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研究文章
先天性肾上腺增生症伴特发性中枢性早熟患者的青春期变化模式：病例报告

Naglaa Fathy Barseem1 *蒙娜萨马莱希2

1埃及梅努菲亚大学医学院儿科系
 2埃及梅努菲亚大学医学院儿科

*通讯作者：Naglaa Fathy Barseem，埃及梅努菲亚大学医学院儿科，电子邮件：Naglaa_b2000@yahoo.com


摘要

背景:了解从正常到性早熟的进展变化是一个值得关注的问题。除了特发性中枢性早熟外，CAH是促性腺激素非依赖性性早熟的重要原因，需要综合治疗方案来实现正常生长和青春期发育。

工作目标：本研究旨在评估CAH儿童的生长和青春期变化。此外，还要考虑特发性中枢性性早熟。

患者和方法:33例典型的21羟化酶缺乏症患者（14 SW和19 SV CAH）被纳入本研究。他们被评估并随访生长发育特征。所有患者都进行了核型分析和性别测定，记录了他们的激素谱和分子遗传学数据，还包括治疗方案。

结果：CAH患者青春期开始的平均年龄更早；男性患者更明显。33例CAH患者中有16例表现出促性腺激素非依赖性早熟的迹象。在青春期开始时，SV型男孩的平均Ht（SDS）似乎高于女孩（SW为0.9±0.1，SV为0.9±0.03）.所有这些儿童在青春期开始时骨龄都很高，并且在平均BMI（SDS）范围内得分。除了我们的需要GnRH治疗的特发性中枢性早熟病例报告外，所有CAH患者均无2ry中枢性PP。cyp21的分子遗传学研究显示，CAH患者的基因结构中存在大小不等的缺失，此外还观察到17 OH P和睾酮水平升高。

结论:我们的结果表明，CAH的管理是具有挑战性的。基因研究以及临床、激素和放射学评估最终将有助于病例的治疗和家庭咨询。

关键词

生长；性早熟；先天性肾上腺增生；Cyp21；促性腺激素释放激素

缩写词表

17羟基孕酮:17羟基孕酮;促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质的;BMI:身体质量指数;英国石油公司:碱基对;CAH:先天性肾上腺增生;CT: Computeized断层;cyp21:类固醇21-羟化酶细胞色素P-21所致先天性肾上腺增生;脱氢表雄酮:脱氢表雄酮;DHT: Dihydrotestesterone;背景:脱氧核糖核酸; dNTPs: Deoxynucleotide Triphosphates; F: Female; FSH: Follicular stimulating hormone; GnRH: Gonadotropin releasing hormone; Ht: Height; K: potassium; Kb:Kilo base; LH: Leutanizing hormone; M: Male; MRI: Magnetic resonance imaging; NA: Sodium; PCR: Polymerase chain reaction; PP: Precocious puberty; SV: Simple virilizing; SW: Salt wasting; Wt: Weight

介绍

青春期早熟包括一系列疾病，从正常发育的变异到及时诊断和治疗可能挽救生命的情况。青春期正常开始与异常开始之间的线表示儿童进入青春期比平均值早2.5个标准差以上[1-3]。青春期提前可以分为是真的还是主要的;这是由于下丘脑垂体性腺轴的早期正常激活，或假性性早熟，即由于性腺类固醇的产生而引起的其他原因，如果它是相同或相反的侧性[4]。男孩和女孩早熟的一个重要原因是先天性肾上腺增生(CAH)，这是一种常染色体隐性遗传病，由涉及类固醇生成途径[5]的酶缺乏引起。最常见的是21羟化酶缺乏;由cyp21基因[6]突变引起，编码人类21 (OH)的基因(cyp21)位于HLA III类10个外显子中的6p 21.3，除其非活性假基因外，约30 Kb;(cyp21 p)在其结构内发生不同突变，使[7]发生故障。临床表型由酶活性的程度决定，包括更严重的盐消耗(SW)形式，较不严重的简单男性化(SV)和轻度非经典[6]。青春期发育似乎是一个从正常到早衰的连续体，这意味着病因评估的重要性，同时密切监测和随访这些真早衰或假早衰的儿童，并与他们的家人进行咨询。

工作目的

本研究的目的是评估典型先天性肾上腺增生症儿童的青春期变化，同时考虑特发性中枢性早熟的重要性。

患者与方法

本研究对33例CAH患者进行了研究。他们来自埃及Menoufia大学医院和Menoufia医疗保险医院儿科遗传学和内分泌科。男15例，女18例(SW 14例，SV 19例)。他们的年龄从一个星期到11岁不等。从2008年到2016年初，我们对所有21例典型OH缺乏症患者进行了随访。在征得患者家属书面同意后，进行患者人口统计学资料、家庭系谱构建、生长发育和青春期特征评估以及激素和生化指标评估，并纳入治疗方案。使用报表记录数据。研究的患者接受了以下的治疗:

  • 完整的历史以例如，母亲用药史、男性化症状、药物使用、近亲、反复流产史、新生儿死亡或发育不良、呕吐、皮肤色素沉着或家族中存在类似情况。
  • 彻底的临床检查包括生命体征、体毛分布(多毛症)的皮肤检查、异常色素沉着或脱水迹象。

在人体测量中，分别测量不同年龄的体重和身高。体重指数(BMI SDS)由体重(kg)除以身高(m2)（千克/米）2)并表示为SDS[10]。

  • 外生殖器检查包括:

-阴茎:大小、长度、分化程度和尿道的位置。

-阴囊或阴唇:两半阴囊组织融合或色素沉着。

-性腺检查：在其部位有压力；在明显的男性病例中，在阴唇阴唇组织内外，其大小和结构。

- Prader评分应用于明显女性男性化程度[11]。

  • 青春期的assessmen女性的乳房、男性的外生殖器和男女的阴毛。女性的乳房和男孩的生殖器生长，加上阴毛和阴毛的tanner 2期（PH2）被用作定义青春期年龄的标准。评估青春期发育异常，即性早熟[12].
  • 骨龄使用Greulich和Pyle[13]描述的方法计算Lt手腕上的x射线。
  • 初步例行调查i、 e对西南型CAH患者进行全血照片、血清电解质和钠钾应激以及血糖水平检查。[14]。
  • 激素研究：血清17羟孕酮(17 OH P)、皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、睾酮、亮氨酸化激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)。另外加用二氢睾酮(DHT)、脱氢表雄酮(DHEA)和罗stendione。这些激素均与正常参考值范围[15]相关。
  • 成像研究:包括腹部盆腔超声、CT和/或MRI。此外，MRI大脑也有很大的帮助，特别是在中央性早熟的情况下。
  • 分子遗传学研究:对近期出现经典21 (OH)缺乏症状的患者的CYP 21基因突变进行分析，采用以下步骤:

- DNA提取:根据生产协议(thermo scientific GeneJET Tm kit， # k0721 made in EU)，使用方便的自旋柱技术的DNA纯化试剂盒，从外周血全血中提取基因组DNA。立陶宛)。

-聚合酶链反应：在两个片段中选择性PCR扩增CYP 21基因；根据Oriole等人的说法，片段1代表从外显子1延伸到外显子6的1339 bp，片段2是从外显子3中8-bp缺失延伸到外显子10的2220 bp。[16]。

使用0,2 mg基因组DNA、2.5µTaq DNA聚合酶、0.5 mml/l每个正向和反向引物、100 mmol/l dNTPs和3.0 mmMgCl的混合物进行每个PCR反应2和1x PCR缓冲液，最终体积为50ml反应体积。PCR循环条件为:94.c条件下初始变性5 min, 94.c条件下变性1 min, 65.c条件下变性1 min, 72.c条件下变性6 min, 35个循环，每个循环延长2 s, 72.c条件下延长15 min。PCR采用自动热循环仪(Bio- Rad MJ Research PTC-200 DNA Engine热循环仪)进行。

-用于扩增研究基因两个片段的引物序列为[16]:

段(1):

p1 (5- TCGGTGGGAGGGTACCTGAAGGT- 3)
p2 (5 - GCATCTCCACGATGTGAT- 3)。

第（2）部分：

p3 (5 - CCGGACCTGTCCTTGGGAGACTACT- 3)
P4 (5 - ctgagcggctgggtgaaatgaaac -3)

-PCR反应产物在自动ABI prism测序仪（应用生物系统）中进行电泳。对于相应外显子的扩增，如前所述使用等位基因特异性引物[17]。结果使用自由软件基因标记1.6（美国宾夕法尼亚州立大学软遗传学）进行分析。

结果
本研究结果以表格和图表说明

纳入21例典型OH缺乏患者并进行随访。他们包括(15个男孩，18个女孩)。14例患者为SW-CAH, 19例患者为SV-CAH。16例进入青春期，2例达到最后高度。发病年龄从几周到11岁不等。11例有明显的血缘关系，9例有CAH的FH。3例有其他兄弟姐妹患有CAH。这些基线特征见表1。表2和图3显示患者的临床和人体测量参数的经典21哦不足,除了关于青春期年龄变化,骨龄激性腺素释放素处理发展和需要的情况下进入青春期,,生化激素水平、成像和分子遗传学研究结果如表4所示。女性患者外生殖器表现为不同程度的男性化(prader评分1-3)，主要表现为阴蒂肿大，阴唇融合，性腺无法触及。 For male patients, external genitalia showed skin pigmentation, normal male external genitalia with variable length of penis and palpable gonads. All patients had elevated levels of 17 OH P and testosterone during their pubertal period. Results of genetic study were shown in table 3. Pelviabdominal imaging studies revealed internal female genitalia in all genetic females; on the other hand, all genetic males had no internal female genital organs. Normal MRI findings were present in the case report of idiopathic central precocity. For growth at onset of puberty, mean Ht (SDS) was higher in SV boys (SV 2.1 ± 0.2, SW 1.1 ± 0.04) than girls (SV 0.9 ± 0.03, SW 0.9 ± 0.1). BMI (SDS) was within average in both sexes of CAH. Tanner stage (PH2) occurred at mean age of; (in boys SV 5.8 ± 0.1, SW 6.8 ± 0.1), and (SV 7.1 ± 0.3, SW 8.6 + -0.02 in girls) respectively, and earlier age of onset of puberty.

表1:典型21 OH缺乏患者的基线特征

表2:典型21 OH缺乏症患者的临床资料

表3:青春期早熟患者的青春期变化
钙:骨龄——按时间顺序排列的年龄。
GnRH:促性腺激素释放激素

表4:总结了接受分子研究的患者的数据
CAH：先天性肾上腺增生
GIPP:促性腺激素独立性早熟性青春期
a、 a:氨基酸
西南:盐浪费
年代五:单纯男性化

除了这些CAH病例外，还有一例非促性腺激素依赖性性性早熟的病例报告，其中：；9个月大的女性患者，第二个是26岁的母亲和36岁的父亲。第一个兄弟姐妹是3岁的正常男孩，有类似情况的无关家族史，抱怨母亲在6个月大时开始阴道出血，没有外伤史。根据母亲的陈述，有正常的阴道分娩，没有孵化史，平均出生体重。没有出现轻微或重大异常。阴道出血持续4天左右，再次复发。这一发现之前，曾出现阴毛和腋毛稀少，但直到阴道出血发生，母亲才意识到这一点，为此，母亲寻求了医疗建议，并对患者进行了调查。检查时，她的神经系统症状不明显，甲状腺未触及，皮肤无色素沉着。乳房检查显示两个乳房增大，质地坚实，乳头和乳晕发达，无分泌物（图1和图2）。关于人体测量；她体重10公斤（0.8标准差），身长75厘米（年龄为2标准差），相当于0.9标准差。她有A1 P2 B3的tanner期，有两次阴道出血。盆腔腹部超声显示成人大小的子宫，其大小、形状和比例为青春期，子宫内膜中心线较薄，子宫长度为43毫米（随年龄增大而增大，即长度>34毫米）。在本次扫描中，两个卵巢均为青春期，双侧（几乎成人大小）卵泡型，无相关肿块或囊肿。使用Greulich和pyle[13]对Lt腕部的骨骼成熟度进行x射线评估；患者的骨龄为2岁（图3），这比她的实际年龄大。进行了脑部MRI检查，未发现异常。在激素测定方面，血清雌二醇和LH、FSH水平升高，处于青春期范围内；E2为48.0 pg/ml（参考范围6.0-27.0），促性腺激素释放激素刺激试验期间的血清LH和FSH水平在十肽后4h分别为76.4 mIu/ml和67.8 mIu/ml。

图1:9个月大时的照片显示，乳房发育与第二性成熟程度一致。

图2:9个月大时的照片显示阴毛的发育与继发性性成熟的程度一致。

所有调查都认为该患者患有特发性中枢性性早熟。在与她的父母协商后，我们开始以GnRH激动剂的形式进行治疗；每4周Sc注射decapeptyl 3.6 mg，持续11年并进行随访。除非患者开始治疗，否则她将等待她第三个月的月经周期。本病例报告强调应如何通过临床、生物学和放射学检查评估这种情况，并妥善处理。

讨论

关于男孩和女孩青春期的正常开始年龄存在争议[18-20]。在本研究中，与观察到的正常参考[21]相比，两种形式的CAH患者的青春期发病明显提前。CAH患者增长情况:10例年龄在2岁以下;在所有组患者中，他们的Ht (SDS)与正常参考模式具有可比性。这与Balsamo等人的[22]不一致;研究表明，无论男女，典型CAH患者的平均身长都大于对照组的平均出生身长。他还指出，在CAH患者中，SW型患者比SV型患者长，但体重更轻。另一方面，在我们的研究中发现，在青春期开始时，男孩的平均Ht (SDS)似乎更高，特别是SV型的男孩。两名女性SV病例达到了最终高度，属于正常埃及女性的下限。这一发现与一项多中心分析研究结果一致，该研究表明SV - CAH患者的青春期发育受损更严重，而SW- CAH患者[23]。

关于生殖器检查，Tanner期显示青春期前睾丸大小为3.5-4毫升，3例青春期男性患者的阴毛期为3，阴茎稍大，另外3例青春期女性CAH患者的乳房期为2。这与Emans和Jean[24]的研究结果一致，他们阐明了荷尔蒙对第二性征的影响。两例SV型月经初潮发生在11岁，与埃及女孩的参考年龄相当[21]。我们的大多数患者在青春期开始时骨龄提前，这可能反映了青春期前性类固醇作用的剂量和持续时间的综合效应，这与不良的身高结局有关。这符合Mogonsen等人[25]；世卫组织指出，CAH可能导致快速生长和性早熟以及骨骼过早成熟。我们发现，我们的CAH患者中没有一个是真正的性早熟，因此不需要GnRH类似物治疗；肾上腺雄激素过量的后果，导致下丘脑-垂体-性腺轴的早期激活和继发性中枢性早熟的发生[26,27]。我们研究中的所有患者均根据我们的单元方案服用氢化可的松片，并进行17 OHP和睾酮水平的随访测量，以进行治疗监测。这两种类固醇，尤其是17-OHP，在青春期明显升高；这是成功治疗CAH的基础，这取决于在保持正常生长的同时实现抑制肾上腺雄激素分泌的微妙平衡[27-29]。9例患者的家族史相关，因此建议获得并构建三代家庭系谱和血缘关系。所有这些都是恒定的，因为CAH是常染色体隐性遗传[30]。这强调了CAH筛查计划与分子遗传检测的重要性，尤其是在预期未来怀孕时。

图3:照片显示骨成熟，比她的实际年龄要早。

伊朗、土耳其、东印度和突尼斯的研究表明，突尼斯人群[17]中出现大量缺失和Q318X突变的频率较高。

关于CYP21基因的分子研究，在我们的患者中观察到的可变大小的缺失是最相关的突变。在三个病例中发现了替代突变（V281L），尽管其与非经典型CAH相关[31]。1例基因型正常；在我们的患者中未检测到8-bp缺失突变。这些基因突变导致功能改变，最终影响21 OH的酶活性，其缺乏是CAH最常见的原因[32,33]。在我们的案例报告中，有几份报告表明，尽管中央性早熟的体质类型很罕见，但应该记住[34]。

青春期早熟是一个非常严重的问题，那些早于同龄人进入青春期的女孩和男孩可能对自己身体发生的变化非常敏感。这可能会影响自尊，增加抑郁的风险，因此治疗方法仍有待确定。

结论

持续的临床实践表明，儿童青春期早熟的表现存在差异。本研究的结果集中于监测生长参数和骨龄作为青春期早衰的决定因素的重要性，这是由CAH的不适当的激素控制的临床;SW和SV形式。这些发现阐明了早期诊断对建立有效的筛查方案至关重要。

工具书类

  1. Marshall WA，Tanner JM（1969）《女孩青春期变化模式的变化》，儿童科学杂志44:291-303[Ref。］
  2. 马歇尔·瓦，Tanner JM（1970）《男孩青春期变化模式的变化》，儿童科学杂志45:13-23[Ref。］
  3. Kaplowitz P（2011）关于性早熟的更新：女孩们表现出早熟的迹象，但大多数不需要治疗。Adv Pediatr 58:243-258。[Ref。］
  4. Styne DM（1997）青春期疾病诊断和治疗的新方面。儿科临床北Am 44:505-529[Ref。］
  5. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, et al.(2010)激素21-羟化酶缺乏所致先天性肾上腺增生:内分泌学会临床实践指南。临床内分泌学杂志95:4133-4160。［Ref。］
  6. White PC（2009）新生儿先天性肾上腺增生筛查。Nat Rev内分泌5:490-498。[Ref。］
  7. Lee HH (2001) CYP21突变与先天性肾上腺增生。临床Genet 59: 293-301。［Ref。］
  8. Sultan C, Gaspari L, Kalfa N, Paris F(2012)女孩性早熟的临床表现。endodr Dev 22: 84-100。［Ref。］
  9. Cohen-Bendahan CC, van de Beek C, Berenbaum SA(2005)产前性激素对儿童和成人性别类型行为的影响:方法和发现。神经科学生物行为Rev 29: 353-384。［Ref。］
  10. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH(2000)建立全球儿童超重和肥胖的标准定义:国际调查。BMJ 320: 1240 - 1243。［Ref。］
  11. Prader A（1954）先天性肾上腺生殖综合征女性假两性畸形的生殖器发现；不同生殖器形态的形态、频率、发育和遗传]。Helv儿科学报9:231-248[Ref。］
  12. Tanner JM, Davies PS(1985)北美儿童身高和身高速度的临床纵向标准。儿科杂志107:317- 329。［Ref。］
  13. Greullich WW, Pyle SI(1959)手和手腕骨骼发育的x线照片图谱。第二版，斯坦福大学出版社。［Ref。］
  14. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA(2006)两性障碍管理共识声明。国际阴阳人共识会议。儿科118:e488-e500。［Ref。］
  15. (2003)先天性肾上腺增生症。中国医学杂志349:776-788。［Ref。］
  16. Oriola J，Plensa I，Machuca I，Pavía C，Rivera Fillat F（1997）检测21羟化酶基因突变的快速筛选方法。《临床化学》43:557-561。[Ref。］
  17. Rabbani B, Mahdieh N, Ashtiani MT, Larijani B, Akbari MT, et al.(2012)伊朗人CYP21A2基因突变分析。基因检测Mol生物标志物16:82-90。［Ref。］
  18. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, et al.(1997)在办公室实践中看到的年轻女孩的第二性特征和月经:一项来自办公室环境儿科研究网络的研究。儿科99:505 - 512。［Ref。］
  19. Rosenfield RL，Bachrach LK，Chernausek SD，Gertner JM，Gottschalk M等。（2000）青春期开始的当前年龄。儿科学106:622-623[Ref。］
  20. Midyett LK、Moore WV、Jacobson JD（2003）是8岁之前女孩的青春期变化吗？儿科111:47-51[Ref。］
  21. Ghaly I, Hussein FH, Abdelghaffar S, Anwar G, Seirvogel RM(2008)埃及儿童性成熟的最佳年龄。东地中海健康J 14: 1391-1399。［Ref。］
  22. Balsamo A、Wasniewska M、Di Pasquale G、Salzano G、Baronio F等（2006）根据不同表型的先天性肾上腺增生症的出生长度和体重。欧洲儿科杂志165:380-383[Ref。］
  23. grigorescuesido A, Bettendorf M, Schulze E, Duncea I, Heinrich U(2003) 21-羟化酶缺乏患者的生长分析:糖皮质激素剂量，诊断时的年龄，表型和基因型对生长和身高结局的影响。Horm Res 60: 84-90。［Ref。］
  24. Emans S, Jean S(2000)儿童和青少年的身体检查。见:对性虐待儿童医学教科书和图集的评价。牛津大学出版社64-65。［Ref。］
  25. Mogensen SS, Aksglaede L, Mouritsen A, Sørensen K, Main KM, et al.(2011) 449名连续被推荐进行青春期早熟评估的女孩的诊断检查。临床内分泌杂志96:1393-1401。［Ref。］
  26. Lin-Su K, Vogiatzi MG, Marshall I, Harbison MD, Macapagal MC, et al.(2005)应用生长激素和黄体生成素释放激素类似物治疗先天性肾上腺增生患儿最终成年身高提高。临床内分泌代谢杂志90:3318-3325。［Ref。］
  27. longgui CA, Kochi C, Calliari LE, Modkovski MB, Soares M, et al. (2011) GH和GnRHa联合治疗先天性肾上腺增生患者的近终末高度。Arq胸罩内分泌代谢55:661-664。［Ref。］
  28. Quintos JB, Vogiatzi MG, Harbison MD, New MI(2001)单独或联合促性腺激素释放激素模拟疗法改善先天性肾上腺增生儿童的身高缺陷。临床内分泌代谢杂志86:1511-1517。［Ref。］
  29. Cabrera MS，Vogiatzi MG，New MI（2001）典型先天性肾上腺增生症成年男性的长期预后。临床内分泌代谢杂志86:3070-3078[Ref。］
  30. Finkielstain GP, Chen W, Mehta SP, Fujimura FK, Hanna RM, et al.(2011) 182个不相关家族21-羟化酶缺乏导致先天性肾上腺增生的综合遗传分析。临床内分泌学杂志96:161-172。［Ref。］
  31. Bizzari C，Crea F，Marini R，Benevento D，Porzio O等（2012年）提示性早熟阴阜儿童非经典21羟化酶缺乏症的临床特征。儿科内分泌代谢杂志25:1059-1064[Ref。］
  32. Ella SSA，Tawfeek MAM，Ellahony DM，Anees NM（2012）中间性的细胞遗传学和分子研究。埃及医学人类遗传学杂志13:281-289[Ref。］
  33. 性器官异常的产前性别鉴定与诊断。BJU Int 93: 12-19。［Ref。］
  34. Akhtar H, Guha K, Nahar Z(2008)性早熟1例报告。泰姬酒店21:177 - 179。［Ref。］
  35. Bunraungsak S, Klomchan T, Sahakitrungruang T(2013)典型21-羟化酶缺乏患者的生长模式和青春期发育。亚洲生物医学杂志7:787-794。［Ref。］

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文章信息

文章类型:研究文章

引用:Barseen NF，El Samalehy MF（2016）先天性肾上腺增生症伴特发性中枢性早熟患者的青春期变化模式；病例报告。Int J内分泌代谢研究2（1）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.121

版权:©2016 Barseen NF等。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

  • 收到日期：2015年11月26日

  • 接受日期:2016年1月26日

  • 发表日期:2016年2月01