摘要

许多肿瘤细胞系表现出对谷氨酰胺的依赖性在体外，这种现象被称为“谷氨酰胺成瘾”。在线粒体中谷氨酰胺处理的速率限制步骤是由谷氨酰胺酶控制的，谷氨酰胺水解酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸。在许多肿瘤细胞系中，善良型谷氨酰胺酶(KGA)特别是其C亚型(GAC)上调。因此，抑制KGA/GAC被认为是利用肿瘤细胞的谷氨酰胺成瘾进行癌症治疗的一种有吸引力的策略，因为它旨在剥夺它们代谢一种显然是它们生存和增殖所需的营养物质的能力。在这篇非常简短的综述中，我们讨论了鉴定KGA/GAC抑制剂的进展。

关键字

癌症;谷氨酰胺酶抑制剂;KGA;GLS1;广汽;达到;GLS2;双极性晶体管;化合物968;cb - 839

介绍

大约90年前，Otto Warburg首次观察到正常细胞和癌细胞之间的代谢差异。在他1924年和1925年的论文《关于肿瘤的新陈代谢》和《关于癌细胞的新陈代谢》中，Warburg首次表明，与正常组织/细胞相比，即使在氧气充足的情况下，肿瘤也表现出葡萄糖摄取和乳酸生成的增加[1,2]。1955年，Harry Eagle在他的论文《哺乳动物培养细胞的营养需求》中描述了另一个有趣的观察结果。海拉癌细胞对谷氨酰胺的需求很高在体外与正常小鼠L成纤维细胞[3]相比，可以获得最优生长。此后，对谷氨酰胺在癌细胞增殖中的作用的研究揭示，谷氨酰胺的高利用和依赖性，即“谷氨酰胺成瘾”的特性，是许多肿瘤细胞的代谢特征在体外(4、5)。瓦伯格效应与许多已知的与癌症有关的通路的失调有关，并且已经提出了多种理论来解释其对癌细胞的生物学益处[6,7]。然而，尽管在理解这一现象方面取得了相当大的进展，但迄今为止，成功地将其应用于癌症治疗还仅限于肿瘤成像(¹⁸正)[8]。与瓦伯格效应一样，谷氨酰胺成瘾也与癌症相关通路的失调有关。它提出的生物学原理是这样一个事实:当葡萄糖被迅速摄取并转化为乳酸盐时，肿瘤细胞增加了对谷氨酰胺的使用/摄取，以产生a-酮戊二酸盐，为克雷布斯循环提供燃料，并产生合成脂质的中间体，核苷和其他增殖和生存所需的生物分子(图1)[4,5]。由于许多癌细胞似乎对谷氨酰胺成瘾，利用这种成瘾被认为是一种非常有吸引力的癌症治疗策略，并引起了很多关注，特别是在过去10年。

图1:谷氨酰胺在克雷布循环、再生和其他中间体生产中的应用简图

抑制KGA/GAC:利用肿瘤谷氨酰胺成瘾的一种策略

谷氨酰胺酶是一种酰胺水解酶，在线粒体谷氨酰胺加工的第一步将谷氨酰胺转化为谷氨酸。人类基因组编码两种主要的谷氨酰胺酶亚型，肾脏亚型(KGA/GLS1)和肝脏亚型(LGA/GLS2)。LGA由GLS2基因在第12染色体中，在肝脏中高表达，在脑和胰腺中低表达。KGA由gl与LGA[9]相比，LGA[9]具有更广泛的组织分布。这两种酶作为四聚体具有催化活性，但在无机磷酸盐的活化作用下具有非常不同的动力学行为_米对谷氨酰胺和/或谷氨酸[10]的抑制。在1969年的论文《谷氨酰胺酶含量与大鼠肿瘤生长速度和形态的比例》中，Knoxet al。[11]显示大鼠肾脏谷氨酰胺酶活性与肿瘤生长速率成正比。自那篇论文发表以来，累积的证据表明，KGA，特别是肾脏谷氨酰胺酶亚型C (GAC)剪接变异具有71残基短的C末端，可能是一个重要的治疗靶点[12-14]。TCGA(癌症基因组图谱)数据表明，癌症发病率较高gl许多癌症的基因表达。KGA的上调，特别是GAC的上调，已经在许多人肿瘤细胞系中发现，并与增殖率的增加有关，在某些情况下与肿瘤进展有关[5,13,15-19]。观察到的KGA/GAC上调也与具体参与癌症的转录因子和酶/通路如Myc、STAT-1、c-Jun、Erb2和RAF-RAS-MEK-ERK信号通路直接相关[20-25]。此外，抑制KGA的表达已被证明可以抑制肿瘤细胞的生长。在这种情况下，通过小分子选择性抑制KGA/GAC来削弱肿瘤处理谷氨酰胺的能力被认为是一种有吸引力和可能可行的抗癌治疗策略。

KGA / GAC抑制剂

文献综述表明，DON(图2)和L-2-氨基-4-氧-5-氯戊酸是最早被引用为KGA抑制剂[27]的化合物。这两种化合物作为谷氨酰胺模拟物，并通过共价结合在活性位点灭活酶。然而，KGA都不是选择性的，它们都与谷氨酰胺酶以外的其他靶标相互作用[28-30]。其中DON也进入了临床，但由于毒性过大而停止了发展，这显然是其广泛的酶抑制谱的结果[31,32]。筛选药理活性化合物库(LOPAC)的1280个成员¹²⁸⁰)发现ebselen、阿波吗啡和chelytrine可抑制KGA/GAC(图3)。不幸的是，这些药物在研究/治疗中的应用有限，因为它们与其他靶标及其KGA/GAC相互作用vsLGA选择性非常窄。在另一种筛选中，硫脲THDP-17(图3)被鉴定为一种无竞争性的KGA抑制剂[34]。KGA /广汽vs该试剂的LGA选择性数据尚未报道。化合物968(图3)经蛋白下拉实验鉴定为KGA/ GAC抑制剂。在蛋白下拉实验中，表达Cdc42-(F28L)的NIH 3T3细胞的裂解液与链霉亲和素珠孵育，链霉亲和素珠标记了968的生物素化N,N-二甲基溴酚部分，这是其活性的关键部分[35,36]。研究表明968具有变构作用，并优先与GAC单体[37]结合。KGA /广汽vs该化合物的LGA选择性尚未见报道。然而，有数据表明968也可能结合LGA[38]。化合物968作为一种探针，在许多生物学研究中都有突出表现。它已被证明对谷氨酰胺上瘾的癌细胞株具有生长抑制作用在活的有机体内P493B淋巴瘤小鼠模型[35,36,39-43]。报道的第一个真正有选择性的KGA/GAC抑制剂是BPTES/SNX-1770(图4)。该化合物以及一小部分相近的衍生物首次出现在专利申请US 2002/0115698 A1中。最初的动力学和生物物理研究表明，该化合物是一种高度选择性的变构型KGA抑制剂，结合后导致无活性的KGA四聚体[44]的形成。利用KGA和GAC进行晶体学工作，证实了BPTES的变构结合模式，并表明该化合物在两个相互作用的KGA/GAC二聚体之间以2:4的化学比结合，并在活性位点附近的Glu320-Pro327残基之间稳定了一个重要的灵活环(图4)[24,45,46]。在BPTES的结合区，KGA/GAC和LGA仅在2个氨基酸上存在差异。具体来说，KGA/GAC中的Phe318和Phe322在LGA中分别被Tyr251和Ser255取代。这些差异，特别是Phe322/Ser255的差异是BPTES与KGA/GAC结合的关键。对KGA/GAC突变体的研究表明，一个Phe318/Tyr Phe322/Ser双突变体或一个KGA Phe322/Ser单突变体不能结合BPTES但仍保留催化活性，而一个Phe318/Tyr单突变体具有催化活性并能结合BPTES[24,45]。BPTES已被证明能抑制谷氨酰胺依赖性癌细胞的生长在体外实验动物的肿瘤生长抑制[19,22,39,47-52]。尽管BPTES被证实具有活性，但由于其类药物性质较差，[52]并没有进入临床。最近发表的旨在克服其不良性能的临床前配方研究表明，与JH090中未包封的BPTES相比，聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)纳米颗粒包封的BPTES改善了化合物传递和肿瘤摄取，并改善了肿瘤生长抑制胰腺肿瘤模型[52]。我们实验室和其他实验室已经报道了药物化学的研究成果，旨在扩大围绕BPTES的SAR(结构活性关系)，并生产药效和类药物性质更好的BPTES衍生物或类似物/模拟物，从这些研究中选择的化合物如图5所示[53-56]。在最近公布的专利申请中，BPTES衍生物和BPTES类似物/模拟物也被提出[57-65]。在更广泛的类bptes化合物中，最先进的是CB-839(图6)[57,66]。该化合物是一种比BPTES更有效的KGA/GAC抑制剂。它以类似的方式结合，在CTG-0052、JIMT-1、Caki-1和其他肿瘤模型中被证明具有抗多种癌细胞的活性，并能抑制肿瘤生长[18,56,66-69]。CB-839目前正与其他药物(NCT02071927、NCT02071888、NCT02861300、NCT02771626、NCT02071862、NCT03047993和NCT03057600)联合进行I/II期临床试验。 As a single agent CB-839 appears to exhibit an acceptable safety profile despite the relatively high, 600 mg twice a day with food, dose regimen required for maintenance of sustained therapeutic plasma levels and for the alleviation of its high absorption variability [70,71]. Early clinical reports suggest that the CB-839/azacytine combination for acute myeloid leukemia (AML), the CB-839 combination with everolimus for renal cell carcinoma (RCC), the CB-839/pomalidomide and dexamethasone combination for multiple myeloma (MM) and the CB-839/paclitaxel combination for triple negative breast cancer, warrant further study [72-75].

图2::DON的结构及其对KGA (cKGA)[30]催化结构域的活性。B:cKGA-DON共晶(PDB: 3VOY)与活性位点Ser 286共价结合

图3:ebselen, apomorphine, chelerythrine, THDP-17和968的结构及其报道的活性[33,34和36]。

图4::BPTES的结构及其谷氨酰胺酶选择性谱[45]。B和C:BPTES与GAC配合物的晶体结构(PDB: 3UO9)

图5:从报道的旨在改进BPTES的药物化学工作中选取的例子

图6::CB-839的结构及其谷氨酰胺酶选择性谱[52,53]。B:CB-839与GAC配合物的晶体结构(PDB: 5HL1)

讨论

选择性KGA/GAC抑制剂对谷氨酰胺依赖性癌细胞的抑制能力，并对肿瘤生长产生抑制作用在活的有机体内是有据可查的。临床前的在活的有机体内然而，这些化合物的经验表明，作为单一药物，它们只能实现肿瘤生长抑制，而不能实现肿瘤消退或停滞，正如人们所期望的那样，鉴于谷氨酰胺在克雷布斯循环间质增生的归因于重要性，核苷和其他对细胞存活和增殖重要的中间体的合成[35,44,53,62,66,69,76,77]。KGA/GAC抑制剂不能作为单一药物提供肿瘤停滞或消退可能是因为肿瘤是异质性的，它们可以使用替代燃料，如醋酸盐和脂类，以及最近的研究结果表明肿瘤细胞的代谢行为在体外和在活的有机体内可能有很大的不同[78- 83]。综上所述，在癌症治疗中，KGA/GAC抑制剂与其他药物联合使用比单独治疗更有效。KGA/GAC抑制剂与现有化疗药物和/或互补途径抑制剂的联合方案的临床前探索表明协同作用确实是可能的[41,43,62,66,69,84-92]。例如，可用的临床前在活的有机体内CB-839的数据显示，依维莫司、紫杉醇、波马度胺、5-FU、5-AZA和抗pd - l1 /抗pd -1抗体联合使用，疗效增强，可产生肿瘤郁滞/消退[66,69,85,90,92,93]。这为这种组合应用于临床提供了希望。这方面的早期临床报告令人鼓舞[72-75]。然而，现在宣布成功还为时过早。正在进行的和未来的临床试验有望进一步阐明这些方案的效用，以及KGA/GAC抑制剂在癌症治疗中的一般效用。

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文章类型:迷你回顾

引用:McDermott L(2017)肾脏型谷氨酰胺酶抑制剂治疗癌症。概述。药物研究进展3(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.133

版权:©2017 McDermott L，这是一篇基于知识共享署名许可条款发布的开放获取的文章，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是原始作者和来源被注明。

出版的历史:

收到日期:07年2月2017年

接受日期:07年4月2017年

发表日期:2017年4月13日