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1日本千叶东河大学医学中心樱花医院糖尿病、内分泌和代谢中心*通讯作者：Masahiro Ohira，医学博士，糖尿病、内分泌和代谢中心，东河大学医学中心樱花医院，日本千叶樱花市Shimoshizu 564-1，285-0841，电话：+81-43-462-8811；传真：+81-43-487-4246；电子邮件：600137om@sakura.med.toho-u.ac.jp
目的:二甲双胍不仅被广泛用于降低血糖，还被广泛用于预防2型糖尿病(T2DM)患者的心血管疾病。二甲双胍500毫克/片和250毫克/片自2013年起在日本上市。从每日两次250mg改为每日一次500mg对患者更方便。然而，由于半衰期短，这种转换可能会有血糖控制恶化和大血管并发症的风险。我们研究了二甲双胍500 mg每日1次与250 mg每日2次的疗效。
方法:在这项前瞻性随机研究中，70名已在樱花医院接受二甲双胍(250 mg，每日2次)治疗的2型糖尿病患者被纳入研究。患者被分为两组，一组由二甲双胍250mg每日2次改为二甲双胍500mg每日1次(每日1次组，n=35)，另一组继续服用250mg每日2次(每日2次组，n=35)。我们观察了代谢参数和反映动脉僵硬度的心-踝血管指数(CAVI)的变化。
结果:6个月后，两组的空腹血糖（FBG）均无显著变化。两组的糖化血红蛋白（HbA1c）几乎没有变化。两组之间FBG和HbA1c的变化无显著差异。两组的CAVI略有变化，但两组之间的CAVI变化无显著差异。
结论:这些结果表明，与每日两次、每次250mg二甲双胍相比，每日一次、每次500mg二甲双胍不会恶化血糖控制或动脉僵硬。
二甲双胍；500毫克/天；每日一次；每日两次；糖化血红蛋白
二甲双胍用于控制患有2型糖尿病患者的血糖。美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会的声明推荐二甲双胍作为低血糖药物的第一行[1]。二甲双胍改善了胰岛素敏感性，因此在传统心血管危险因素（如高血红蛋白（HB）A1C水平，血脂血症，高血压和中央肥胖等传统心血管危险因素的管理中是重要的，所有这些都与胰岛素抵抗有关[2]。联合王国前瞻性糖尿病研究表明，使用二甲双胍接受密集型葡萄糖对照的2型糖尿病患者的心血管发病率和死亡率的风险降低了[3]。因此，二甲双胍不仅改善了血糖，还改善了心血管的发病率和死亡率。
预防大血管并发症对糖尿病的治疗非常重要。临床上有一些动脉粥样硬化的替代标志物。动脉僵硬度是动脉粥样硬化的一个有用替代标志物。肱踝PWV（baPWV）已被用于评估糖尿病患者的动脉硬度或动脉粥样硬化。开发了一种称为心-踝血管指数（CAVI）的动脉硬度参数，作为涉及主动脉、股动脉和胫动脉的动脉硬化的标志[4].根据心电图、心音图、肱动脉波形和踝动脉波形测量CAVI，并根据硬度参数β[5]调整血压。CAVI独立于血压，具有足够的临床使用重现性，而baPWV取决于血压[4].虽然可以通过测量baPWV或CAVI来评估动脉硬度，但在接受冠状动脉造影的患者中，CAVI作为动脉硬度指标优于baPWV[5]。一份报告显示，CAVI可用于检测动脉粥样硬化性疾病[4].在一些临床研究[6-8]中，一些降糖药物可在6个月内改善CAVI。因此，CAVI是评估糖尿病患者动脉粥样硬化的非常有用的标志物。
在日本，二甲双胍的最大剂量长期为750毫克/天。然而，自2010年以来，医生开出的二甲双胍最大剂量为2250毫克/天。在2013年二甲双胍500 mg/片上市之前，二甲双胍250 mg/片一直是日本唯一可用的配方。许多糖尿病患者每天服用二甲双胍250mg，每天两次，但现在医生只需要服用一片，就可以将二甲双胍250mg，每天两次改为二甲双胍500mg，每天一次。近年来，随着二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂和葡萄糖共转运蛋白钠(SGLT)-2抑制剂的释放，出现了多种类型的降糖药，有些患者采用多种药物治疗。如果二甲双胍500毫克每日一次的疗效与二甲双胍250毫克每日两次的疗效相同，医生可以减少片剂的数量，增加依从性。然而，由于二甲双胍半衰期短，与二甲双胍250 mg每日两次[9]相比，500 mg每日一次的二甲双胍有恶化血糖控制和大血管并发症的风险。
在本研究中，我们调查了500 mg每日一次的二甲双胍对血糖控制和动脉粥样硬化的影响，并与250 mg每日两次的二甲双胍进行了比较。
本研究根据赫尔辛基宣言进行，并获得樱花医院东湖大学医学中心机构审查委员会批准(No. 2013-039)。在参与之前，研究的目的被解释给每个受试者，并获得同意参与研究和发布研究数据。
进行了一项随机开放研究。我们纳入70例2型糖尿病患者，他们接受二甲双胍250mg每日两次至少3个月的治疗，HbA1c稳定3个月。排除标准为肾功能不全患者[估计肾小球滤过(eGFR) <30 ml/min/1.73 m]2]．我们将患者分为两组，采用简单的随机化方法。一组由二甲双胍250 mg每日2次改为二甲双胍500 mg每日1次(每日1次组，n=35)，另一组继续服用二甲双胍250 mg每日2次(每日2次组，n=35)。表1显示了基线时受试者的临床特征。观察6个月，6个月前后测量以下参数:体重(BW)、体重指数(BMI)、空腹血糖(FBG)、糖基化、血红蛋白(HbA1c)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐、eGFR、血清总胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。6个月前、6个月后分别测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和腔静脉指数(CAVI)。在这项研究中，所有患者保持相同的饮食和运动疗法，没有改变药物。所有受试者每月接受一位营养师的营养指导。 The dietitian analyzed the meals of the patients and suggested changes if necessary.
禁食12小时后，于早晨测量体重并采血。1小时内分离血清，检测HbA1c、AST、ALT、γ-GTP、BUN、血清肌酐、eGFR、血脂。
对于HbA1c测量，在含有乙二胺四乙酸（EDTA）的试管中采集血液。HbA1c的稳定和不稳定部分通过高压液相色谱法使用Hi-Auto A1c（日本京都第一Kagaku）进行测量。本分析中使用了稳定形式的数据。糖化血红蛋白数据表示为国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）的值。
使用日本正治株式会社(Osaka, Japan)的试剂盒和日立7150分析仪(HITACHI, Ltd, Tokyo, Japan)测定血浆TC和TG水平。HDL-C采用选择性抑制试验(Daiichi Pure Chemicals Co.， Ltd, Tokyo)[10]测定。采用Friedewald公式计算血清LDL-C水平。
CAVI是通过测量血压和脉搏波速度(PWV)得到的，计算公式如下:CAVI = a{(2ρ/∆P) × ln(Ps/ Pd)PWV2}+b，其中Ps为收缩压;Pd为舒张压;PWV为脉冲波速;∆P为Ps - Pd;ρ是血密度，a和b是常数。CAVI的细节和测量在我们之前的报道中有描述[4,7]。
在本研究中，用VaSera CAVI仪器(Fukuda Denshi Co.， Ltd, Tokyo, Japan)测量CAVI，如前所述[4]。在测量CAVI时测量收缩压和舒张压。
数据以均数±SD表示。正态分布采用Shapiro-Wilk检验。有些数据不是正态分布，通过对数变换得到正态分布。采用学生t检验和方差分析进行统计分析。所有分析均使用JMP 9.0版本(SAS, Cary, NC, USA)进行。P值<0.05为显著性。
每日一次组和每日两次组之间的基线参数没有显著差异（表1）。两组中其他降血糖药物的使用也几乎相同（表1），除了噻唑烷二酮类药物的使用在每日两次组比每日一次组高出四倍。本研究中只有一名患者服用格列奈（表1）。没有患者使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂。没有患者服用SGLT-2抑制剂，因为本研究中的所有受试者都是在SGLT-2抑制剂在日本上市之前注册的。
两组之间的比较表明,光纤光栅的变化为-1.51±62.55 mg / dl在每天一次集团和+ 14.91±57.64 mg / dl在每天两次组,但差异不显著(P = 0.2572)(表2),血清肌酐和eGFR显然在每天一次略有恶化组和每天两次组略有改善。然而，这两个参数在两组间的变化无显著性差异(表2)。其他临床参数的变化在两组间也无显著性差异(表2)。
二甲双胍相关的不良反应，如乳酸酸中毒，焦虑和意识模糊症状在任何患者中未观察到。
在每日组中，HBA1C为基线7.58±0.93，6个月内为7.83±1.13（图1A）。每日两次的HBA1C为基线7.68±1.00，6个月内为7.81±1.02（图1B）。两组的变化不显着（每日次数P = 0.0849，每次组中的每次P = 0.2523）。本研究期间HBA1C的变化如图1c所示。每日一次和每日两次的HBA1C的变化并没有显着差异（+0.25±0.66，+0.13±0.68，P = 0.5247）。
每日1次组6个月后CAVI无变化(由9.50±1.00增至9.54±1.11,P=0.8504)(图2A)。每日两次组的CAVI也没有明显变化(P=0.2964)(图2B)。每日一次组和每日两次组之间的CAVI变化没有显著差异(+0.04±0.73 vs. +0.11±0.62,P=0.5815)(图2C)。
表1：两组基线特征的比较
数据以平均值±标准差或数字(%)表示。BW:体重;BMI:身体质量指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;FBG:空腹血糖;糖化血红蛋白:糖化血红蛋白;AST:天冬氨酸氨基转移酶;ALT:丙氨酸氨基转移酶;三磷酸鸟苷:谷酰基转肽酶; BUN: Blood Urea Nitrogen; eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate; TC: Total Cholesterol; TG: Triglycerides; HDL-C: High Density Lipoprotein-Cholesterol; LDL-C: Low Density Lipoprotein-Cholesterol; CAVI: Cardio-Ankle Vascular Index; DPP-4: Dipeptidyl Peptidase-4.
表2:比较两组患者6个月后临床参数变化情况
数据以均数±标准差表示。Δ为基线值与6个月后值的差值。缩写如表1所示。
在本研究中，我们调查了男女之间的性效应或关系。我们比较了各组男性和女性之间的差异。在基线,BW和糖化血红蛋白明显不同的男性和女性之间在每天一次组(表3)。然而,BW的变化,BMI,光纤光栅,糖化血红蛋白和CAVI没有显著不同的男性和女性之间在每天一次组(表3)。在每天两次组,BW和CAVI显著不同的男性和女性之间的基线。6个月后，男性受试者的体重和BMI显著降低，但每日两次组的FBG、HbA1c和CAVI的变化在男性和女性之间没有显著差异(表3)。
图1：比较基线和6个月后糖化血红蛋白(HbA1c)水平。
（a）每天一次切换到二甲双胍500 mg的患者中的HBA1c的变化。（b）在继续服用二甲双胍250毫克的患者中的HBA1C的变化。（c）两组6个月后HBA1C的变化。数据以均数±标准差表示。Δ表示基线值与6个月后值的差值。
图2：比较基线和6个月后的心-踝血管指数(CAVI)。
(A)每日一次改用二甲双胍500 mg患者的CAVI变化。(B)继续每日两次服用二甲双胍250mg的患者CAVI的变化。(C)两组患者6个月后CAVI的变化。数据以均数±标准差表示。Δ表示基线值与6个月后值的差值。
在本研究中，从每天两次250毫克的二甲双胍转换为每天一次500毫克的二甲双胍不会影响血糖控制，也不会改变反映动脉僵硬和动脉粥样硬化替代标志物的CAVI。此外，没有二甲双胍相关的副作用，也没有脂质代谢和肝脏参数在这项研究中，男性和女性之间没有性别影响或关系。
二甲双胍，胰岛素敏化剂已被证明与大规模研究中的磺酰脲类药物相比减少心肌梗死的发生率[3]。该结果可能是为代理被推荐为第一线降血剂的原因之一。患者通常每天服用二甲双胍，因为它的半衰期短。在本研究中，我们将二甲双胍500mg每天用二甲双胍每日两次进行比较了二甲双胍500mg的疗效。空腹血糖不变，HBA1C在每日群体中没有显着变化。每日和每日两次的两次，HBA1C的变化并没有显着差异。Hwang等人。[11]报道，胶质素酰亚胺2mg和二甲双胍500mg每日一次，每天两次与胶质脂葡萄项1mg和二甲双胍250mg一样有效。虽然胶质化物的半衰期也相对较短，但每日一次胶质脂素和二甲双胍表现出高效力[11,12]。我们使用只有二甲双胍的研究表明了与Hwang等人相同的结果。 [11] who used glimepiride and metformin. In the Japanese package insert for metformin, the T马克斯C马克斯，AUC0-48和T1／2对于250 mg分别为1.9 h、898 ng/ml、4861 ng•hr/ml和2.9 h;而500 mg的相应数据分别为2.3 h、1341 ng/ml、8019 ng•hr/ml和4.0 h马克斯2.4 h, C马克斯1420 ng/ml1／23.16 h[13,14]，这些数字与日文包装说明书中的数字相似。虽然二甲双胍250mg和500mg的半衰期没有显著差异，C马克斯和AUC0-48二甲双胍500毫克明显大于250毫克。大型C马克斯和AUC0-48这可能是二甲双胍每日一次500mg与每日两次250mg具有相同的血糖控制效果的原因。
表3:每组男女之间的比较
数据以均数±标准差表示。Δ为基线值与6个月后值的差值。缩写如表1所示。
心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因。预防大血管并发症是糖尿病治疗的重要目标。有一些动脉粥样硬化的替代标记物。动脉硬化与动脉粥样硬化密切相关，有报道表明CAVI是有或无糖尿病患者动脉粥样硬化的一种有用的替代标志物[16-18]。2型糖尿病患者CAVI通过改善餐后高血糖或胰岛素抵抗而降低[6-8]。在本研究中，二甲双胍500 mg每日一次没有改变CAVI，每日一次组和每日两次组的CAVI变化无显著性差异。这些结果表明，在2型糖尿病患者中，将二甲双胍250mg每日2次改为二甲双胍500mg每日1次不会恶化动脉粥样硬化。
一些临床研究表明二甲双胍可改善糖尿病患者的脂蛋白分布[19-21]。二甲双胍还能改善低密度脂蛋白胆固醇的质量。二甲双胍可增大LDL的粒径，减少循环中丙二醛修饰的LDL，后者是氧化LDL的一种[22,23]。因此，二甲双胍也影响脂质代谢。在本研究中，与每日两次每次250mg二甲双胍相比，每日一次500mg二甲双胍对脂质代谢没有负面影响。二甲双胍的半衰期短，与二甲双胍250mg每日两次相比，二甲双胍500mg每日一次不会恶化血糖浓度、动脉僵硬或脂质代谢。
乳酸酸中毒是二甲双胍最著名和最严重的副作用。乳酸酸中毒通常是由于药物过量或在某些禁忌条件下发生的，如肝或肾功能不全[24]。因此，我们排除了肾功能不全（eGFR<30 ml/min/1.73 m）的患者2)。二甲双胍500 mg/天并非过量，但对于某些患者，每剂量500 mg的给药量可能较高。在本研究中，没有患者出现乳酸酸中毒。因此，对于无肾功能不全的患者，每天一次500 mg二甲双胍是安全的。
每日一次组的AST和ALT明显降低，每日两次组的AST和ALT明显升高，但所有水平均在正常范围内。每日一次组和每日两次组的AST和ALT变化趋势不同（分别为p=0.1042和0.0519）二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）和失活乙酰辅酶A羧化酶（ACC）[25]减少肝脂肪变性，这可能改善肝功能马克斯和AUC0-48二甲双胍500毫克远高于二甲双胍250毫克，二甲双胍500毫克每日一次对肝功能的影响可能大于二甲双胍250毫克每日两次。
本研究有两个局限性。研究时间仅为6个月。因此，二甲双胍500 mg每日一次的远期疗效和安全性尚不清楚。进一步的调查和更长的评估是必要的。然而，我们能够证明，每天一次的二甲双胍500 mg至少在6个月内不会恶化血糖控制、脂质代谢或动脉僵硬。另一个限制是我们没有评估微血管并发症。糖尿病患者的微血管并发症与大血管并发症同样重要。因此，研究微血管并发症的进展可能是必要的。然而，HbA1c在本研究中几乎没有变化。由于糖尿病微血管并发症与HbA1c[26]密切相关，我们推测两组间微血管并发症可能没有差异。
总而言之，将二甲双胍250mg每日2次转换为500mg每日1次并没有恶化血糖控制或动脉僵硬。此外，没有不良反应包括乳酸酸中毒被观察到与此开关相关。这些结果表明，二甲双胍500 mg /日一次是安全的，与二甲双胍250mg /日两次具有相同的疗效。
与任何作者的潜在利益冲突：无
这项研究没有从公共、商业或非营利部门的任何资助机构获得任何特定资助。
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文章类型:研究文章
引用：Ohira M，Nagumo A，Ban N，Sato Y，Nagayama D等。（2015）通过每天一次将二甲双胍转换为500毫克，血糖和动脉僵硬不会恶化。Int J内分泌代谢研究1（3）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.112
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