摘要
摘要目的:抗甲状腺药物(ATD)对Graves病(GD)的缓解率仍在50%左右，改良ATD的前景不乐观。由于GD是一种与抗tsh受体自身抗体(TRAb)相关的自身免疫疾病，血液TRAb水平可能反映了免疫失调，因此使用TRAb可以制定更好的ATD治疗方案。
方法:101例患者接受ATD滴定治疗。血清TRAb水平采用2nd生成试验(DYNO试验TRAKTM值，因此指定为hTRAb水平。ATD直到hTRAb水平成为察觉(< 1.0 IU / L)连续两次(目标)或减少根据(1.0 - -1.5 IU / L) (B)目标。缓解率,定义为没有复发起一年内postATD,评估病人到达目标或目标B时间课程(TCs) hTRAb水平。寻求TC模式与预后的关系。
结果:患者（n = 41）的患者的复发缓解率（n = 41），其中有或不复发（n = 52）为78.8％。在总患者中达到靶A或靶B（n = 52）的患者的复发缓解率为51.5％。缓解与四种TC模式相关;在未检测的水平中，逐渐减少和会聚到未检测到的水平两次，减少和在灰色区域水平中收敛，以及逐渐降低水平的一个或两个浮夸。
结论:在有更好的生物标志物反映免疫状态改变之前，可以通过ATD治疗期间连续测定TRAb水平来预测GD的预后。
关键字
甲状腺机能亢进;缓解率;抗甲状腺药物;Anti-thyrotropin受体auto-antibodies
背景
抗甲状腺药物(ATDs)是爱德温·阿斯特伍德(Edwin Astwood)在75年前推出的治疗甲状腺机能亢进的药物，目前已在世界范围内用于Graves病(GD)的治疗。然而，通过ATD治疗的GD缓解仍然不令人满意，例如，最近的一项meta分析报告7595例患者(48.7%)ATD停药[2]后3696例复发。由于新的ATD在不久的将来还没有出现，我们必须制定出更好的ATD给药和停药的实践，以提高缓解率。
由于GD是由Trab引起的自身免疫性疾病，提供反映免疫失调状态的血脂水平，可用于预测ATD治疗期间的缓解。美国甲状腺协会（ATA）在延长ATD治疗的患者中提出了关于ATD戒断的建议：在ATD治疗过程结束时抗替代洛博林受体自身抗体（TRAB）评估可辨别缓解或非前景-缓解;可以每1-2岁监测TRAB;如果Trab在长期后续期间的否定[3]，则考虑ATD停止。2ndTRAb的生成检测对诊断GD足够敏感[4,5]。该检测是基于竞争的检测，不区分三种TRAb，即受体阻断、受体刺激和受体中性TRAb[6]。因此，我们推测GD活跃期患者的TRAb水平，至少部分患者的TRAb水平，表现为刺激活动，而缓解期患者的TRAb水平检测不到，则推测为刺激活动消失。
与2nd在几项研究中，研究了在ATD撤离之前的截止水平以下的TraB水平的关系。选择六项研究，其中在以下设计中进行研究;TRAB水平由同一2测量nd与本研究中使用的生成试验相同，TRAb临界值设定为1.5 IU/L或更低，患者数量>20,ATD停药后随访1-4年[7-13]。这些研究的复发率从26.2%[9]到58%[12]不等。刘玲，等。[14]对306例ATD GD患者进行了18个月的滴度治疗(对甲状腺功能减退患者采用阻断和替代方案)，并观察到141例患者(46.1%)达到TRAb水平(另2例测量)得到缓解nd(生成试验)低于14 IU/L的临界值。面对这些数据，内分泌学家可能会犹豫是否要停止对GD患者ATD的治疗，如果他们用最小剂量的ATD持续维持甲状腺功能正常。作者预计，如果ATD持续到TRAb水平连续两次检测不到，缓解率会更好。作为调查的副产品，在ATD治疗过程中积累了相当数量的TRAb数据。利用这些数据，绘制TRAb水平的时间程(tc)。从TCs的模式，评估ATD治疗的结果。
临床研究
患者和治疗方案
从2003年10月到2014年3月该诊所关闭，在11年的时间里，118例GD患者在作者的诊所接受了治疗。排除随访失败的17例患者。46例患者在了解临床表现后三个月内向作者就诊，其余患者由其他医生转诊。GD的诊断依据是临床表现、血清甲状腺激素、TSH和TRAb。患者接受硫代松(美卡唑)治疗TM值或丙基硫氧嘧啶(PropacilTM值Asuka Pharmaceutical Co.， Ltd)的一种滴定疗法。ATD的政府停止在符合下列三个条件时:目标,持续euthyroidism和hTRAb水平(参见方法部分)察觉(< 1.0 IU / L)连续两次相隔三个或更多个月而保持在ATD一片每隔一天(从今以后,最小剂量);目标B，持续甲状腺功能亢进，但维持最小剂量ATD≥6个月[15]，并在灰色区重复保持hTRAb水平(1.0~1.5 IU/L)(参考监测方法);无ATD的持续性甲状腺功能减退≥3个月。在hTRAb水平持续波动或保持在1.5 IU/L以上的患者中，除非患者选择消融治疗，否则维持ATD治疗。在达到目标A或B后，对患者进行为期一年的随访。缓解定义为ATD停药后一年内保持甲状腺功能正常且无复发(此后，ATD复发后一年内)。
治疗方案由诊所的一个特别审查委员会批准。患者给出了知情同意。
监控的方法
在a 2中测量血清trab水平nd代竞争结合试验与DYNO试验TRAKTM值人体套件[4]（由Brahms AG制造，柏林（Brahms Ag）制造：由Yamasa Syoyu，Inc.，Choshi，Chiba进口，从此，级别被指定为HTRAB水平。将<1.0 IU / L的水平被认为是阴性（表明无障碍的缺失），水平为1.0和1.5 IU / L作为灰色区域水平[4]。所有测定均由特殊参考实验室（SRL，Hachioji，Tokyo）进行。
每个患者的hTRAb水平定期测量，频率取决于变化的模式。滴度下降的患者每3或4个月检测一次，而滴度高的患者则较少检测一次，直到ATD停药。
结果分为5类:结果1a，达到目标A缓解;结果1b，达到目标B缓解;结果2a，既没有达到目标A，也没有达到目标B，持续接受ATD治疗;结果2b，选择手术或放射性碘治疗，因为不可能达到目标A或目标B;结果3，停药后出现持续性甲状腺功能减退或trab阴性甲状腺功能亢进。当患者在一年内达到目标A或目标B后复发，他们再次接受与以前相同的ATD治疗。
调查
- 通过达到目标A或目标B(前瞻性研究)获得缓解的患者寻求ATD治疗的缓解率和持续时间。
- 以时间为横坐标，以hTRAb滴度(对数标度)为纵坐标，绘制除结局3(N=5)外的所有患者的hTRAb水平时间程(TCs)，并将其组合为结局1a、1b、2a、2b 4个结局类别。寻求TCs模式与预后的关系(回顾性研究)。
结果
达到目标A (N=41)或目标B (N=11)的患者无复发缓解率为51.4%(52/101)。通过A目标达到缓解的患者(N=41)和达到A目标(有无复发)的患者(N=52)的缓解率为78.8%。同样地，通过目标A达到缓解的联合患者(N=41)和通过目标B达到缓解的联合患者(N=11)在目标A(有或没有复发)(N=52)和目标B (N=11)达到缓解的联合患者的缓解率为82.5%(52/63)。41例患者通过目标A实现无复发缓解耗时51.4个月(95%可信区间48.9-53.9个月)，11例患者通过目标B实现无复发缓解耗时74.6个月(95%可信区间42.9-106.5个月)。
101名患者的结果分为五个结果类别（表1）。
|
结果分类 |
不。的患者 |
女性 |
__岁范围 |
男人 |
年龄范围 |
| 1 |
通过达到目标A†获得缓解 |
41. |
31 |
9 - 81 |
10 |
23 - 63 |
| 1 b |
通过达到目标B†获得缓解 |
11 |
10 |
30 - 62 |
1 |
31 |
| 2A |
未获缓解(既未达到目标A亦未达到目标B) |
38 |
28 |
24-77 |
10 |
15 - 67 |
| 2B. |
选择甲状腺切除术或放射性碘治疗* |
6 |
3. |
21 - 62 |
3. |
40岁至59岁 |
| 3. |
出现甲状腺功能减退或trab阴性甲状腺功能亢进 |
5 |
5 |
22 - 62 |
- |
- |
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总计 |
101 |
77 |
- |
24 |
- |
表1:101例Graves病抗甲状腺药物治疗后的预后分析
＊缩写:ATD:抗甲状腺药物，噻唑或丙硫氧嘧啶。
11例达到目标A后复发的患者的最终结局:1例再次治疗并再次达到目标A(包括结果1a)。其中1例经过再处理并达到目标B(包括在结果1b中);4例再次治疗，未达到目标A或目标B(包括在结果2a中):1例选择手术;†术语定义:目标A，最小剂量ATD持续甲状腺功能亢进，抗tsh受体抗体2nd代试验。(hTRAb)滴度连续2次检测不到(<1.0 IU/L)，停药1年后无复发;目标B，持续甲状腺功能亢进，最小剂量ATD持续>6个月，hTRAb滴度持续在灰色区(1.0 ~ 1.5 IU/L)， ATD停药1年后无复发;第一次测定hTRAb滴度时的年龄。
结果1
52例患者达到目标A, 41例患者缓解，11例患者atd后1年内复发。后一组患者的最终结局各不相同:A目标组(N=1)和B目标组(N=1)有2例患者再次治疗并最终达到缓解;其中一人选择了手术;4例患者在研究结束时再次接受ATD治疗;2例出现甲状腺功能减退，另外2例因trab阴性甲状腺功能亢进仍在ATD治疗中。
结果1 b
11例患者达到目标B(包括1例atd复发后1年内)。
结果2a, 2b和3
其他49例患者的结局要么是持续活动性Graves病，需要ATD (N=38)(结局2a)，要么是消融治疗(N=6)(结局2b)，发展为甲状腺功能减退(N=3)或trab阴性甲状腺功能亢进(N=2)(结局3)。
根据结局分类(图1,panel, A, B, C, D)， 96例患者(不包括结局3的患者)的TCs进行了组合。识别出六种模式(图2)。模式2，连续两次减少和减少到不可检测的水平;模式3，灰度级的减少和收敛;模式4，在最初的降低水平之后，有一或两个连击;模式5，持续高水平;模式6，水平波动很大。结果与TC模式的关系如下:
图1:A 2的抗替代素受体自动抗体滴度的时间疗程nd结果分类中参考文献的生成分析。
四种结局类型的hTRAb水平的时间程(tc)显示在四个面板中:面板A，结果1a, hTRAb消失2次，atd后1年内无复发;B组，结果1b, ATD最后阶段hTRAb持续位于灰色区，ATD后1年内无复发;Panel C, outcome 2a, hTRAb持续处于高水平或波动，在灰色区没有消失/收敛;D组，结果2b，选择性消融治疗。
灰色区域在B、C和d组中以灰色水平条表示。由于C组的tc过于拥挤，无法解读单个tc的特征，因此这些tc被分为两个较小的面板(C '， C ")。即首次就诊时hTRAb >为10 IU/L的患者hTRAb的TCs显示在Panel C '，其他首次就诊时hTRAb≤10 IU/L的患者hTRAb的TCs显示在Panel C '。
在A组中，5名在治疗过程中出现hTRAb升高的甲状腺功能亢进患者的资料被标记为〇、◊、△、X、җ，以便追踪治疗过程。B组同样，2例复发甲状腺功能亢进并在病程中hTRAb升高的患者的TCs用〇、△、■、x标记。2例患者的最后TRAb滴度略高于灰色区(1.9和2.1 IU/L)，用箭头表示。这两例患者在ATD停药后仍保持甲状腺功能正常超过12个月。
在C组中，4例ATD停药后复发的患者的数据用〇进行了分段连接。箭头所指的4例患者的TCs，尽管最后的hTRAb水平在灰色区域，但ATD不能被撤回。
缩写:用DYNO试验测定抗甲状腺激素受体自身抗体(TRAK)TM值人类的工具。
A组:结果1a，达到目标A后缓解(N=41)
5例患者hTRAb初始水平<1.0-22.2 IU/L(中位2.1 IU/L)， >10 IU/L。另外5名患者从非甲状腺内科医生那里被介绍给作者后表现为模式1(图2)。他们持续服用最小剂量的ATD或不服用ATD长达13个月。31例(75.6%，31/41)TC型为2型。他们接受ATD治疗长达58 36.3-58个月(中位数，范围)。其他5例患者(12.2%，5/41)的TCs表现为模式4，即1次(1例患者)和2次(4例患者)复发性活动性甲状腺功能亢进(突然发作)，需要增加ATD剂量20 - 47个月。因此，这5名患者必须接受更长时间的治疗，60至120个月。
图2:抗甲状腺药物治疗期间的六种时间程模式。
模式1到模式6的描述性术语如下:模式1，贯穿于不可检测的层次;模式2，连续两次在无法察觉的水平上减少和减少;模式3，灰度级的减少和收敛;模式4，在最初的降低水平之后突然上升;模式5，持续高水平;模式6，水平波动很大。
灰色区域用灰色水平条带表示。
B组:结果1b，达到目标B后缓解(N=11)
6例患者hTRAb初始水平为2.4-53.2 IU/L(中位为5.5 IU/L)， > 10iu /L。与1a患者相比，初始水平较高，水平下降较慢。7例患者(63.6%，7/11)表现为模式3，接受ATD治疗长达60个月。其他4例(36.4%，4/11)的TCs表现为模式4，即初始水平下降后突然发作，即一次发作(2例患者)和两次发作(2例患者)持续16至50个月。这四名患者总共接受了60至120个月的治疗。尽管最终hTRAb滴度分别为1.6和2.2 IU/L，但仍有两名患者被纳入这一结局类别，因为他们已经在最小剂量ATD上维持了6个月以上。atd后1年内无复发。
C组:结果2a，无法达到目标A或目标B，但仍保持ATD (N=38)
16例患者初始hTRAb水平为9.15 IU/L， <1.0-547 IU/L(中位，范围)，>10 IU/L(16/38, 42.1%)。在C面板的图表中，tc过于密集，无法解释它们的特征。它们被分成两小块;Panel C’(初始hTRAb滴度>10 IU/L)和Panel C”(初始hTRAb滴度≤10 IU/L)。有三种TC模式，即模式2(6例患者)、模式5(24例患者)和模式6(8例患者)。尽管最终hTRAb水平处于灰色地带，但仍有4例患者被纳入这一结果类别。据报道，即使转到其他甲状腺科医生那里，他们也必须继续接受ATD治疗。
D组:无法达到目标A或目标B，转而接受消融治疗(N=6)
5例患者初始hTRAb水平在4.3-42.2 IU/L范围内保持升高。4例为6型tc, 2例为5型tc。其中三人在被介绍给提交人之前在其他地方治疗了120至302个月。1例患者在停药5个月后复发，选择手术治疗。
因此，A组和B组的患者被描述为“可能缓解”的患者，C组和D组的患者被描述为“不可能缓解”的患者。
讨论
达到目标A或目标B的患者的缓解率为51.5%，与最近ATD治疗[2]的meta分析(51.3%)相当。达到目标A且无复发的患者(41例)和达到目标A且无复发的患者(52例)的缓解率为78.8%。同样，达到A和B目标的合并患者在达到A和B目标的患者中有或没有复发的缓解率为83%。这些数据优于达到hTRAb水平低于各自临界值的患者的缓解率，即26.7-73.8%(根据报道的复发率计算)[7-13]。在作者的观察期间，5例结果为1a的患者未检测到水平，他们在提交给作者之前曾接受非甲状腺科医生的治疗。如果能在更多的患者中探索达到Target A 78.8%的患者目前的缓解率，这将有助于不习惯ATD治疗的医生确定ATD停药的时机。
四种TCs模式被发现与缓解相关，即模式1、2、3和4。Michelangeli V, et al. [16]， Takasu N, et al.[17]，和Laurberg P, et al.[18]研究了定期测量TRAb水平的TCs 1圣在ATD治疗过程中使用滴定方案进行生成分析。他们观察了模式2、5和6，发现模式2与缓解有关。
在本研究以及这些研究中观察到的是TC模式与预后的关系。如果血液中TRAb水平可以反映免疫失调的状态，那么在大多数情况下，atd治疗GD的结果可以通过TC模式预测，除了一些病例(见下图)。首先,它需要51.4个月和74.6个月(参看结果部分)在达到目标实现不复发缓解患者A或B (TC模式2、3、4)。对病人显示TC模式2、3或4,延长ATD治疗似乎比终身与消融后甲状腺激素替代治疗。第二，选择“不可能缓解”的患者并将他们转移到消融治疗可以通过TC模式5和6来促进。然而，仅靠早期高的TRAb滴度(如hTRAb >10 IU/L)不能分化。在ATD治疗的前2 - 3年定期测量TRAb，对于区分“不可能缓解”的患者和“可能缓解”的患者似乎是必要的。另一方面,Hashizume K, et al。[19]和McIver B等。[20]GD病人使用一块与ATD治疗和替代方案,即连续管理甲巯基咪唑30毫克/天[19]或卡比马唑40毫克/天[20]18个月和替换与甲状腺素在甲状腺功能减退引起的高剂量的ATD。他们采用第二代试验跟踪TRAb水平，并观察所有患者TRAb水平的进展性降低。在ATD治疗早期维持高剂量ATD可能改变GD的免疫失调，这需要更大规模的研究来证实。第三，尽管忠实地坚持ATD治疗2至5年，9例患者仍经历了1或2次甲亢发作。 Takasu N [17] and coworkers also observed the flair-ups of hyperthyroidism in a few patients who showed gradually declining TRAb levels in the initial period of ATD treatment. Hidaka Y [21] and coworkers reported flare-up of hyperthyroidism accompanied by TRAb rise concurrently with seasonal exacerbation of allergic rhinitis. Cigarette smoking was reported to be associated with an increased recurrence rate after withdrawal of ATD [22]. Histories of smoking and allergic rhinitis, however, were not elicited in the present patients who experienced flare-ups. Clues to driving forces of perpetuating hyperthyroidism and flare-ups could be obtained by investigating clinical and immunological factors associated by three TC patterns, patterns 4, 5, and 6.
澳门省持续前瞻性，直到HTRAB水平连续两次，灰色区保持不可检测，推测HTRAB水平是无序免疫状态的替代生物标志物。然而，这一推测有一些例外情况。首先，使用的TRAB测定不区分TSH受体阻断活性和TSH受体刺激活性，例如，一种患者在高耐荷拉夫水平存在下成为甲状腺功能率，并且她的HTRAB暗示具有TSH受体阻断活性。在4例结果3患者中，尽管重复无检测到的HTRAB水平，但两种突出的甲状腺功能减退症和其他两个仍然存在温和的甲状腺功能亢进。这些患者的未检测到的HTRAB水平可能不一定意味着彻底没有抗TSH受体在血液中的抗TSH受体自动抗体以及在甲状腺组织中。其次，尽管最终HTRAB水平略高于灰色区，1.6和2.2 IU / L，但两种患者在结果1B中被纳入了六个月的最小剂量。在撤回后，他们没有复发。第三，尽管灰色区域的最终煤层水平，但仍包含四名患者。在转移到其他甲状体论者后，据报道，必须在ATD治疗中维持。由于ATD治疗期间的TRAB水平反映了大多数病例中GD的疾病活性（89.1％，90/101），HTRAB水平可作为在ATD治疗期间选择的GD患者免疫失调状态的生物标志物，直至更好，廉价 markers become available.
最后,3理查德·道金斯自2008年起，基于竞争的TSH受体抗体检测开始使用，利用标记的单克隆人TSH受体抗体作为竞争配体。这个3理查德·道金斯然而，据报道，与2相比，生成试验不一定改善缓解预测nd代试验[10]。在改进基于竞争的TRAb检测的同时，受体刺激TRAb (TSAb)检测也得到了改进。3理查德·道金斯利用中国仓鼠卵巢Mc4细胞检测TSH刺激抗体，将TSH受体A段的73个氨基酸(包含与受体阻断的TRAb结合的表位)替换为大鼠LH受体(人TSH受体)[24]的73个氨基酸。3理查德·道金斯代TSAb化验。Kwon H等[13]检测了35例患者复发与TRAb状态的关系，发现TSAb阳性和阴性患者的复发率分别为67%(8/12)和17%(4/23)。第三代TSAb试验对评估GD在ATD治疗期间的免疫紊乱状态特别有用。他们的发现需要在更多的患者中得到证实。
结论
虽然ATD在世界范围内已用于GD多年，但ATD对GD的缓解率仍不令人满意。由于GD是TRAb引起的自身免疫性疾病，治疗时最好遵循反映免疫状态紊乱的生物标志物。本实验测定的TRAb水平不一定能准确反映每个患者的免疫状态。然而，在许多患者中，hTRAb水平的tc与GD的结果相匹配。TCs可用于确定延长ATD或消融治疗。对ATD治疗过程中出现异常、TRAb水平波动大、TRAb水平持续高的临床和免疫学结果进行调查，可能为发现这些表现的潜在原因提供线索。
致谢
作者声明本报告中没有利益冲突。在作者的国家，根据该国的医疗保险制度，hTRAb的成本在全国范围内规定为31.8美元(基于当前汇率)。患者必须支付该费用的10%或30%，其余由国家健康保险系统支付。因此，Mathews DC和Syed AA (Eur J Int Med 2011;22:213)并不是障碍。
条信息
文章类型:研究文章
引用:Yamamoto T(2019)抗甲状腺药物治疗Graves病的预后和抗tsh受体抗体的时间程。Int J Endocrinol Metab Disord 5(1): dx.doi.org/10.16966/2380-548X.155
版权:©2019 Yamamoto T.这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可条款下发布，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
出版的历史:
收到日期:2019年4月15日,
接受日期:2019年4月26日
发表日期:2019年4月30日,
