质[7] [图1]。该系统是在下一节中所述的髓质中来自Noradrenaline（NA）的AD生物合成的贡献。

图1：肾上腺和血管系统的三个分裂。
左侧，肾上腺三个部分。头部，身体和尾部的部分显示在头部和身体部分中的髓质（阴影区域）。
右侧为头部和身体的脉管系统，由Dobbie JM和Symington T[7]修改而来。

哺乳动物的髓质被皮质包围着。髓质组织约占肾上腺重量的10%。人肾上腺髓质中AD的含量是NA[9]的4.3倍。角鲨等软骨鱼类的皮质和髓质是分离的，髓质[10]中不含AD。

髓质中儿茶酚胺的生物合成

L-酪氨酸是依次羟基化的，脱羧化的，并在髓质中的羟基化的羟基化含量，以及在巴拉邦利亚中。通过Medulla中的pnmt甲基化通过甲基化合成AD [图2]。合成的AD与NA以及许多神经肽一起储存在髓质细胞的染色结颗粒中，直至通过Splancanc Null刺激释放到血液中。PNMT主要存在于髓质中，并且在大脑和心脏中少量。因此，血浆广告主要来自髓质[11]。患有AI的患者不会充分产生广告，因为甚至它们的髓质含量没有足够的皮质醇，即使它们被补充有生理剂量的氢化环。另一方面，通过缓冲综合征患者的过多的皮质醇没有增强广告生产[12]。

图2：肾上腺素在肾上腺髓质中的生物合成。
内方显示髓质以及副神经节的合成过程，外方显示髓质的合成过程。

皮质和髓质细胞之间的相互作用

常规组织学检查显示皮质与髓质分离。Bornstein等通过免疫组化染色和电镜观察实验动物[13,14]和人[15]的肾上腺皮质和髓样细胞，发现肾上腺皮质和髓样细胞混杂在一起。抗17 α-羟化酶抗体免疫染色可见髓质中皮层细胞呈簇状、胰岛状或单细胞状存在;用嗜铬粒素- a抗血清免疫染色可见皮质内的嗜铬组织射线;分别用内分泌器官的内质细胞器探测髓质内皮层细胞和皮质内染色质细胞的存在;皮质-髓质交界处主要由网状带的髓质细胞和皮质细胞组成。Bornstein的小组继续研究皮质和髓细胞的功能相互作用，假设皮质和髓细胞之间的相互作用:当髓细胞被内脏神经刺激激活时，髓细胞通过NA和嗜铬颗粒中含有的神经肽以旁分泌的方式打开皮质细胞;这种相互作用参与了对严重生理应激的适应，如败血症综合征[16]。Carbelleira和同事报道了髓质的类固醇生成能力如下:嗜铬细胞瘤组织的切片和匀浆不能分裂胆固醇侧链并将胆固醇转化为孕烯醇酮;在碳21、17、11(C21、C17、C11)处制备羟化酶孕烯醇酮，其容量为皮质细胞的25 ~ 40%; the steroid hydroxylating enzyme activity is detected in the same intra-cellular locations (mitochondria and microsomes) in pheochromocytoma cells; 11-hydroxylation is blocked by metyrapone [2]. Subsequently, they reported synthesis of androstenedione and testosterone from corticosteroid precursors except for cholesterol by homogenates of pheochromocytoma tissue [17].

人工智能患者产生AD的研究

一些研究小组已经报道了在肾上腺机能不全中AD生成的减少。即，特发性或结核性Addison病[18]、肾上腺切除术[19]和继发性肾上腺机能不全[20]患者的AD尿排泄减少。Addison病患者血浆AD水平低于健康对照组[21]。皮质激素补充的21OHD儿童以及因家族嗜铬细胞瘤或库欣综合征([22])行双侧肾上腺切除术的成人血浆AD水平降低。在corticosteroid-supplemented患者糖皮质激素缺乏对ACTH由于反应迟钝,广告水平低静息状态,在直立位置,冷压或测试,或运动后比对照组的水平对这些刺激,部分补偿的增加NA[23]。对21OHD患者切除的肾上腺进行病理检查，发现肾上腺髓质形成紊乱，即髓质发育不完全，皮质和髓质细胞广泛混杂。AD产生减少的临床表现在这些报道中未提及。

AD产生障碍的临床意义

在早期治疗AD的药物试验中，在皮质类固醇治疗前，患者先口服干燥的整个肾上腺[24]，然后皮下注射或直肠灌注[25]治疗AD。只有少数病人接受了这些药物的治疗。随后口服一种拟ad的麻黄碱，试用[26]。麻黄素试验的结果描述如下:“显著的幸福感，强度显著增加，——感觉在几个小时内有所增强——虚弱和疲惫的感觉消失，患者感到轻松、强壮和精神振作”[26]。最后一句引言暗示了力量不足与AD缺乏症的关联。然而，麻黄素缓解力量不足的功效至今尚未被研究。

作者已经观察到疲劳与低广告水平的关联：三个潜伏的AI患者（CF.背景部分）甚至含有氢化可的松（HC）补充剂两到三个月后仍具有持续的疲劳;在类似时期的HC补充后，其他7名患者在其他患者中改善了所有症状，疲劳以及其他症状;在前者中，AD水平小于0.01ng / mL，后者在后者和0.02至0.06ng / ml。通过高效液相色谱分离后通过化学发光测定法测量AD水平。AD的对照水平为0.01-0.08 ng / ml，中值0.03ng / ml（n = 20）。然后，这些患者持续3个月的HC补充，他们的疲劳诉讼降低，其AD水平升至0.02至0.04 ng / ml（作者，未发表的观察）。在三名患者中可能发生了较长的HC补充持续时间，在3名患者中可能发生了早期。疲劳和AD的另一个例子是慢性疲劳综合征（CFS），即CFS的患者在静态状态下具有低的AD水平，并显示对运动的节约响应[27]。报告中未提及它们的皮质功能。

低血糖意识不清被认为是儿茶酚胺缺乏[28]的症状。正常情况下，低血糖可通过促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌和自主神经系统(ANS)的刺激而引起反调节激素的分泌，即胰高血糖素、肾上腺素、生长激素和皮质醇。当低血糖发生时，患者意识到身体的警告症状，如出汗、心悸、颤抖，这些症状是由ANS刺激和AD放电带来的。如果接受胰岛素治疗的糖尿病患者同时伴有骨髓功能不全，则由于缺乏身体预警症状和ad介导的肝糖酵解，他将不知道低血糖。作者在1例AI患者中应用胰岛素治疗并发糖尿病。患者为复发性小腿肌肉疼痛，无炎症征。AI的诊断依据是:注射1 μg促肾上腺皮质激素后30分钟皮质醇峰值为18.4 μg/dl(40名对照组30分钟皮质醇峰值的95%可信区间为21.5-23.3 μg/dl)和补充HC后症状的改善。有一段时间，他的血糖为25mg /dl，但完全无症状。如果接受胰岛素治疗的患者同时患有人工智能，就必须警告他们有神经低血糖，而不警告ANS症状。

髓质对皮质的影响的临床观察

21Ohd是皮质醇生物合成中的酶酶缺陷的遗传性疾病，其特征在于生产皮质类固醇的产生，ACTH补偿过度生产以及皮质醇前体的过量产生。成年患者21Ohd具有肥胖，高血压和骨质疏松症，因为高剂量的HC抑制ACTH。虽然患有盐损失21Ohd的患者需要在幼儿早期进行氟氯芳基质，但如果提供充足的盐，成年患者可以在没有氟氯芳酮的情况下进行。作者负责治疗成人患者的新生儿时期的盐损失患者，这些糖尿病患者不厌恶糖皮质激素治疗，因为与高剂量糖皮质激素相关以抑制acth水平。没有糖皮质激素维持治疗，患者的皮质醇和醛固酮水平分别为5-10.6 / dL（参考范围，4.5-21.1）和32.1-106（3.6-24.0），[29]。似乎可能通过在C21，C17，C11的羟基化来自丰富的孕酮和17α-羟丙酮（皮质醇前体）的羟基化产生皮质醇和醛固酮，即使髓质细胞不能分开胆固醇侧链（CF，第4节）。

脓毒症综合征危重患者尽管ACTH水平被抑制，但皮质醇水平正常或升高[30-32]。这些观察结果被解释为，通过儿茶酚胺和嗜铬颗粒来源的蛋白刺激皮质细胞，刺激皮质内混杂的髓质组织的应激介导的内脏神经刺激[23]，升高的游离皮质醇水平和减少的皮质醇结合蛋白[32]，抑制皮质醇分解[31]，或内皮素和/或钠尿激素[30]的参与。

Carballeira和Fishman写道:“皮质和髓质的亲密解剖耦合可能具有重要的功能和适应性相关[32]。”然而，在具有完整的皮质-髓质功能的人的日常生活中，皮质-髓质协同作用仍未被注意到。一些例子表明改变皮质-髓质协作提出。这些观察结果还需要在更多的病例中得到证实。在积累了大量肾上腺功能障碍的临床病例后，对皮质-髓质协作在立即和持续适应内稳态改变方面的认识将会进一步提高。

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文章信息

文章类型:评论文章

引用:Yamamoto T(2020)观点:从临床角度看肾上腺皮质与髓质的协同作用。Int J Endocrinol Metab Disord 6(1): dx.doi.org/10.16966/2380-548X.166

版权：©2020 Yamamoto T.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可条款发布，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版历史：

收到日期:20月25日，2020年3月

接受日期:2020年4月20日,

发布日期：2020年4月27日