摘要

摘要目的:描述1例糖耐量正常的胰高血糖素瘤及其早期诊断和治疗的困难。

方法:我们报告一例胰高血糖素瘤综合征患者的临床、生化、影像学和组织病理学表现。

结果:一位55岁的恶病质妇女，有长期的皮肤病史，被转介评估胰腺肿块。胰高血糖素瘤综合征(坏死性迁移性红斑;恶病质;角唇炎;舌炎;在确定正确诊断之前，常色-常细胞性贫血和高胰高血糖素血症至少存在2年。腹部和内窥镜超声显示胰腺低回声异常和冠状T₁腹部加权磁像显示胰腺尾部尖部有低强度异常(3.0 cm × 2.5 cm)，位于脾门。第一次胰腺手术并不成功，当肿瘤被成功切除后，她又进行了第二次手术。术后3个月胰高血糖素降至正常水平，皮疹完全消退。愈合导致色素沉着。组织病理学(H&E和免疫细胞化学)证实为胰岛α细胞肿瘤-胰高血糖素瘤。8年后，她恢复正常，没有胰高血糖素瘤复发的临床、生化或放射学迹象。

结论:胰高血糖素瘤不易诊断。许多症状是非特异性的。然而，坏死性迁移性红斑的出现是胰高血糖素瘤综合征的特征性表现，也是正确诊断的线索。我们强调患者没有糖尿病或糖耐量受损，在直接位于脾门的胰尾顶端发现“隐藏”胰高血糖素瘤的手术困难。

关键字

细胞瘤;游走性红斑necrolyticum病;葡萄糖耐量;胰腺癌手术

介绍

胰高血糖素瘤是一种罕见的胰岛神经内分泌肿瘤。胰岛肿瘤相关的皮肤表现在1942年[1]首次被描述，但直到1966年才确定该综合征与高胰高血糖素血症[2]有关。1974年，Mallison等人[3]在9例病例的基础上确定了胰高血糖素瘤综合征，其中除α肿瘤外₂胰岛细胞还包括:坏死迁移性红斑、恶病质、葡萄糖耐受不良和贫血。据估计，胰高血糖素瘤发生频率为每年每2000万人中有1例[4]。

病例报告

病人是一位55岁的女性，退休教师，寡妇和两个孩子的母亲。她的疾病开始于1999年，最初的表现是小腿、脚上部和手掌的皮肤变化。这些变化是皮肤泛红，有气泡，很少充满血液。泡沫干得很快，在2-3周的时间里，泡沫就会随着脸红的皮肤一起剥落。皮肤变化之前有强烈的瘙痒。经皮肤活组织检查，诊断为足部接触性皮炎。适当地，她接受了局部皮质类固醇和抗组胺药物治疗。然而，随着时间的推移，这种变化延伸到四肢上部、胸部、腹部和生殖器区域。嘴巴的棱角始终是干裂的，舌头明显地红着，有光泽，光滑。

由于皮肤变化恶化，患者再次入院皮肤科门诊，并进行第二次皮肤活检。组织病理学表现为角化过度、海绵状增生、表皮坏死、水肿型角化细胞。这些结果与坏死性迁移性红斑(NME)相一致。病人被怀疑有胰腺肿瘤，转介到肠胃科诊所。经腹部及内窥镜超音波显示胰尾有肿瘤形成，尺寸为3.0 × 2.5 × 2.5 cm。对胰腺病变进行了细针活检，但细胞学发现不支持胰腺肿瘤。1999年期间，测定了两次血浆胰高血糖素水平。分别为386 ng/L和290 ng/L(正常成人60 ~ 177 ng/L)。由于有理由怀疑胰高血糖素瘤，病人接受了腹部剖腹手术。手术没有成功，因为在探查胰腺的过程中，肿瘤并没有被发现。 The next two years she continued to lose weight and from 62 kg she went to 36 kg.

2001年，病人被转介内分泌诊所评估疑似胰腺胰高血糖素瘤。查体时，患者意识清醒，活动，病死，脐上瘢痕距上次手术约30厘米长。她身高150厘米，体重36公斤，体重指数16公斤/米²．

皮肤病学状况的特征是一般苍白和皮肤充盈减少。远端、下肢和上肢、生殖器-股侧、肛周-臀侧和乳腺下可见环状红斑改变。单个病灶直径1- 2cm，但常合并，轻度糜烂，呈蛇形，边缘清晰。在新鲜的皮肤变化上，可见中央囊泡充满血清学出血内容物。皮肤的变化处于不同的阶段。同时，不同部位均出现红斑脱屑、水泡、坏死、痂变(图1)。手掌掌面为手指部位弥漫性红斑脱屑伴鳞屑。指甲没有特别的变化。头发又干又脆。

图1:在臀部和肘部的边缘有起泡、结痂和鳞屑的红斑丘疹。

皮肤活检的组织病理学特征与坏死溶解性迁移红斑相一致(图2)。

图2:棘层上部坏死，与下面的活表皮分离。真皮乳头水肿，浸润处含有大量中性粒细胞。

相关调查结果(参考范围见附注)如下:红细胞沉降率100 mm/h (12-19);c反应蛋白10.5 mg/L (0-6);血红蛋白10 g/dL (13.2-16.5);血球容积计27% (38% - -32%);白细胞计数5.1 × 10^3.(4- 11 × 10^3.）;血小板计数345 × 10^3./µl (140-350 × 10^3.）;总胆固醇2.8 mmol/L(最高5.5 mmol/L);ldl -胆固醇2.6 mmol/L (2.2-3.7);hdl -胆固醇0.78 mmol/L (0.9-2.0);甘油三酯0.34 mmol/L(最高2.0)。尿素(血清)6.0 mmol/L(2.7-7.8)，肌酐70µmol/L (45-109);验尿诺曼;血清总蛋白5.8 g/dL (6.4-8.3);白蛋白2.8 g/ dL (3.4-4.7);球蛋白2.5 g/dL(2.7-3.5)。 The fasting plasma blood glucose levels were normal on several occasions, 4.7 mmol/L, 5,1 mmol/L and 4,9 mmol/L, respectfully. A standard 2 hour oral glucose tolerance test (OGTT) with 1.75-g/kg of ideal body weight was performed and it was normal: glycemia (mmol/L) at 0 min 4.8; at 60 min. 5.1 and at 120 min. 4.5, respectfuly. The fasting serum insulin levels were 9.5 µU/ml and two hours after a meal 45.8 µU/ml (normal values 7 to 24). The baseline serum C-pepdide level was 1.7 ng/mL (1.0-4.0).

使用商业RIA (Linco Research Inc.， St.Charles, Mo.)测量血浆胰高血糖素。血浆基础值为540 ng/L (60 ~ 177 ng/L)。

丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶正常。肿瘤标志物:甲胎蛋白、癌胚抗原、CA 19-9正常。

上腹部MRI T1、T2脉序，冠状T1- MRI示胰腺尾部直达脾门，3.0 cm × 2.5 cm低强度异常。在T2造影后，异常呈高强度(图3)。

图3:上腹部MRI:静脉造影后t2脉冲序列。胰腺肿瘤为脾脏门区高强度圆形病变(3.0 × 2.5 cm)。

胰腺癌的诊断被证实，病人接受了第二次剖腹手术。这次进行了远端胰腺切除和脾切除术。手术标本的病理组织学分析证实胰岛有肿瘤细胞(图4)。免疫细胞化学染色证实肿瘤细胞中存在胰高血糖素(图5)。

图4:胰腺肿瘤细胞形成混合小梁和实性形态，并伴有透明质间质(he & e;原始放大倍数× 40)。

图5:胰腺胰高血糖素瘤的免疫组化分析显示胰高血糖素强烈的免疫反应性(原始放大× 200)。

术后3个月患者感觉良好，体重增加7公斤，所有皮肤病变消失，但局部色素沉着残留。血浆胰高血糖素处于正常范围(86.0 ng/L)。

讨论

本病例的临床分析表明，这是一例典型的胰高血糖素瘤综合征，在正确诊断和手术治疗前至少存在两年。

患者胰高血糖素瘤伴坏死性迁移性红斑(NME)、恶病质、唇裂、舌炎、贫血、低血糖、低蛋白血症、高胰高血糖素血症，但糖耐量正常。

除上述症状外，胰高血糖素瘤综合征还可伴有:胃肠道症状体征(腹痛、厌食、腹泻、便秘);神经精神改变(共济失调、痴呆、视神经萎缩、近端肌肉无力、精神错乱和抑郁)和静脉血栓倾向[5,6]。生化异常可表现为低氨基酸血症，胃泌素、胰岛素、血清素、血管活性肠肽、降钙素、胰腺肽、促肾上腺皮质激素水平升高。这些激素均可由胰高血糖素瘤[7]分泌。

除上述经典综合征外，胰高血糖素瘤还可表现为第二种形式，即严重糖尿病，第三种形式合并多发性内分泌瘤1[8]型。对胰高血糖素瘤作出正确和及时的诊断并不是一项容易的任务，因为大多数症状和体征是非特异性的。因此，诊断相对较晚，通常在皮肤表现[9]出现后1 - 6年。

如果出现以下症状和体征，应继续寻找胰高血糖素瘤:体重减轻、NME、糖尿病或糖耐量受损。这些变化出现在超过70%的患者[5]。当有NME和糖尿病时，血液中胰高血糖素的测定是特别重要的。在饮食、创伤、败血症、肝肾衰竭或其他神经内分泌肿瘤中也可发现低于500 ng/L的高胰高血糖素血症，但高于1000 ng/L几乎可诊断为胰高血糖素瘤[5]。

尽管如此，NME是胰高血糖素瘤综合征最具特征性的征象，但并不完全具有特征性。在锌缺乏、糙皮、肝功能不全末期、叶脓肿、中毒性表皮坏死和脓疱性银屑病中可发现NME或与NME相似的病变。

高胰高血糖素血症本身可能是NME[10]的原因，也可能是低氨基酸血症的原因。含氨基酸的肠外营养可使皮损消退。由于皮肤损伤，第一个见到胰高血糖素瘤的医生应该是皮肤科医生。我们的病人就是这样。

大多数胰高血糖素瘤综合征的临床症状(体重减轻、低蛋白血症、低血脂和贫血)可以用胰高血糖素激素本身的生理分解代谢作用来解释。

胰高血糖素瘤综合征的特征之一也是糖尿病或碳水化合物不耐受。

Shah等人的[12]报告了口服葡萄糖负荷后糖耐量受损和胰高血糖素抑制缺乏。另一方面，Vinh等人[13]在糖耐量受损的患者中证实胰高血糖素具有抑制作用。原胰高血糖素可能与葡萄糖耐受程度有关。

但是，并不是所有的患者都有糖尿病或碳水化合物不耐受。Kindmark等人[14]报道了23例胰高血糖素瘤患者，他们中只有22%的患者在胰高血糖素瘤诊断前出现了糖尿病。我们的病人就是这样一个例子。

在8年的随访中，患者的碳水化合物耐受性得以保留。众所周知，血浆胰高血糖素浓度与糖耐量的相关性不是最好的(一些轻度高胰高血糖素血症患者患糖尿病，而其他高胰高血糖素血症患者糖耐量正常)。这与我们对胰高血糖素和胰岛素相互关系的认识是一致的。也就是说，在肝脏水平，胰高血糖素导致糖原分解(暂时性)和糖异生(持续性)。另一方面，胰岛素抑制肝脏葡萄糖的产生，刺激外周(肌肉、脂肪组织)葡萄糖的消耗。高胰高血糖素血症是否会引起葡萄糖不耐受取决于高胰高血糖素血症的大小和患者的胰岛素储备[15]。如果胰岛素储备是完整的，胰岛素释放的增加可能弥补增加的肝脏葡萄糖生产和葡萄糖耐量将增加。很有可能这种机制在我们的病人身上起作用，这就是她葡萄糖耐量正常的原因。

存在的临床和/或实验室症状和体征可疑胰高血糖素瘤需要应用影像学方法定位肿瘤。最常用的是经腹和内镜超声检查，腹部CT和MRI。我们的病例也应用了这些方法，并通过经腹超声内镜和MRI成功定位肿瘤。除了这些方法外，其他可以应用的方法有:血管造影、奥曲肽闪烁造影，但术前定位胰腺胰高血糖素瘤最好的方法是超声内镜。其敏感性为80%，特异性为95%[16]。

从生物学角度看，大的胰高血糖素瘤(>5.0 cm) 60% ~ 80%为恶性，小的(0.5 cm ~ 3.0 cm)为良性[16]。但是，组织病理学上很难确定哪个是良性的，哪个是恶性的胰高血糖素瘤。胰高血糖素瘤最常见的转移部位是肝脏、局部淋巴腺、骨骼、肾上腺、肾和肺。

手术是胰高血糖素瘤的首选治疗方法。根据剖腹手术中肿瘤的位置和扩张程度，外科医生可以选择简单的切除、局灶性胰腺切除术或惠普尔手术[17]。由于胰高血糖素瘤的位置，我们对其进行了远端胰切除术和脾切除术。它位于胰腺的尾部直接位于脾门。这种胰高血糖素瘤的“隐藏”位置可能是第一次开腹手术未能成功发现胰高血糖素瘤的原因。

如果是转移性疾病和/或不能操作，则应用化疗(链脲佐菌素;doxorbucin;氟尿嘧啶;chlorozotocin;达卡巴嗪)，血液栓塞和皮下应用奥曲肽(生长抑素类似)。由于胰高血糖素瘤的惰性生长，即使是转移性疾病患者也能存活更长时间[4,5]。

结论

我们报告一位55岁的女性患者，她的胰腺胰高血糖素瘤被成功的手术治疗。胰高血糖素瘤综合征(坏死性迁移性红斑;恶病质;角唇炎;舌炎;在确定正确诊断之前，常色-常细胞性贫血和高胰高血糖素血症至少存在两年。无糖耐量损害。腹部及内镜超声显示低回声异常，腹部冠状t1加权磁像显示胰腺尾部脾脏门处低强度异常(3.0 × 2.5 cm)。第二次胰腺手术成功，肿瘤被切除。组织病理学检查(H&E和免疫细胞化学)证实为胰岛α₂细胞tumor-glucagonoma。

术后3个月胰高血糖素降至正常水平，皮疹完全消退。愈合导致色素沉着。

在胰高血糖素瘤切除8年后，我们的病人没有任何转移的迹象。

参考文献

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条信息

文章类型:病例报告

引用:Dimitrovski CM, Pesic N, Mircevski JG, Gocev G(2017)伴有正常糖耐量的胰高血糖素瘤。内分泌代谢紊乱3(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.141

版权:©2017 Dimitrovski CM，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2017年9月28日

接受日期:2017年10月24日

发表日期:2017年10月30日