颅内畸胎瘤很少见;鞍上畸胎瘤可导致视觉障碍、尿崩症和垂体机能减退，鞍上畸胎瘤可延伸至垂体窝。我们报告一例29岁的女性垂体功能低下患者，有鞍上成熟畸胎瘤病史，最近入院于我们的垂体病科。

在我科入院时，患者表现出警惕、合作，但精神集中受损和中度定向障碍。患者体重100.5 Kg，身高170 cm (BMI: 34.8 Kg/m)²).神经学检查排除视觉异常。实验室检查显示正常红细胞性正常色素性贫血，并证实泛垂体功能减退。血清甲胎蛋白（AFP）和血清β人绒毛膜促性腺激素（βHCG）正常。骨密度测定（DEXA）记录lombar脊柱骨量减少。头颅和下丘脑-垂体对比MRI（c-MRI）对畸胎瘤复发阴性。腹部超声检查显示肝脏脂肪变性，脑电图显示额叶和颞叶异常慢波和癫痫样异常。神经心理学测试显示记忆和执行功能的改变。食管胃十二指肠镜检查证实胃窦胃炎，而结肠镜检查排除狭窄和炎症。胸部X线、超声心动图和甲状腺超声检查均正常。替代激素治疗（左旋甲状腺素、氢化可的松、经皮去甲孕三烯、炔雌醇、去氨加压素和结肠钙化醇）以及卡马西平和二甲双胍的药物治疗正在进行中。

临床病史始于1991年，当时患者6岁，因多尿、多渴、体重增加和线性增长减少而住院。激素检查显示尿崩症和垂体功能减退。mri显示垂体柄增厚，鞍上低强度病变，不均匀钆增强(图1和2)。行右侧额下活检，组织学检查提示为生殖细胞瘤。1991年3月行常规放疗(全脑32.4灰，肿瘤21.6灰)。在疾病持续6个月后，于1991年9月行立体定向活检，组织学检查提示第三脑室脉络膜丛乳头状瘤。患者接受神经外科切除术。组织学检查显示软骨组织有神经和肌肉纤维，粘液小管充满粘液和表皮样囊肿，提示为成熟畸胎瘤。

每6个月进行内分泌评估和脑垂体c-MRI检查。10岁时(1994年)，体格检查显示体重38公斤(第90百分位，Tanner-Whitehouse生长图)，身高124厘米(第3百分位)。速度增长约3厘米/年(<3^{理查德·道金斯}百分位)。患者目标身高171.5 cm(第90百分位)。基础激素评估证实垂体功能减退，c-MRI未发现畸胎瘤复发。因此，对患者进行可乐定试验，检查GH分泌是否受损，确诊。在三个无病生存年(DFSY)后，1994年11月开始rhGH替代疗法(rhGH- rt)(生长激素1.21 mg/日)。rhGH-RT的耐受性良好，无不良事件发生。

图1:RM T1冠状位，增强垂体及其柄

2003年，头颅c-MRI显示疑似镰状脑膜瘤，停止rhGH-RT治疗(患者年龄18岁)。患者接受根治性神经外科手术。病理诊断为不典型脑膜瘤。术后1年c-MRI证实肿瘤根治性切除。重新开始rhGH治疗。每6个月进行内分泌评估和头颅c-MRI检查。2011年4月进行的c-MRI显示脑膜瘤复发。患者接受第二次根治性神经外科手术。组织学检查显示移行脑膜瘤伴生长激素受体、孕激素受体和雌激素受体，免疫组化染色分别为强阳性、弱阳性和阴性。根据这一发现，rhGH治疗停止(患者年龄27岁)。 C-MRI scheduled every 6 months did not show recurrence disease.

图2:瘤后RM T1矢状位，垂体及其柄增强

据我们所知，我们的病例是第一个描述有畸胎瘤病史的患者接受rhGH和雌激素黄体酮替代治疗的病例。

没有证据表明rhGH-RT用于畸胎瘤。在本病例中，患者因严重生长迟缓和生长激素缺乏在其他内分泌专科中心开始rhGH-RT。在我们的畸胎瘤病例中，rhGH-RT似乎是安全的:在使用rhGH-RT的10年期间，畸胎瘤没有复发。然而，rhGH-RT因生长激素受体表达强烈的脑膜瘤复发而停用。

在体外而体内的外源性研究表明，GH和IGF-I增加了DNA合成，从而促进了脑膜瘤的生长，而IGF-I受体结合的中断则降低了脑膜瘤的生长在体外[1]。

事实上，rhGH-RT与恶性肿瘤之间的关联仍然存在争议：在GH治疗的儿童癌症幸存者研究（CCSS）参与者中，后续肿瘤（包括中枢神经系统）的相对风险估计为2.15，随访期较长[1]。在GH上市后研究中，CCSS中随后肿瘤的总5年累积发病率估计为6.2[1]。其他作者报道生长激素替代疗法与随后的恶性肿瘤之间没有关联；Patterson等人[1]显示，与未治疗的儿童癌症幸存者相比，接受生长激素治疗的儿童癌症幸存者发生任何中枢神经系统继发肿瘤的比率极高。Mo等人[2]观察到，与普通人群相比，儿童期接受生长激素治疗的1204名儿童型生长激素缺乏症（CO-GHD）患者的癌症发病率相似。此外，颅骨照射也是随后颅内肿瘤的易感因素[3]。

在60例成人rhGH替代治疗的原发性脑肿瘤患者中，3例在开始rhGH治疗前诊断为脑膜瘤，5例在rhGH治疗期间诊断为脑膜瘤。在这一系列研究中，发现新的第二肿瘤与所有癌症患者发展为第二中枢神经系统肿瘤的既定风险增加相一致。特别是脑膜瘤通常发生在放疗后二、三十年。这一发现也得到了其他作者的证实:Mackenzie等。[5]在一个系列,220 GHD患者接受了中枢神经系统脑照射主要表明,原发性中枢神经系统肿瘤复发风险和第二肿瘤风险(如脑膜瘤和少突神经胶质瘤)是相似的病人相比,rhGH替代治疗(110例)患者没有执行rhGH替代疗法

此外，在416例CO-GHD患者中描述了32例死亡。然而，93%的死亡病例发生在中枢神经系统相关的癌症;78%的患者接受过中枢神经系统放射治疗，22%的患者初步诊断为恶性肿瘤，只有41%的患者接受过生长激素替代治疗。因此，作者认为，在本系列研究中，CO-GHD患者的癌症死亡更可能是由于原发疾病和中枢神经系统照射，而不是接受[6]GH替代治疗。

特别是脑膜瘤通常发生在放疗后二、三十年。无论GH照射[1]如何，诊断时年龄较轻、女性、较高的颅脑辐射剂量和颅脑辐射后较长时间与脑膜瘤的发生率增加相关。在60例接受原发性脑肿瘤放疗的成年rhGH-RT患者中，3例在开始rhGH-RT前诊断为脑膜瘤，5例在rhGH-RT[3]期间诊断为脑膜瘤。发现新的第二肿瘤与所有癌症患者发展为第二中枢神经系统(CNS)肿瘤[3]的公认风险增加相一致。

然而,由于安全原因,建议IGF-I水平应该保持年龄和性别的参考范围之内,在儿科患者rhGH-RT:减少的风险暴露于高IGF-I水平降低癌症和其他不良事件的风险理论与高IGF-I水平[7]。

在体外和体内模型[8]中，关于性激素对脑膜瘤有丝分裂作用的文献存在一些不一致的地方。人脑膜瘤组织在配体结合和酶免疫检测中多为雌激素受体(ER)阴性和孕激素受体(PgR)阳性。

Hsu等人的[9]检测到70个脑膜瘤中PgR和ER分别为83%和8.6%。Hilbig et al.[10]报道116例脑膜瘤均为ER阴性，58.3%的典型脑膜瘤和48.2%的非典型脑膜瘤均为PgR。脑膜瘤中PgR的表达和调控尚不清楚，因为内质网几乎不存在。在人类脑膜瘤组织中已经发现了一些ER mRNA的剪接变体，包括缺乏外显子4、5和7的变体，但它们不参与PgR的表达。

在50例完全切除的良性WHO I脑膜瘤中，孕激素受体阴性对复发有很强的预测价值，而雌激素受体状态与帮助准确的预后无关。PgR的缺乏通常与肿瘤分级高、有丝分裂活性增加和脑侵犯有关，是这些肿瘤的不利预后因素。目前尚无关于HRT患者发生脑膜瘤风险[8]的确切数据。然而，女性脑膜瘤的高比例，它们在月经周期黄体期和怀孕期间加速生长，以及脑膜瘤和乳腺癌之间的关联提示，性类固醇激素可能参与了这些肿瘤的生长[8]。此外，Patterson等人[1]证实，在儿童癌症幸存者[1]中，雌激素和/或孕激素治疗与脑膜瘤作为第二种恶性肿瘤的发展没有关联。

本病例中，脑膜瘤孕激素受体免疫组化呈弱阳性，雌激素受体免疫组化呈阴性。根据这一发现，在我们的病例中脑膜瘤的复发似乎与青春期或激素替代疗法无关，因为发生在患者27岁时。而且，HRT仍在进行中，没有脑膜瘤复发的神经放射学征象。

总之，在本文中，我们报告了一例鞍上畸胎瘤患者接受了一线放射治疗。这种治疗性改变被怀疑诊断为生殖细胞瘤，仅通过神经外科样本的组织学检查排除。事实上，成熟畸胎瘤的常规治疗是神经外科手术切除，因为它们的良性行为。主张根治性切除，因为长期效果良好[11]。完全切除的成熟畸胎瘤复发率极低，通常发生在治疗后1年内[12]。

相反，对于成熟畸胎瘤，由于其生长速度较低，放疗不宜用于治疗。为了降低继发恶性肿瘤的风险，尤其是需要rhGH替代治疗的儿童，在鞍上肿瘤的鉴别诊断和经验治疗中，这一点非常重要。

事实上，在我们报告的病例中，脑膜瘤的早期发展和随后的复发都发生了。在这种情况下，脑膜瘤可能是原发性或继发于放疗，而不是rhGH治疗，这也取决于患者的年龄、性别和高辐射剂量。脑膜瘤的典型组织学也可以解释，与放疗后二三十年出现的侵袭性较小的脑膜瘤相比，脑膜瘤的生长速度加快。

在畸胎瘤治疗后的随访中，根据临床和神经放射学检查，在治愈的情况下，应考虑激素替代治疗，也应考虑GH缺乏。事实上，用rhGH治疗严重生长迟缓和GH缺乏症可能有益于治疗成熟颅内畸胎瘤的儿童。然而，IGF-1水平应得到严格遵守，并应保持在基于年龄和性别的参考范围内，尤其是在受辐射的儿童中。

然而，由于实际可用的证据很少，安全性数据也必须通过多中心前瞻性监测研究来确认。

承认

作者没有任何利益冲突，论文也没有收到任何资金资助。

参考文献

1. Patterson BC，Chen Y，Sklar CA，Neglia J，Yasui Y，等。（2014）生长激素暴露作为中枢神经系统后续肿瘤发展的风险因素：来自儿童癌症幸存者研究的报告。《临床内分泌代谢杂志》99:2030-2037。[Ref。］
2. mod, Hardin DS, Erfurth EM, Melmed S(2014)在接受儿童生长激素治疗的儿童期发病生长激素缺乏患者中，成人死亡率或发病率没有增加:垂体控制和并发症研究(HypoCCS)的分析。垂体17:477 - 485。［Ref。］
3. Jostel A, Mukherjee A, Hulse PA, Shalet SM(2005)成人生长激素替代疗法和脑肿瘤幸存者的神经成像监测。临床内分泌62:698-705。［Ref。］
4. 儿童癌症的长期内分泌后遗症。儿科19,480 -487。［Ref。］
5. Mackenzie S, Craven T, Gattamaneni HR, Swindell R, Shalet SM，等(2011)CNS照射后生长激素替代的长期安全性。临床内分泌代谢杂志96:2756-2761。［Ref。］
6. Stochholm K, Juul S, Christiansen JS, Gravholt CH(2012)儿童期发病GH缺乏症(GHD)成人的死亡率和社会经济地位高度依赖于GHD的主要原因。Eur J Endocrinol 167: 663-670。［Ref。］
7. Cohen P, Weng W, Rogol AD, Rosenfeld RG, Kappelgaard AM, et al.(2014)一项2年随机对照试验中，基于igf - i给药方案对矮小儿童生长激素治疗的剂量节约和安全性增强效应:治疗和药物经济学考虑。临床内分泌81:71-76。［Ref。］
8. Maiuri F, De Caro MB, Esposito F, Cappabianca P, Strazzullo V, et al.(2007)脑膜瘤的复发:病理特征、激素和生长因子的预测价值。J Neurooncol 82: 63-68。［Ref。］
9. 黄体酮和雌激素受体在脑膜瘤中的作用:预后的考虑。神经外科杂志86:113-120。［Ref。］
10. 脑膜瘤与激素受体的关系。典型和非典型肿瘤的免疫组化研究。Arq Neuro Psiquiatr 56: 193-199。［Ref。］
11. Muzumdar D, Goel A, Desai K, Shenoy A(2001)源自鞍病例报告的成熟畸胎瘤。Neurol Med Chir(东京)41:356-359。［Ref。］
12. Ikeda J, SawamuraY, Kato T, Abe H(1998)松果体成熟畸胎瘤全切除8年后发生异时性神经垂体生殖细胞瘤。神经外科49:205-208。［Ref。］

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条信息

文章类型:病例报告

引用:Chiloiro S，Giampitro A，De Marinis L（2015）鞍上垂体畸胎瘤中rhGH替代疗法的安全性：一例病例报告。国际内分泌代谢杂志1（2）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.107

版权:©2015 Chiloiro S，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2015年5月20

接受日期:2015年7月20日

发表日期:2015年7月24