摘要

目的:本研究的目的是评估司帕沙星在高加索健康受试者单次口服400mg后在混合人唾液中的渗透情况。

背景:氟喹诺酮类药物是一类较新的抗菌药物，具有广泛而有效的抗菌活性。据报道，氟喹诺酮类药物能很好地分布到唾液中。关于司帕沙星在人唾液中的分布的数据非常稀少，而且仅限于日本受试者。

方法:六名健康的志愿者参与了这项研究。在司帕沙星给药前以及给药后2、4、6、8、10、28、54小时采集血液和唾液样本。采用高效液相色谱法测定每个生物基质在血浆和唾液中的司帕沙星浓度。最大浓度(C_马克斯到达C_马克斯(T_马克斯)测定血浆和唾液中司帕沙星的含量。用梯形规则计算血浆和唾液的下面积。

通过比值AUC计算药物在唾液中的平均渗透率_{0 -∞}唾液/ AUC_{0 -∞}在消除阶段，每个浓度的唾液/血浆比率的平均值。

结果:C均值_马克斯血浆中司帕沙星的含量为1.98µg/mL，平均T_马克斯口服后4.3 h。末端消除的平均半衰期(t_1/2β)为18.4 h(范围为13.4-23.2 h)_0-54和AUC_{0 -∞}分别为46.9μg* h/mL和53.6μg* h/mL。司帕沙星在唾液中的渗透良好、迅速。在5名受试者中观察到两个唾液浓度峰值，第一个峰值出现在给药后2小时，在血浆C_马克斯是达到了。吸收后相均值C_马克斯在唾液中为1.8μg/mL_马克斯口服5.3 h后。末端消除的平均半衰期(t_1／2)为15.8 h(范围为13.9 ~ 18.2 h)。

结论:在给健康高加索成年人口服400mg司帕沙星后，唾液浓度为相应血浆浓度的62.8 - 71.3%，司帕沙星进入唾液的总渗透率为68.4%。

关键字

Sparfloxacin;人类唾液;分布;药代动力学参数

介绍

氟喹诺酮类药物是一组相对较新的抗生素，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有广泛和有效的抗菌活性。

司帕沙星于1993年获准用于医疗。司帕沙星相对于较老的氟喹诺酮类药物的主要潜在优势是其对革兰氏阳性病原体的活性提高和其较长的半衰期，允许每日一次给药[1]。

司帕沙星易吸收，口服生物利用度为92%，半衰期为16-20小时[2-4]。口服给药3-5小时后血清浓度达到峰值。司帕沙星与血浆蛋白结合弱(37%)，并表现出良好的组织分布和有效渗透细胞外液。该药在大多数组织中的浓度与伴随的血药浓度[5]相似或更高。在动物和人类身上进行的研究表明，环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星和莫西沙星等氟喹诺酮类药物能够很好地分布在人类唾液中。最近，对抗生素在唾液中的药代动力学文献进行了系统综述和定性综述[6,7]。然而，司帕沙星在人唾液中的分布数据非常有限。

本研究的目的是评估司帕沙星在健康高加索受试者单次口服400mg后在混合人唾液中的渗透情况。

材料和方法

道德

该研究方案由国家伦理委员会审查并批准。这项研究是按照《全球战略伙伴关系公约》的要求和《赫尔辛基宣言》的原则进行的。所有受试者均获得知情的书面同意。

研究设计

这是一项前瞻性、开放标签、配对样本对照研究。单剂量司帕沙星400mg(斯帕沙星200mg片剂，雷迪医生)口服200ml水给每名通宵禁食的受试者。对液体摄入量没有限制。服药4小时后才允许进食。

志愿者

六名健康的志愿者参与了这项研究。研究前后体格检查、心电图、实验室筛查(血液学、生化指标)均正常。排除标准为急性或慢性疾病、研究前8周献血、已知或怀疑对喹诺酮类药物过敏、饮酒、怀孕或有意怀孕。不允许在研究前2周或研究期间使用任何额外的药物。

样品采集和处理

在司帕沙星给药前以及给药后2、4、6、8、10、28、54小时，通过留置导管从外周静脉采集血液样本(5mL)。在肝素化管中采集血液标本，随后以3500 rpm离心10分钟。在100μL血浆中加入12%的高氯酸100μL沉淀蛋白。将混合物旋转30秒，并以5000 rpm离心5分钟。人工注入上清。

在同一时间间隔收集全混合唾液，在用50mL水冲洗口腔后排出。通过咀嚼一个薄膜来刺激唾液的产生，并通过将唾液吐到一个管中收集(2ml)，该管以9000 rpm离心10分钟以去除粘液或颗粒物质。唾液经过滤后注射，无需进一步准备。

血浆、唾液和标准溶液保存在-4o C直到分析。

药物分析

采用高效液相色谱法测定血浆和唾液中司帕沙星的浓度。采用反相LiChrospher RP18 5 μ m色谱柱(250mm × 3mm i.d: Hewlett Packard)，二元泵(Hewlett Packard 1100)和手动进样器(Rheodyne)， 20μL loop。在300nm波长下对血浆和唾液进行紫外检测，采用等压泵浦的UVVIS检测器(惠普1100)。

血浆和唾液定量下限分别为0.125μg/mL和0.05μg/mL。血浆组内和组间变异系数小于12.6%，唾液组间变异系数小于8.7%。

流动相为25%乙腈和0.05M KH的混合物₂阿宝₄，加入5%二甲基甲酰胺。

药代动力学分析

最大浓度(C_马克斯)和达到C_马克斯(T_马克斯)是通过直接观察数据来确定的。AUC_0-54对于血浆和唾液，采用梯形法则计算。AUC_{54 -∞}，由最后测定的浓度与最终消除速率常数(K_埃尔）.K_埃尔通过对数转换浓度随时间的线性部分的线性回归估计。末端消除半衰期(t_1／2)由公式t计算_1／2= ln (2) / K_埃尔．

通过比值AUC计算药物在唾液中的平均渗透率_{0 -∞}唾液/ AUC_{0 -∞}在消除阶段，每个浓度的唾液/血浆比率的平均值。

统计分析

结果显示为算术平均值±SE。在比较的情况下，选择适当的参数或非参数检验后，检验各自的数据为正态分布。P值<0.05为具有统计学意义。

结果

所有6名志愿者(3男3女)，平均年龄34±3.2岁，完成了研究。司帕沙星耐受性良好。未观察到与司帕沙星给药相关的物理、生化或血液学异常。

单次口服司帕沙星400mg后，血浆和唾液平均浓度-时间曲线如图1所示。表1总结了药代动力学参数。

图1:斯帕沙星在血浆中的平均浓度超过54小时。
唾液的平均渗透百分比，计算为AUC_{0 -∞}(S) / AUC_{0 -∞}(P)和AUC_0-54(S) / AUC_0-54(P)分别为68.4%和71.6%。剂量后8、10和28小时唾液/血浆浓度的比值分别为71.3%、62.8%和63.6%。

	等离子体		唾液
	均值±SE	简历	均值±SE	简历
C马克斯(微克/毫升)	2.07±0．31	36.4%	2．3±０．５２	54.8
			1．8±0.31 *	43.3
T马克斯(h)	4.33±０．３３	18．8	3.33±0．84	62
			5.33±0.67 *	30.6
t1/2β(h)	18．4±1.34	17．9	15．8±0．63	9．8
AUC0-54(μg * h /毫升)	46.9±6.85	35.7	33.6±3.61	26.3
AUC0 -∞(μg * h /毫升)	53.6±6.99	31.9	36.7±4.08	27.2

表1:司帕沙星血浆和唾液药动学参数。
* post-absorption阶段
变异系数

C均值_马克斯1.98µg/mL_马克斯口服后4.3 h。AUC_0-54和AUC_{0 -∞}分别为46.9µg*h/mL和53.6µg*h/mL。末端消除半衰期的平均值(t_1/2β)为18.4 h(范围为13.4-23.2 h)。

司帕沙星在唾液中的渗透良好、迅速。在5名受试者的唾液中观察到司帕沙星的两个峰值浓度，第一个峰值出现在给药后2小时和达到最大血浆浓度之前。吸收后相均值C_马克斯在唾液中为1.8µg/ml，平均T_马克斯口服5.3 h后达到。AUC_0-54和AUC_{0 -∞}分别为33.6µg*h/ml和36.7µg*h/ ml。末端消除半衰期的平均值(t_1/2β)为15.8 h(范围为13.9 ~ 18.2 h)。

讨论

司帕沙星的药代动力学，以及它的组织和体液渗透已在几项研究中报道。在白人志愿者和患者中，单次400mg剂量后3 - 6小时，司帕沙星浓度达到峰值1.2-1.5mg/L;t_1／2范围为16 ~ 22 h[3]。湛el GG等报道了[8]为口服剂量40mg的C_马克斯值1.30mcg/ml_马克斯4.5小时。在一项开放、随机、三重交叉研究中，评估了西沙必利和三氯硫酸酯对司帕沙星药动学的影响。15名健康志愿者接受了400mg司帕沙星单次口服。单用司帕沙星的药动学参数为(均值±标准差)_马克斯)， 1.27±0.39mcg/ml;时间C_马克斯(T_马克斯)， 4.1±1.9 h;浓度-时间曲线(AUC)下面积35.0±9.7μg*h/ ml[9]。在另一项研究中，六名健康男性志愿者每人口服400mg司帕沙星，并在血浆中测量药物浓度。平均剂量后2.7 h，血药浓度达到峰值1.6微克/毫升。血浆中消除半衰期平均为17.6 h[10]。在我们的研究C_马克斯和AUC_{0 -∞}被发现略高，而T_马克斯与其他研究的结果相似。也高于其他研究。

据我们所知，这是第一个评估司帕沙星400mg口服在健康高加索成年人唾液中的渗透情况的研究。除了Shimada J等人报道的数据外，我们无法确定司帕沙星在人类唾液中的分布。在他们的工作中，他们参考了Naitoh对10名日本男性所做的一项研究，单次口服200mg司帕沙星，他们在其中发现了唾液和血浆C_马克斯分别为0.97mcg/ml和1.38mcg/ml，比例为70%，中岛研究的6名日本男性也是单次口服司帕沙星200mg_马克斯分别为0.43mcg/mL和0.65mcg/ mL，比例为66%。

在我们的研究中，在吸收阶段唾液浓度高于各自的血浆浓度。一般情况下，氟喹诺酮类药物在吸收阶段的唾液浓度低于相应的血浆浓度，但对莫西沙星可能不是这样。Stass H，等人[11]报道莫西沙星唾液浓度在吸收阶段高于各自的血浆浓度。

结论

总之，在给健康高加索成年人口服400mg司帕沙星后，唾液浓度为相应血浆浓度的62.8 - 71.3%，司帕沙星进入唾液的总渗透率为68.4%。

参考文献

1. Richard P, Gutmann L(1992)司帕沙星和其他新型氟喹诺酮类药物。J Antimicrob Chemother 30: 739-744。［Ref。］
2. monay G, Bruno R, Vergniol JC, Ebmeier M, Le Roux Y, et al.(1994)司帕沙星单次口服200,400,600和800mg后的人体药代动力学。J clinical Pharmacol 34: 1071-1076。［Ref。］
3. 司帕沙星在健康志愿者和病人体内的药代动力学:综述。J Antimicrob Chemother 37: 27- 39。［Ref。］
4. 司帕沙星:综述。Clin ther22: 372-387。［Ref。］
5. Shimada J, Nogita T, Ishibashi Y(1993)司帕沙星的临床药代动力学。临床药典25:358-369。
6. Troeltzsch M, Pache C, Probst FA, Troeltzsch M, Ehrenfeld M, et al.(2014)唾液中的抗生素浓度:对文献的系统综述，对治疗涎腺炎的临床意义。口腔颌面外科杂志72:67-75。［Ref。］
7. 江tk, Ensom MH(2016)唾液中抗生素的药代动力学定性评价:对临床人体药代动力学监测的意义。临床药代学55:313-358。［Ref。］
8. (1999)新的氟喹诺酮类药物:一项批评性综述。能感染疾病10:207- 238。［Ref。］
9. 司帕沙星与西沙必利、硫糖酯相互作用的药代动力学。抗微生物剂Chemother 41:1668-1672。［Ref。］
10. Johnson JH, Cooper MA, Andrews JM, Wise R(1992)司帕沙星的药代动力学和炎症液渗透性。Antimicrob。化学试剂36:2444-2446。［Ref。］
11. Stass H, Dalhoff A, Kubitza D, Schühly U(1998)健康受试者服用莫西沙星(一种新的8-甲氧基喹诺酮类药物)的药代动力学、安全性和耐受性。抗微生物试剂化学42:2060-2065。［Ref。］

在此下载临时PDF

条信息

文章类型:研究文章

引用:司帕沙星在人类唾液中的分布。药物研究进展6(2):dx.doi.org/10.16966/2470-1009.157

版权:©2020 Kolaci M，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2020年11月23日,

接受日期:2020年12月21日,

发表日期:2020年12月29日