摘要

背景:分化型甲状腺癌的随访基于颈部超声检查和血清甲状腺球蛋白测定（Tg），在l-T4治疗期间和重组人TSH给药后；考虑到TSH抑制治疗中Tg检测不到的患者中只有一小部分在TSH刺激后出现反应，该试验似乎相当昂贵。

目的:本研究旨在验证分化型甲状腺癌患者残体消融时血清甲状腺球蛋白(A-Tg)水平低与TSH抑制作用甲状腺球蛋白(S-Tg)水平检测不出是否有足够的阴性预测复发的价值，从而避免进行rh-TSH检测。

方法:我们回顾性纳入975例接受甲状腺切除术+131-I残余消融治疗的DTC患者，随访12个月后未检测到S-Tg。以1年后获得的A-Tg和rh-TSH刺激Tg (R-Tg)的有效性为纳入标准。排除循环Ab-Tg阳性和/或组织学脱分化的患者。根据欧洲甲状腺癌工作组提出的标准，患者被细分为高复发风险和低复发风险。

结果：以rh-TSH试验为金标准，A- tg <10µg/L的NPV在A组(低危患者)和B组(高危患者)分别为98.5%和95.5%;A组显著上升至99.2% (假定值当考虑到A-Tg<10µg/L和S-Tg<0.6µg/L之间的相关性时，B组的阴性预测值分别为0.03%和99.3%（p值为0.02）。当我们评估整个人群时，A-Tg<10µg/L的阴性预测值为97%，当S-Tg<0.6µg/L时，阴性预测值提高到99.3%(假定值<0.008).

结论:我们的数据证实了在分化型甲状腺癌患者的早期危险分层中，低水平的A-Tg与检测不到的S-Tg之间的相关性具有很高的阴性预测价值，导致避免进行rh-TSH检测，具有重要的经济影响。

关键字

消融甲状腺球蛋白；抑制性甲状腺球蛋白；分化型甲状腺癌；rh-TSH试验

缩写

RAI:I-131残留消融；DTC:分化型甲状腺癌；Tg:甲状腺球蛋白；THW:甲状腺激素戒断；R-Tg:rh-TSH刺激的甲状腺球蛋白；S-Tg:抑制性甲状腺球蛋白；A-Tg:消融性甲状腺球蛋白；NPV:阴性预测值；PPV:阳性预测值；WBS:131-I全身扫描；AbTg:抗Tg血清抗体；DF:Di无sease；PRD：疾病的持续/复发；ROC：受试者操作特征；CI：置信区间

介绍

全或近全甲状腺切除术后I-131残留消融（RAI）和甲状腺激素抑制治疗通常被认为是分化型甲状腺癌（DTC）初始治疗的标准方法[1-3]。随访管理基于体检、颈部超声检查和血清甲状腺球蛋白测定（Tg）。特别是，在甲状腺激素戒断（THW）期间或重组人TSH（rh-TSH）给药（R-Tg）后测得的不可检测的刺激性Tg是患者康复的主要证据[2-4]。不幸的是，考虑到在TSH抑制疗法（S-Tg）中只有一小部分Tg检测不到的患者在TSH刺激后出现反应，该试验似乎相当昂贵[5]。

尽管dtc相关死亡的风险较低，但仍需要长期随访，因为也有报道称，在最初治疗多年后，疾病复发率(高达20%的患者)为[1]。在这种情况下，需要监测可能复发疾病的患者数量非常多，及早发现复发风险高的患者是至关重要的，以便进行更积极的治疗和更密切的随访。初始分期基于美国联合癌症委员会/国际癌症防治联盟(AJCC/UICC)[6]阐述的临床病理系统。该方法的主要问题是，该系统设计用于预测死亡率[7]，而良好的随访计划必须考虑到初始治疗后持续或复发疾病的不同风险。为了克服这一局限性，美国甲状腺协会(ATA)[3]和欧洲甲状腺协会(ETA)[2]共识声明根据肿瘤相关参数结合其他临床特征(包括组织学类型和年龄)将甲状腺癌患者细分为不同的风险水平。此外，通过评估患者对初始治疗的反应，可以显著提高这些初始ATA/ETA风险估计，从而提供Tuttle et al.[8]和Castagna et al.[9]提出的动态风险评估。

在这种情况下，一些研究观察到，与无病状态相比，全或近全甲状腺切除术（ATg）后RAI前测得的血清Tg水平有能力预测持续性/复发性疾病[10,11]。尤其是荟萃分析[12]包括15项涉及3947名DTC患者的研究，显示A-Tg<10µg/L的阴性预测值（NPV）为94%。此外，一项研究[13]表明，在癌症高危患者中，A-Tg水平升高与复发风险之间存在显著相关性，显示出阳性预测值（PPV）当A-Tg>50µg/L时，97%下降到10

我们研究的目的是在更广泛的人群中确认这些结果，并评估与无法检测到的S-Tg浓度相关的低a-Tg水平是否能维持疾病复发的高NPV，从而避免在高危DTC患者中进行rh-TSH试验。

对象和方法

在这项研究中我们回顾性评估975连续患者的部分在Mauriziano医院核医学的都灵共有约2100受试者接受RAI从2001年1月至2011年1月,为了获得最低5年的跟进。由于皮埃蒙特地区80%以上的RAI是在该机构进行的，这一同质人群可以被认为是意大利西北部地区过去十年中DTC行为的代表。

所有患者均行:1)甲状腺全切除术(临床明显结节病患者也行腔室导向颈部清扫术);2)术后4-6周THW内RAI (2960-3700 MBq);3) RAI治疗后3-5天进行131-I全身扫描(WBS);4) L-T4抑制治疗(血清TSH水平<0.2µIU/mL);4) RAI后6-12个月进行rhTSH测试。每位患者至少随访2年，甲状腺切除术后平均随访5.4年。排除随访中抗tg血清抗体(AbTg)阳性及组织学脱分化的患者。

术后4周，即RAI前(A-Tg)和L-T4抑制治疗后3-6-12个月(S-Tg)测定血清Tg水平。然后，患者接受rh-TSH (0.9 mg / min，甲状腺激素)注射1次^®，Genzyme Corporation，赛诺菲公司，马萨诸塞州剑桥市），连续两天；在第0天（首次给予rh-TSH之前）、第3天和第4天收集TSH和Tg测量的血清样本。术后3、6、12个月行颈部超声检查。

使用免疫放射试验测量Tg（Cis Bio国际，法国）检测下限为0.2µg/L，功能敏感度为0.7µg/L。在我们的研究系列中，只有6名患者的R-Tg值为0.7µg/L，根据以下标准，所有患者均无疾病。事实上，为了使我们的数据与大多数文献报告具有可比性，我们将0.6µg/L作为临界值根据Mazzafiri等人[4,15]，在不可测量和可测量的Tg水平之间，使用化学发光免疫分析法（Access immunoassay Systems，Beckman Coulter）测量TSH和AbTg血清水平^®， Inc, Brea, CA)。

根据欧洲甲状腺癌特别工作组[2]（表1）提出的标准，将患者分为高风险、低风险和极低风险。然而，由于最后一组患者通常不接受RAI治疗，因此仅包括少数患者，因此将人群分为A组（低风险+极低风险）和B组（高风险）如表2所示。在整个人群和每个亚组中，评估了A-Tg<10µg/L的NPV值以及与检测不到的S-Tg相关的NPV值。

表1:根据欧洲甲状腺癌Taskforce[2]将患者细分为三个风险类别。

颈部超声阴性，R-Tg<0.6µg/L者为无病(DF)。R-Tg>2µg/L、S-Tg>0.6µg/L或有复发影像学证据的患者归类为顽固性/复发(PRD)，接受进一步治疗，分别为手术和/或RAI。R-Tg在0.6-2µg/L之间的患者视为模棱两可，根据后续随访结果重新分类。特别的是，12个月后，他们又接受了rh-TSH的Tg刺激试验。如果血清Tg检测不出或保持在以前检测的相同值，则认为患者为DF，最有可能是由于正常的甲状腺残余[16]。

在所有人群中进行治疗后WBS，而仅在疑似PRD的患者中进行进一步诊断WBS，以证明额外的甲状腺摄取。

统计分析

常用的统计方法用于描述数据(平均值、标准差、范围、频率、百分比)。通过受试者操作特征(ROC)曲线分析选择A-Tg的临界值。定性变量间差异的统计学意义采用χ2检验，必要时采用Yates校正或Fisher精确检验，定量变量间采用Wilcoxon检验。用rh-TSH试验计算A-Tg单独和A-Tg和S-Tg的相关性的敏感性、特异性、NPV和PPV黄金标准置信区间(CI)设为95%。

所有数据分析均由个人计算机(SAS Inc.)的SAS软件包进行。V 8.2，凯里，NC)。

结果

研究队列由732名(75.1%)女性和243名(24.9%)男性患者组成。平均诊断年龄为49.1±14.7岁(范围11- 86岁)。组织病理类型为乳头状癌766例(78.6%)，滤泡癌209例(21.4%)，其中Hürthle细胞癌42例。根据DTC的流行病学资料[17-19]，男性的发病率较低，但组织学表现出更强的侵袭性，从而导致PRD的风险增加。患者的临床和预后资料见表2。

表2:A组（极低风险+低风险）、B组（高风险）和整个人群的临床和病理患者特征。根据美国癌症联合委员会（AJCC）[6]的TNM分类系统。A-Tg：甲状腺全切或近全切术后RAI前测量的Tg。s-Tg：TSH抑制治疗的Tg。

如文献[12]所述，我们采用A-Tg<10µg/L的阈值(敏感性78.4%，特异性83.8%，NPV 96.9%)，这与我们人群ROC曲线分析得出的12µg/L的A-Tg临界值相似(图1)(敏感性81.2%，特异性79.9%，NPV 97.3%)。

图1:ROC曲线选择我们人群中A-Tg值的最佳阈值。A-Tg：甲状腺全切或近全切术后RAI前测量的Tg。R-Tg：服用右侧TSH后测得的Tg。

治疗后WBS显示甲状腺和甲状腺外摄取患者分别为843/975(86.5%)和119/975(12.2%)。表3描述了所有关于初始WBS执行和后续随访的数据。

表3：在所有人群中治疗后WBS的摄取和结果随访。

A组+ B组

在整个人群中，876/975(89.8%)患者被定义为DF, 99/975(10.2%)患者被定义为PRD(表2)。

总体来看，752/975 (77.1%)A-Tg<10µg/L(表4);其中DF为729/752 (96.9%)，PRD为23/752(3.1%)。根据这些数据，A-Tg单独的NPV为96.9%，敏感性为78.4%，特异性为83.8%(表5)。

表4:阴性预测值(NPV): A组和b组中，A-Tg单独<10µg/L且与未检测到的S-Tg相关。A-Tg:全甲状腺或近全甲状腺切除术后，在RAI前测量的Tg。S-Tg: Tg用于TSH抑制治疗。R-Tg: rh-TSH给药后测得的Tg。

表5:A、B组和全人群的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。A-Tg:全或近全甲状腺切除术后RAI前测量的Tg。S-Tg: Tg用于TSH抑制治疗。

730/975例(74.9%)A-Tg<10µg/L, S-Tg<0.6µg/L，其中725/730例(99.3%)为DF, 5/730例(0.7%)为PRD。患者分布见图2。因此，当A-Tg<10µg/L和S-Tg<0.6µg/L时，NPV提高到99.3% (假定值<0.008)，敏感性(78.4% vs . 95.4%)同时增加，特异性(83.8%)保持不变vs83.2%)。

A组

A组495/975例(表2);以R-Tg<0.6µg/L、颈部超声阴性为DF定义为478/495(96.6%)。

411/495（83.0%）显示A-Tg<10µg/L（表4）；其中403/411（98.1%）为DF，8/411（1.9%）为PRD。在这组患者中，仅A-Tg的NPV为97.9%。

402/495(81.2%)患者A-Tg<10µg/L, S-Tg<0.6µg/L。在402例NPV患者中，A-Tg<10µg/L和S-Tg<0.6µg/L的相关性的敏感性和特异性均为100% (假定值0.03)、100%和85.6%(表5)。

B组

B组包括480名受试者（表2）；根据R-Tg<0.6µg/L和颈部超声检查阴性，将398/480名患者（82.9%）定义为DF。

总体来看，341/480(71.0%)的A-Tg<10µg/L(表4);其中A-Tg<10µg/L的NPV为95.7%。在本组中，a - tg <10µg/L和S-Tg<0.6µg/L的结合，NPV为98.5% (假定值0.02)，敏感性为94.5%，特异性为80.4%(表4、5)。

讨论

DTC患者的随访主要是通过检测血清Tg来确定患者是否存在持续性或复发性疾病。可检测的S-Tg水平被认为是初次治疗后DTC复发的良好标志，而R-Tg可能是确定疾病缓解的最重要手段[2-3]。

最近的研究[10-14]评估了a -Tg的预测价值，发现a -Tg水平与rh-TSH后刺激的Tg值存在显著相关性。特别是，一项涉及近4000名患者的荟萃分析[12]证实，a- tg水平可以作为持续或复发DTC的一个有用的阴性预测指标，将10µg/L定义为最佳的敏感性和特异性临界值。约70%的患者Tg水平低于该阈值，总NPV为94.2%。

我们之前的[14]研究扩展了这一观察，发现a - tg水平<10µg/L且S-Tg检测不到的低危DTC患者的疾病复发无pv为97.1%，如果考虑2年随访，则为100%;特别是a - tg <10µg/L的患者中，没有人对rh-TSH有显著反应(R-Tg>2µg/L)。

在本研究中，根据欧洲甲状腺癌Taskforce标准[2]，我们回顾性评估了A-Tg单独和与S-Tg相关的预后意义，以及在DTC患者的整个人群中。我们的数据显示，根据[2]文献报道的数据，a - tg <10µg/L的人群NPV为96.9%。当A-Tg与未检测到的S-Tg水平相关时，NPV显著上升至99.3% (假定值<0.008)的敏感性有相当大的改善(78.4% vs . 95.4%)，但仍保持相似的特异性(83.8%)vs83.2%)。此外，当患者根据持续性/复发性疾病的不同风险细分为两组时，这些结果在两个危险组中都得到了再现。在A组(低风险+极低复发风险)中，A- tg与S-Tg水平相关的NPV为100%，而在B组(高复发风险)中，与整个人群相比，其结果略低(98.5%)，但证实其本身是一个可靠的预后指标。

根据这些数据，我们假设a - tg <10µg/L, S-Tg<0.6µg/L，有可能使一组患者在随访过程中避免进行rh-TSH检测。特别是，在我们的人群中，730/876(83.3%)的DF患者可以避免昂贵的Tg刺激试验(图2)。

图2:患者分布基于整个人群中的A-Tg和S-Tg值。A-Tg:Tg在甲状腺全切或近全切术后RAI前测量。S-Tg:Tg在TSH抑制治疗中测量。

由于在我们的研究中，478/495（96.6%）的极低风险和低风险患者（A组）和398/480（82.9%）的高风险患者（B组）被诊断为DF，我们认为根据欧洲甲状腺癌工作组[2]的风险分层在随访期间，将太多的受试者分配到高风险组，而没有真正的PRD证据。Castagna等人也报告了这一概念。[9]，表明53%的高风险患者在从最初治疗开始的8-12个月随访后，可以被重新分类为低风险患者。

总之，除了临床和组织学参数外，A-Tg和S-Tg之间的相关性可以被认为是DTC患者初始危险分层的一个重要完整因素。事实上，不管ETA风险分层如何，a - tg <10µg/L和S-Tg<0.6µg/L的相关性可以正确识别77.1%(725/975)的患者为DF。这两个参数组合的假阴性率仅为5/975 (0.5%);根据S-Tg和/或超声评估值的增加，这些病例可在随后的一年随访中早期发现为复发/复发疾病。

在我们的研究中，a - tg >10µg/L被认为是早期分型PRD高危患者的标准。如图2所示，223/975(22.9%)患者A-Tg>10µg/L。其中DF 147/223 (65.9%)， PRD 76/223(34.1%)。

A-Tg>10µg/L值仅能识别PRD患者76.8%(76/99)，而ETA风险分级系统所获得的百分比(82.8%)。然而，当我们考虑a - tg >10µg/L联合S-Tg>0.6µg/L时，我们正确识别了66/69例(95.5%)复发风险较高的患者，从而获得了良好的PRD初始风险分层，从而获得了更准确的治疗选择方案。

本研究的一个局限性是采用血清Tg检测，其检测限为0.2µg/L，功能灵敏度为0.7µg/L。然而，必须考虑到高灵敏度的检测方法只是在最近几年才被广泛应用于临床实践。但我们选择2001年开始招生，是为了获得更大的人口，更长的跟踪时间。另一个限制是缺乏关于残体的数据，由于手术是在不同的中心进行的，因此存在一定的变异性。

另一方面，本研究的一个优点是我们的机构在皮埃蒙特地区占总RAI的80%以上，考虑到在过去10年中，这个人口是DTC行为的同质性和代表性。

总之，我们的数据证实了A-Tg和S-Tg之间的相关性在DTC患者早期风险分层中的有用性，从而在大量受试者中避免了rh-TSH试验，并制定了更准确的治疗选择计划，具有显著的经济影响。我们认为A-Tg<10µg/L和S-Tg<0.6µg/L与颈部超声检查阴性之间的相关性可被视为将DTC患者分类为DF的充分参数。

作者贡献声明

FA和FB对这项工作做出了同样的贡献。

的利益冲突

作者声明，没有利益冲突，可以被视为损害公正的研究报告。

致谢

作者要感谢Claudia Cavallari博士提出的有益建议和意见。

参考文献

1. Schlumberger MJ(1998)甲状腺乳头状癌和滤泡状癌。N Eng J Med 338: 297-306。［Ref。]
2. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, et al.(2006)欧洲甲状腺癌工作组:欧洲对滤泡上皮分化型甲状腺癌患者治疗的共识。Eur J Endocrinol 154: 787-780。［Ref。]
3. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, et .(2016) 2015美国甲状腺协会成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌患者管理指南。德赢vwin首页网址美国甲状腺协会甲状腺结节和分化型甲状腺癌指导工作组。德赢vwin首页网址甲状腺26:1 - 133。［Ref。]
4. Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer A, Braverman LE, Pacini F，等(2003)血清甲状腺球蛋白作为低风险甲状腺乳头状癌患者监测方法的共识报告。临床内分泌杂志88:1433-1441。［Ref。]
5. 华托夫斯基，rhtsh刺激甲状腺球蛋白研究组(2002)基于重组人促甲状腺素后仅测定甲状腺球蛋白的低危高分化甲状腺癌的管理。甲状腺12:583 - 590。［Ref。]
6. Wada N，Nakayama H，Suganuma N，Masudo Y，Rino Y等。（2007）第6版AJCC/UICC TNM分类对分化型甲状腺癌伴甲状腺外扩展的预后价值。临床内分泌代谢杂志92:215-218[Ref。]
7. Orlov S, Orlov D, Shaytzag M, Dowar M, Tabatabaie V, et al.(2009)年龄和原发肿瘤大小对高分化甲状腺癌残留/复发风险的影响。头颈31:782-788。［Ref。]
8. Tuttle RM, Tala H, Shah J, Leboeuf R, Ghossein R, et al.(2010)评估分化型甲状腺癌全甲状腺切除术和放射性碘残余消融术后的复发风险:使用对治疗变量的响应来修改美国甲状腺协会新分期系统预测的初始风险估计。甲状腺20:1341 - 1349。［Ref。]
9. Castagna MG, Maino F, Cipri C, Belardini V, Theodoropoulou A, et al.(2011)在分化型甲状腺癌患者中，延迟风险分层，包括对初始治疗(手术和放射性碘消融)的响应，具有更好的预后预测能力。Eur J Endocrinol 165: 441-446。［Ref。]
10. Rosario PW, Borges MA, Fagundes TA, Franco AC, Purisch S(2005)刺激甲状腺球蛋白(Tg)对低风险甲状腺癌患者有用吗?临床内分泌(Oxf) 62: 121-125。［Ref。]
11. Kim TY, Kim WB, Kim ES, Ryu JS, Yeo JS，等(2005)甲状腺切除术后131I残余消融时血清甲状腺球蛋白水平可用于早期预测分化型甲状腺癌的临床复发。临床内分泌代谢杂志90:1440-1445。［Ref。]
12. Webb RC, Howard RS, Stojadinovic A, Gaitonde DY, Wallace MK, et al.(2012)分化型甲状腺癌患者残余消融时血清甲状腺球蛋白测定对预测无病状态的作用:一项涉及3947例患者的meta分析。临床内分泌代谢杂志97:2754-2763。［Ref。]
13. Piccardo A、Arecco F、Puntoni M、Foppiani L、Cabria M等（2013）关注高危DTC患者：术后血清甲状腺球蛋白水平高是疾病持续性的有力预测因子，与无进展生存率和总生存率相关。《临床医学杂志》38:18-24。[Ref。]
14. Piccardo A, Arecco F, Morbelli S, Bianchi P, Barbera F, et al.(2010)甲状腺切除术后较低的甲状腺球蛋白浓度增加了l -甲状腺素抑制治疗中未检测到的甲状腺球蛋白水平对低风险分化甲状腺癌的预后价值。J Endocrinol Invest 33: 83-87。［Ref。]
15. Mazzafiri EL，Kloos RT（2002年）是诊断性碘-131扫描和重组人TSH（rhTSH）在甲状腺消融术后分化型甲状腺癌的随访中有用吗？临床内分泌代谢杂志87:1490-1498[Ref。]
16. (2008)分化型甲状腺癌患者既往rhTSH刺激甲状腺球蛋白阴性且血清甲状腺球蛋白水平未检测到，重复重组人促甲状腺激素(rhTSH)刺激甲状腺球蛋白检测的价值有限。临床内分泌代谢杂志93:76-81。［Ref。]
17. Rose J, Wertheim BC, Guerrero MA(2013)甲状腺癌表现和生存的区域差异:一项前瞻性研究。内分泌惯例19:998-1006。［Ref。]
18. (1)甲状腺乳头状癌与滤泡性甲状腺癌的临床研究。美国医学杂志97:418-428。［Ref。]
19. Tubiana M，Schlumberger M，Rougier P，Laplanche A，Benhamou E等（1985）分化型甲状腺癌患者的长期结果和预后因素。巨蟹座55:794-804。[Ref。]

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Arecco F, Bardesono F, corviseri S, Messuti I, Puligheddu B, et al.(2016)分化型甲状腺癌患者是否可能通过消融和抑制甲状腺球蛋白之间的关联来避免rh-TSH试验?Int J Endocrinol Metab Disord 2: doi http://dx.doi.org/10.16966/2380- 548X.126

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出版历史：

收到日期：2016年2月25日

接受日期:2016年4月26日

发表日期:2016年4月30日