抽象的

背景：克罗米芬枸橼酸盐可用于标示外治疗继发性性腺功能减退症。更常用和批准的是外源性睾酮产品，如凝胶、贴剂和注射剂。一个缺点可能是使用外源性产品可获得高水平的血清睾酮（TT）。克罗米芬柠檬酸盐的单一异构体，Enclomiphene柠檬酸盐，正在开发中，可能有用并获得监管部门的批准。一个悬而未决的问题是，使用枸橼酸Enclomiphene的男性是否会经历高水平的TT。

目的:为了评估枸橼酸恩克米芬作为一种口服治疗睾酮正常化的药物，我们进行了一项I期试点临床研究(ZA-002:一项开放标签，固定剂量，单中心，I期研究，评估口服恩克米芬对低睾酮和正常睾酮健康男性的总睾酮变化)，以评估化合物对TT的影响。

方法：16名男性，平均46岁，睾酮水平低或正常睾酮水平，并持续13个施用的柠檬酸丁酸柠檬酸盐药物两周。研究了对Cancomiphenhhene柠檬酸盐对总睾酮（TT）的药效学作用。我研究的阶段还评估了中年受试者在中等受试者中柠檬酸纤维素的安全性和耐受性。

结果：在服用14天恩克米芬后，睾酮水平较低的男性中观察到睾酮水平升高。TT的平均增加范围从147 ng/dL到339 ng/dL，并导致增加到正常范围，很少超出上限。睾酮水平正常的男性睾酮水平升高更大。服用14天的恩克米芬后，24小时采样期间的平均睾酮水平相对于C_平均值．TT在给药12小时后出现低谷。TT水平在最后一剂恩克米芬后28天内恢复到基线水平。对生命体征、实验室安全测试或心电图结果没有临床意义的影响。

结论：Concomiphene柠檬酸盐在具有低和正常睾酮的男性中是安全可有效的，并且很少升高到正常范围内的TT。

关键词

继发性性腺机能减退;睾酮治疗

缩写

TT:总睾酮；FBG:空腹血糖；GGT:γ-谷氨酰转氨酶；LDH:乳酸脱氢酶；TC:总胆固醇；HDL:高密度脂蛋白；LDL:低密度脂蛋白；PSA:前列腺特异性抗原；Hbg:血红蛋白；Hct:红细胞压积；BUN:血尿氮；RBC:红细胞；WBC:白细胞；BPH:良性Pr前列腺增生，ED：勃起功能障碍；ECG：心电图；SHBG：性激素结合球蛋白；BL：基线；C_平均值:平均浓度;帕金森病:药效学。

介绍

恩克米芬和素克米芬是克罗米芬的结构异构体，克罗米芬是一种药物，在女性[1]中显示了雌激素和抗雌激素作用。这些差异效应被认为是由于恩克米芬和祖米芬[2]的不同活性和大大延长的祖米芬[3]的半衰期所造成的。枸橼酸克罗米芬已被用于诱导排卵[4]，也被用于提高男性睾酮[5,6]，以逆转合成代谢类固醇滥用[7]，并提高无阻塞性无精子症男性的精子计数[8]。

由于Cancomiphene已经证明了抗雌激素活性，并且假设了在具有二级性腺减去性的男性中观察到的下丘脑 - 垂体睾轴的功能，因此该化合物可以具有效用作为递增或归一化总睾酮（TT）水平的替代方法男性患有睾丸激素缺陷。超出正常范围的血清睾酮的增加并非没有后果[9,10]。在最近的一份报告[11]其中低因子男性用可注射的，局部和颗粒制剂的睾酮治疗，TT和雌二醇的水平差异达到了可注射的T产品的TT引起的TT，但具有强烈的变化在红细胞增多症（血红蛋白浓度和血细胞比容的变化）。这可能与使用Concomiphene柠檬酸盐呈现对比，以在次级性腺减少症中饲养TT [12-15]。

方法

男子在研究中

在筛查访视时，受试者接受了体格检查和12导联心电图（ECG）。进行ECG是为了排除心律失常并确定健康人群。有报道称，使用外源性T可导致老年男性心血管事件[16].尽管研究中的男性年龄要求为18-70岁，但研究人群的年龄为46.4±12.5岁。基线TT较高（>350 ng/dL）组的男性为43.6±9.6岁，TT较低（<350 ng/dL）组的男性为52.0±16.9岁。这两组之间没有统计学差异（p=0.23，t检验）.两组的平均身高（p=0.87，t检验）或平均体重（p=0.86，t检验）没有差异.筛查时，抽取血液进行实验室分析和尿液药物筛查。实验室分析在禁食状态下进行。未控制的高血压、PSA>4.0、肝病或肝病史为排除标准。使用任何睾酮、雄激素、雌激素、合成代谢类固醇、DHEA或与筛选后两周内、治疗期间的任何时间或28天的随访期内的任何激素都是排除的。如果受试者性生活活跃，则要求他们通过研究，包括28天的随访期，实施高效的避孕方法。生命体征（体温、呼吸率、血压[收缩和舒张]和脉搏）进行测量和记录，并要求处于正常范围。筛选了31名男性，登记了16名男性，13名男性完成了研究的所有部分。24小时药效学研究使用了13名个体。15名男性在某个时间服用了药物，但有两名男性在最后两次就诊中没有出现。

协议

在提供IRB批准的知情同意(舒尔曼联合机构审查委员会，4290 glenddale - milford Road, Cincinnati, OH 45242)并满足所有纳入/排除标准后，受试者接受研究用药，并被指示每天服用两颗12.5 mg PO胶囊，持续2周。治疗依从性评估基于每日日记卡(受试者记录研究药物给药的日期和时间)和胶囊计数。7天后(第7天)受试者返回诊所，第二次测量总睾酮。此外，评估并记录生命体征、不良事件和伴随用药情况。在接受研究药物治疗14天后，受试者返回诊所。采血并在指定时间0。受试者在临床留置24小时，于给药后2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22和24小时抽血。TT标本至少取0.5 ml血清。在同一访视(第14天)，受试者接受了完整的体格检查，12导联心电图检查，同时进行药物治疗和不良事件检查。收集所有剩余的研究药物。 Subjects returned to the clinic 28 days later for a follow-up visit. The return visit was to insure recording of adverse events and was much longer than the treatment period because the effects of oral Enclomiphene citrate can persist in terms of LH, FSH, and TT after cessation of treatment [13]. Vital signs, adverse events and concomitant medications were assessed and recorded. In addition, blood was drawn for laboratory tests. Hormone analysis was performed by ABC Laboratories (7200 ABC Lane, Columbia, MO 65202) using a radioimmunoassay (RIA). Routine clinical chemistry laboratory evaluations were performed both before study qualification and after. Pre-established conditions that were verified but considered not exclusionary included the high lipid profiles, hypertension, BPH, ED, insomnia, and high FBG. Clinical serum chemistry analyses included liver functions, GGT, LDH, PSA, lipids (including TC, HDL, LDL, triglycerides), FBG, BUN, bilirubin, Hbg, Hct, RBC parameters, WBC counts, albumin, globulin, electrolytes and minerals including calcium. Urine analysis included color, specific gravity, WBCs, protein, glucose, bacteria, and hyaline casts.

道德的考虑

这是一项初步研究，旨在确定使用枸橼酸Enclomiphene的TT正常水平较低或较低的男性是否与基线检查时相比发生显著变化。如前所述，该方案得到了一项校外IRB的批准。有充分证据表明，如果男性使用该产品，其TT的显著增加可能超出正常范围其中含有T[9-11]。我们之前根据IND 65396确定，在性腺机能减退症患者中使用14天的柠檬酸Enclomiphene是安全的，能够提高TT[15]与外用T剂相比，我们之前的研究对非性腺功能减退的男性的影响问题没有解决。没有对样本数量进行正式的统计测定，但预计三个队列中的15名受试者将提供足够的数据来确定基线变化。共有5名受试者的3个臂但始终在250-350 ng/dL窄范围内寻找受试者存在实际困难，我们决定只使用低范围（<350 ng/dL）和高范围（>350 ng/dL）组。后一组男性没有性腺功能减退，所有男性在其他方面都正常。我们将治疗时间限制为14天，重复先前使用的安全剂量（25 mg/天），并出于安全考虑，采用了较长的随访期。

统计分析

确定平均值。通过T检验或非参数等效项评估独立组之间的差异。通过成对的T检验评估随着时间的推移或访问的差异。通过ANOVA或Kruskal-Wallis测试评估对多次T访问的差异。

结果

枸橼酸恩多芬对TT的影响

我们想评估恩克米芬对睾酮水平低和正常的男性的影响。我们特别想确定，在这些男性中使用昂科米芬是否会导致睾酮水平超出正常范围。这是有趣的，因为正常睾酮的较低临界值一直存在争议，可能受到使用的化验、实验室和SHBG的相对量的影响。因此，在正常范围内的男性可能被错误地分配到治疗。与此同时，男性可能会将TT提高到正常范围以上，而自己却没有意识到。我们这里采用的正常范围是350-1100 ng/dL。

表1显示了低（<350ng / dl）和正常（> 350ng / dl）组的男性25mg柠檬酸丁酸25mg柠檬酸盐的影响。选择受试者以便在基团之间产生统计学上显着的差异，仍然存在于基线（BL）的差异（P = 0.043，T检验）。TT的净增加为154ng / dl，在低组织治疗后7天的处理下为154 ng / dl，230ng / dl。在治疗7天后，正常组的净增加为187ng / dl，治疗后的14天后340ng / dl。这些从基线增加了统计学意义。基于TT的初始水平比较两组，在具有较高水平的基线TT水平的男性中，柠檬酸的效果较强。28天洗掉（第42天），与基线相比，男性的TT水平没有差异。

TT的平均值往往随着治疗和随时间而增加。在第7天，低群体与基线相比增加了TT（P = 0.08，T检验），正常组也高于基线（P = 0.03，T检验）。在第14天，这两个群体高于其基线值。在第42天，两组返回到基线值，正常组较低，低组（P = 0.025，T检验）。常规队列中的八个人中的两个在14天后展示了大于1100ng / dl的值，尽管在低队列中未达到这种水平。

表格1：治疗对低正常和正常水平男性血清睾酮的影响†t检验

恩克米芬的药效学(PD)

在每日Concomphene柠檬酸盐给药14天后每2小时测量每2小时的总睾酮的平均群值如图1所示。在24小时PD实验开始时，确定低群组的男性TT值为558±148 ng / dL和正常队列显示值为798±214，差异建议，但不符合我们对统计学意义的定义（P = 0.052，T检验）。平均c_平均值低剂量组和高剂量组24小时内的值分别为519±37和686±55 ng/dL。这些值没有统计学差异(p=0.062, t检验)。低组和高组的平均TT水平相对稳定，只有少数个体在24小时内显示偏态或峰度值。个人C_平均值低组5名受试者的值从393 ng/dL到657 ng/dL不等，而个体C_平均值高组8例，差异在492 ng/dL ~ 941 ng/dL，两组个体间存在差异。通过方差分析或Kruskal-Wallis，两组在PD调查期间均无内部可比。两组TT分别在8、10、16、18、20 h时比较差异，正常组TT值较高。24小时后，TT水平恢复到初始值，即，低水平(p=0.89，配对t检验)或正常男性(p=0.51，配对t检验)的初始值(0小时)和最终值(24小时)之间没有差异。

确定24小时PD期间的异常值是很重要的。给出了TT值的取值范围。如图2所示，没有个体TT低于300 ng/dL, 13个个体中只有1个TT低于350 ng/dL。在低剂量组发现了一个异常值，在基线时<250 ng/dL。在正常组中，有两个人的数值大于1100 ng/dL。其中一人在凌晨0点和4小时出现了两次短途旅行。另一个人在七点钟去远足了。因此，在24小时时间课程研究的个体在正常范围内，98.4%的时间。

如图2所示，两组在24小时内的平均TT值范围为568.0 ng/mL至705.5 ng/mL，最高平均值出现在第0小时，最低平均值出现在第12小时。24小时内睾酮值范围为382 ng/mL至1269 ng/mL（正常范围350-1100 ng/mL）个体睾酮值的最大差异出现在给药后第4小时，TT最低点出现在给药后12小时。

低TT和正常TT男性患者使用Enclomiphene的安全性

在研究期间没有死亡或严重不良事件发生。2例患者发生5例不良事件(4例头痛和1例睡眠障碍)。所有的强度都是轻微的，并被认为可能与研究药物有关。在整个研究中PSA没有显著变化，所有个体均在正常范围内。在生命体征、实验室检查或心电图结果方面没有临床意义的改变。

讨论

这项研究表明，在初始TT较低和正常的受试者中，恩克米芬枸橼酸钠的TT水平均升高。如预期的那样，与基线相比的平均变化在第14天最高，且这一趋势是一致的(表1)。我们之前已经确定，在第14天，TT值<300 ng/dL的性腺功能低下肥胖男性的TT值出现了显著的上升变化[14,16]。图1显示，正常组的男性在治疗14天后的24小时内预期会有更高的值。尽管有这些增加，但在第14天PD 24小时监测期间，两组的平均睾酮水平基本保持在正常范围内(图2)。在14天服用枸橼酸恩克米芬后，24小时采样期间的平均睾酮水平相对相似。在停止用药后的第42天和第28天，所有队列的TT均恢复到基线水平。

无论基线睾酮水平如何，健康男性每天服用枸橼酸Enclomiphene 14天似乎都会增加TT，且不会超出正常范围。尽管基线时总睾酮水平正常的男性对每日剂量的枸橼酸恩克罗米芬有反应，TT的增加幅度大于低剂量组，但TT通常保持在正常或可接受的范围内。TT的每日节律似乎在早晨高峰、中午低谷和夜间上升的情况下得以保持[17,18]。我们已经报道了服用枸橼酸Enclomiphene治疗的性腺功能减退患者的TT出现一个日间低谷[13]。

我们认识到这项研究的局限性。这是继一项针对继发性性腺功能减退男性的I期研究之后的一项先导性研究，该研究表明TT水平低的男性可能会出现勃起[15].虽然受试者的数量有限，但我们对TT水平正常的男性特别感兴趣，这是一个之前没有经验的群体。低TT组和高TT组之间的分界点设置为350 ng/dL，以确保高TT组捕捉到的男性潜在性腺功能低下的可能性较小。我们没有t评估t低的男性是否患有原发性或继发性性腺功能减退，尽管原发性性腺功能减退的男性预计不会对枸橼酸Enclomiphene产生反应，枸橼酸Enclomiphene通过提高LH和FSH起中心作用[12-15].事实上，<250 ng/dL组的所有男性均对药物有反应。我们没有使用安慰剂，因为在男性之间进行比较是基于TT水平。与基线进行比较。我们在我们的小群体中使用单一剂量以保持方案的直接性。我们的单一部位是一个限制，因为我们无法从大量患者中提取虽然我们观察了有限数量的男性，但14天治疗后的24小时PD是评估TT的一种严格方法。我们得出了24小时概况和C_平均值24小时曲线图很有价值，因为TT可以在这段时间内显示出清晰的模式，特别是在年轻男性[13]_平均值提供了一种理想的方法来估计每小时TT变化的男性的TT。

图1:24小时PD曲线图。枸橼酸恩克罗米芬的药效学。血清睾酮水平低（填充方块）或血清睾酮水平正常（填充钻石）的男性在基线检查时进行比较。在使用25 mg枸橼酸Enclomiphene治疗14天后，受试者给予单剂量口服，并在接下来的24小时内每两小时抽取一次血。TT水平通过RIA测定。

图2:24小时PD范围血清睾酮(TT)值在24小时PD范围内的变化。在14天的昂科米芬枸橼酸治疗后，每2小时评估受试者TT。这些点是每个时间点的平均TT。竖线表示每个时间点的范围，即发现的TT值最高和最低。

结论

先前对继发性性腺功能减退症患者进行的研究数据表明，每天服用枸橼酸恩克洛米芬对低范围的男性安全有效。目前的数据首次表明，每天服用枸橼酸恩克洛米芬对TT低或正常的男性可能安全有效，但额外的安全性研究这些额外的研究可能支持使用枸橼酸Enclomiphene作为替代目前可用的与超生理水平睾酮相关的睾酮替代疗法。

致谢

Fred Lowery，DVM，作为公认的负责医疗官员。首席研究员马克·卡利什，德克萨斯州泌尿学专家医学博士，纪念泌尿学协会纪念城，邮编：915 Gessner，720室，休斯顿，德克萨斯州77024。

工具书类

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条信息

文章类型：研究文章

引文：Wiehle RD, Fontenot GK, Martinez MG, Podolski J(2015)口服枸橼酸恩克米芬可导致低或正常睾酮男性的生理总睾酮水平:一项初步研究。Int J Endocrinol Metab Disord 1(3): doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.114

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出版的历史:

收到日期：2015年9月1日

接受日期：2015年10月27日

发表日期:2015年10月30日