摘要

原发性醛固酮增多症是继发性高血压最常见的单一原因，并与靶器官损伤增加有关。内分泌学会最近发布了最新的原发性醛固酮增多症临床实践指南，题为“原发性醛固酮增多症的管理:病例发现、诊断和治疗:内分泌学会临床实践指南”。我们回顾了最新的临床实践指南，强调了新的建议和它们可能在临床实践中的含义。内分泌学会特别工作组认识到原发性醛固酮症是一个公共健康问题并且有风险进行筛查的人群应该大幅扩大这肯定会在临床实践中产生影响希望能转化为更好的检测，原发性醛固酮增多症的诊断和治疗。

关键词

原发性醛固酮增多症；促肾上腺皮质激素；醛固酮腺瘤

缩写

AAR:醛固酮/肾素比值;促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质的;APA:醛固酮增多症相关的腺瘤;ATP1A: Na的α亚基⁺/ K⁺腺苷三磷酸酶;ATP2B2:质膜Ca^２＋-ATP酶亚型3；AVS：肾上腺静脉取样；BP：血压；CACNA1D：电压门控L型钙通道的α1D亚单位；CT：计算机断层扫描；CTNNB1：β-连环蛋白；CYP11B1:11β-羟化酶；CYP11B2：醛固酮合酶；FH-I：家族性醛固酮增多症1型；FH-II：家族性醛固酮增多症2型；FH-III：家族性醛固酮增多症terism类型3；GRA：糖皮质激素可治愈的醛固酮增多症；IAH：特发性肾上腺皮质增生症；Kir 3.4：钾内向整流通道，亚家族1，成员5；MR：盐皮质激素受体；MRA：盐皮质激素受体拮抗剂；PA：原发性醛固酮增多症；PAC：血浆醛固酮浓度；UAH：单侧肾上腺增生

介绍

内分泌学会最近发布了更新的原发性醛固酮增多症临床实践指南(PA)，标题为“原发性醛固酮增多症的管理:病例检测、诊断和治疗:内分泌学会临床实践指南”[1]。更新后的指南包括了对PA病例检测、诊断和治疗的具体新建议，以及由于我们目前对该疾病更好的理解而产生的更深刻的哲学变化。

类固醇激素醛固酮是主要的盐皮质激素，由肾上腺皮质的肾小球带合成[2,3]。醛固酮合成和分泌的主要生理调节剂是血管紧张素II（肾素-血管紧张素系统的最终产物）、血浆钾和促肾上腺皮质激素（ACTH），此外还有大量调节不同生理条件下醛固酮分泌的调节剂[4]。醛固酮与肾盐皮质激素受体（MR）结合，发挥其经典生物学作用，刺激钠重吸收和钾排泄，调节靶细胞中的基因表达[5,6]。除了醛固酮在调节细胞外体积和血压方面的经典上皮作用外，盐皮质激素在非上皮组织中也发挥多种生物学作用[5]。自主过量醛固酮合成和分泌是PA的标志，其特征是高血压、靶器官损伤和功能障碍，最新的症状甚至比PA以外其他病因的高血压患者的症状更严重[7-10]。

2008年内分泌学会[11]首次发表了PA临床实践指南。8年后，随着我们对易感人群、流行率、遗传学、靶器官损伤和PA治疗的了解大幅增加，2008年指南[11]显然需要更新。为此，内分泌学会委托了一个由八名PA专家组成的工作组来解决这一需求，并制定了最新的指南[1]。更新后的指南不仅包括来自四大洲的专家，而且还得到了世界各地科学协会的赞助，包括美国心脏协会，美国内分泌外科医生协会，欧洲内分泌学会，欧洲高血压学会，国际内分泌外科医师协会、国际内分泌学会、国际高血压学会、日本内分泌学会、日本高血压学会。

此外，工作队没有获得任何公司资金或报酬，以保持尽可能公正。

我们回顾了PA的临床实践指南，强调了更新后的指南中的新内容。

什么是原发性醛固酮增多症?

原发性醛固酮增多症(PA)被定义为一组疾病，在这些疾病中，醛固酮的生成因钠状态而不适当地高，分泌的主要调节因子(血管紧张素II，血浆钾浓度)相对自主，且不能被钠负荷抑制。过量的醛固酮，不适当的高盐摄入状态，导致高血压，心血管和肾脏损害，钠潴留，抑制血浆肾素，增加钾排泄(如果延长和严重)可能导致低钾血症。PA通常由肾上腺腺瘤、单侧或双侧肾上腺增生或罕见的肾上腺癌或家族性醛固酮增多症的遗传条件引起。

牢记PA定义至关重要，因为它将指导我们分析PA病例的检测、诊断和治疗。

原发性醛固酮增多症有多常见?

过去二十年的多项流行病学研究表明，在一般和专业环境中，PA的患病率均大于5%（甚至可能大于10%）[12]。首次描述于20世纪50年代中期[13]，尽管Jerome Conn报告称PA在高血压患者中占相当大的比例[14]，PA在接下来的几十年中受到关注，不是因为它不存在，而是因为依赖于低钾血症作为PA标志的筛查缺陷。后来的研究表明，低钾血症仅在约10-40%的PA患者中存在[15,16].通过更好的筛查方法，并且不依赖于低钾血症是PA的必要条件的假设，一系列流行病学研究清楚地表明，PA比以前认为的更为常见[12]。该指南呼吁医生认识到PA患者在其日常高血压相关咨询中占很大比例。如果我们假设，总体而言，全球高血压发病率约为22%[17]，其中5-10%患有PA[12]，我们可以得出结论，1.1%到2.2%的普通人群患有PA。这些令人印象深刻的流行率数字可能是工作组宣布PA是一个不仅影响个人而且影响整个社会的重大卫生保健问题的驱动力。德赢vwin首页网址

原发性醛固酮增多症患者低钾血症的发生频率如何？

现在，没有人怀疑醛固酮在肾脏的主要生理作用是增加钠的再吸收和钾的排泄。很直观地认为过量的醛固酮，如在PA，将导致钾排泄增加，导致低钾血症。然而，在大多数PA案例中并非如此。几项流行病学研究表明，PA患者中只有~10-40%存在低钾血症[15,16]。PA缺乏低血钾的原因，特别是在不太红肿的病例中，尚不清楚，但现在绝对清楚的是，低血钾作为PA筛选试验的使用应该停止。

我们为什么要关注原发性醛固酮增多症的诊断?

PA是继发性高血压最常见的单一原因。此外，PA患者的心血管疾病发病率和死亡率高于血压同样升高的原发性高血压患者[18-21]。因此，PA不仅仅是高血压的另一个原因，与非特异性降压疗法相比，外科或内科的靶向特异性疗法更为可取

谁应该接受原发性醛固酮增多症筛查？

建议满足以下条件之一的受试者进行PA筛查:

• 受试者在不同的日子里连续三次测量血压(BP)均在150/100 mm Hg以上;
• 高血压患者（血压>140/90毫米汞柱）对三种常规抗高血压药物（包括利尿剂）产生抗药性；
• 使用四种或四种以上降压药物控制血压(<140/90 mm Hg)的受试者;
• 患有高血压和自发性或利尿剂引起的低钾血症的受试者；
• 有高血压和肾上腺偶发瘤的受试者;
• 高血压和睡眠呼吸暂停患者；
• 年轻时（<40岁）有高血压和早发高血压或脑血管意外家族史的受试者；以及
• 所有PA患者的高血压一级亲属。

第一类（“持续血压高于150/100毫米汞柱的受试者”）是最新指南的补充，这与认识到PA在高血压患者中很常见（5-10%）是一致的，不应再被视为罕见疾病。

工作队认识到，包括诊断程序在内的任何干预措施都不是没有不良事件的。然而，总的来说，PA诊断(和治疗)的好处克服了诊断程序与PA阴性的受试者相关的风险。然而，这一假设尚未得到证实。我们需要几十年的时间才能知道，是否像建议的那样扩大有风险的人群对公共健康有益。

应该用什么测试来筛查原发性醛固酮增多症？

PA病例检测的金标准是血浆醛固酮/肾素比值(ARR)，因为它是目前最可靠的PA筛查指标。然而，在血浆醛固酮浓度(PAC)值的背景下解释ARR是至关重要的。ARR值升高而PAC值低，可能提示ARR值人为升高是由于血浆肾素活性(PRA)很低或血浆肾素浓度不提示PA是异常的原因。鼓励临床实验室总是报告，医生总是解释，ARR, PAC和，PRA或血浆肾素浓度。

更新后的指南[1]规定了精确的ARR样本收集和分析的严格程序，以及一系列干扰ARR结果的因素，记住这些因素非常重要，以避免假阳性或阴性。

应确认经arr鉴定的原发性醛固酮增多症病例吗?

简言之，答案是“是”；尽管没有建议对PA进行“金标准”验证性测试。最常见的PA验证性测试有：

• 口服钠负荷试验；
• 盐水测试;
• 氟氢可的松抑制试验;和
• 卡托普利挑战测试

PA确认性试验的选择应尽可能提高疗效、成本、患者依从性和实验室常规，并应由内分泌科医生等在这些试验方面具有专业知识的个人进行解释。

对于自发性低血钾，血浆肾素低于检测水平，PAC>20 ng/dL (550 pmol/L)的受试者，验证性试验建议的一个例外。在这些情况下，PA是最有可能的诊断，不需要进一步的验证性检测。基本上，如果一个PA患者通过了PA的“鸭子测试”(“如果它看起来像鸭子，游泳像鸭子，呱呱叫像鸭子，那么它很可能就是一只鸭子”)，那么它很可能就是PA。

原发性醛固酮增多症亚型分类是否必要?

PA亚型的分类是至关重要的，因为它将指导未来的患者管理。单侧PA最好采用腹腔镜肾上腺切除术;双侧肾上腺增生或不适合手术的患者，应以矿皮质激素受体(MR)拮抗剂为主。

原发性醛固酮增多症的亚型应该如何分类?

建议所有PA患者进行肾上腺计算机断层扫描(CT)作为亚型检测的初始研究，以排除可能代表肾上腺皮质癌的大肿块，并在解剖合适的地方协助介入放射科医生和外科医生。然而，以PA为临床特征的肾上腺癌病例并不多见。由于指南的更新，我们可能会观察到要执行的ct数量的显著增加。对这一建议进行成本效益分析，对每个发现的PA病例进行CT检查，对于未来完善本指南至关重要。

如果手术治疗可行且患者需要，经验丰富的放射科医生应使用肾上腺静脉取样（AVS）来区分单侧和双侧肾上腺疾病。AVS是区分单侧（醛固酮生成腺瘤[APA]或单侧肾上腺增生[UAH]的“金标准”检验来自PA患者的双侧（特发性肾上腺增生[IAH]）疾病。然而，需要强调的是，AVS是一种困难且技术要求高的程序，高度依赖于操作员。AVS可在无刺激或共syntropin刺激（推注或持续输注）条件下进行。

原发性醛固酮增多症的推荐治疗方法是什么?

确诊的PA病例应根据患者的PA亚型和手术可行性及意愿进行处理。

如果是单边PA（即APA或UAH），腹腔镜肾上腺切除术是首选的治疗方法。肾上腺切除术在使血浆醛固酮和钾水平正常化以及降低血压和心肌肥厚及纤维化方面非常有效。如果患者不能或不愿意接受手术，建议采用包括磁共振拮抗剂（MRA）在内的药物治疗。此外，如果ARR阳性患者不愿意或无法接受进一步检查，强烈建议进行包括MRA在内的医疗治疗。

对于双侧PA（即IAH），建议使用MRA进行医疗治疗。此外，建议将螺内酯作为主要药物，并将依普利酮作为替代选择。由于半衰期的差异，螺内酯每天服用一次，而依普利酮每天服用两次。

目前市场上可用的MRA为螺内酯和依普利酮[22,23]第一代MRA安体舒通是一种有效的MRA，但缺乏选择性，也与雄激素和孕酮受体结合，这转化为男性乳房发育症的经典副作用。另一方面，第二代MRA安体舒通是一种比安体舒通更具选择性的MRA，但效力更低，价格更高。其机制是两种MRA的主要作用是竞争性抑制醛固酮与MR结合，阻断MR介导的基因表达调节。高钾血症是两种MRA最严重和危及生命的主要副作用；因此，强烈建议密切监测血浆钾水平[22,24].醛固酮合酶抑制剂和第三代非甾体MRA目前都在临床试验中，可能是未来更好的治疗选择[23,25,26]。

该指南的一项新建议是，具有PA特征的年轻患者（年龄<35岁），如自发性低钾血症、明显的醛固酮过量、单侧肾上腺病变的放射学特征与肾上腺CT扫描的皮质腺瘤一致，在进行单侧肾上腺切除术前，可能不需要AVS。

对于常见的原发性醛固酮增多症有什么建议吗？

家族性高醛固酮症1型(FH-I)也称为糖皮质激素可修复醛固酮症(GRA)，是PA的一种遗传形式，约占PA病例的1%。FH-I是由11β-羟化酶(CYP11B1)基因启动子区与醛固酮合成酶(CYP11B2)编码序列融合而成，形成CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。FH-I是PA的一种形式，其中醛固酮的高分泌依赖于内源性ACTH分泌，ACTH分泌导致醛固酮合成增加。

在20岁之前确诊为PA的患者以及在年轻时（<40岁）有PA或中风家族史的患者中，建议对FH-I（GRA）进行基因检测。FH-I诊断至关重要，因为这种类型的PA需要一种完全不同的治疗方法来处理导致它的基因重排。对于GRA患者，建议作为一线治疗，给予最低剂量的糖皮质激素以降低ACTH，从而使血压和钾水平正常化。此外，如果单用糖皮质激素不能使血压正常化，建议使用MR拮抗剂进行联合治疗。

家族性高醛固酮症2型(FH-II)是一种遗传异质性常染色体显性遗传病，没有给出具体的诊断或治疗建议。

家族性高醛固酮症3型(FH-III)是由编码钾通道Kir 3.4(钾内整直通道，亚家族1，成员5)的KCNJ5基因突变引起的。目前还没有针对KCNJ5突变的靶向治疗方法，因此推荐用于其他PA病例的标准手术或药物治疗。尽管缺乏针对FH-III的靶向治疗，但在非常年轻的PA患者中，建议检测KCNJ5的种系突变以进行遗传咨询。

非遗传性APA病例有遗传原因吗?

几十年来，散发性(非遗传性)PA病例的分子基础尚不清楚。然而，在过去的五年中，一系列基因突变的报道和流行病学研究表明，这些突变是约50%的散发PA病例的原因。与FH-III相关的KCNJ5基因已被广泛研究，已报道有超过15个突变与PA相关。其他基因，如ATP1A (Na的α亚基⁺/ K⁺-ATP酶），ATP2B2（质膜钙^２＋-ATPase isoform 3)、CACNA1D(电压门控l型钙通道α1D亚基)和CTNNB1 (β-catenin)[27]。

此外，诸如CACNA1H、ARMC5、LGR5、DACH1、NCAM1、GRM3、PCP4和VPREB3等其他基因也被认为是PA的可能原因。然而，尽管令人兴奋，但这种突变的检测目前没有临床意义，但在不久的将来可能没有临床意义。

总结

更新的PA[1]临床实践指南对PA病例的检测、诊断和治疗提出了新的建议，但同样重要的是，强调了我们已经知道但经常忘记的概念。PA是一种相当常见的非良性疾病，未诊断或未治疗的PA患者的预后远比其他高血压患者差。PA的诊断和治疗不应延误。如果由于缺乏资源而难以确认PA或分型，则使用价格合理的矿皮质激素拮抗剂(如螺内酯)进行治疗不应延误。

可能，具有更广泛和更深远影响的建议将是将PA筛查范围扩大到所有持续血压高于150/100毫米汞柱的患者；这与承认PA是一个公共卫生问题是一致的。

医生和卫生保健提供者需要进行文化变革，因为在资源可用的今天，PA患者得不到治疗是不可接受的，因为我们不愿意接受PA是一种公共卫生负担。

确认

由美国心脏协会拨款12SDG8980032（DGR）支持。

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文章信息

物品类型：评论文章

引用：Romero DG, Yanes Cardozo LL(2016)原发性醛固酮增多症的临床实践指南:2016年更新有什么新内容?内分泌代谢紊乱2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.129

版权：©2016 Romero DG等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2016年5月14日

接受日期：2016年7月6日

出版日期：2016年7月11日