摘要

摘要目的:本研究旨在从不同剂型唑吡坦口腔崩解片(ODTs)中考察其理化性质，从而为该类制剂提供必要的处方和配药信息。

方法:本研究使用五种不同配方的五种5-mg-ZLP ODTs。作为质量指标，对这些片剂进行了重量和含量均匀性试验。此外，对它们进行溶解、润湿时间、硬度和崩解试验。

结果：含量均匀性试验确保制剂中有效成分的含量一致。每种制剂的重量与包装说明书上所列的重量相同。在解散测试中,所有的准备工作都至少85%的溶解后15分钟。硬度试验表明,平均而言,所有的准备工作有硬度的至少30 n .润湿时间和蜕变测试的结果表明,五准备不同机制的瓦解。

结论:我们的结果显示了五种配方之间的物理化学性质的差异。本研究发现，制剂差异会影响ODTs的崩解、溶解和吸收。为了为每个病人提供更好的医疗服务，药剂师有必要了解药物的药性信息。

关键词

口腔崩解片;物理化学性质;解体;唑吡坦

介绍

在过去的几年里，日本人口老龄化已经与抑郁症、压力和失眠等心理问题联系在一起[1,2]。失眠可能是某种生活方式、环境条件或精神/身体疾病的结果。它也可能是药物的不良反应。失眠通常不是由单一因素或疾病引起的，而是由多个重叠因素引起的。失眠症在老年人中很常见，但最近在年轻人中患病率也在上升。

治疗失眠的处方有很多名牌药和仿制药。仿制药所含的活性药物成分(API)与品牌药相同。如果卫生、劳动和福利省证明一种非专利药具有与名牌药相同的功效和作用，就允许生产和销售这种非专利药。一般来说，仿制药和品牌药使用相同的原料药，这使得它的开发成本更低(因为原料药已经被识别出来了)，因此在市场上也更便宜。换句话说，仿制药的普及被认为在不降低医疗质量的前提下，减少了患者承担的医疗费用，抑制了政府在医疗保险上的支出。然而，2015年日本仿制药仅占药品总量的56.2%，与国外相比比例较低[3,4]。造成这种情况的原因之一可能是医务人员对非专利药品的质量和这些药品信息的持续供应感到担忧。鉴于这些情况，卫生、劳动和福利省制定了一份促进非专利药品使用的路线图。

传统口服剂型需要注意吞咽困难的患者，如老年人，以避免误吸。此外，对于因疾病而缺水的患者，在服用时需要考虑用水量。为了解决这些问题，一种被称为口腔崩解片（ODTs）的新剂型已经被开发出来。该剂型由片剂组成，片剂可快速分解并溶解在唾液中，因此无需用水即可吞咽[5]。此外，患有吞咽困难、运动病、反复呕吐或精神障碍的患者更喜欢ODT，因为他们不能吞咽大量水[6]。此外，它是通过口腔粘膜容易吸收或具有即时药理作用的药物的合适剂型。ODT根据其配方方法分为三类：快速崩解片[7]、模制片[8]和典型ODT[9]。这三种不同类型的崩解剂类型、添加剂类型和制造方法不同，这可能会影响片剂的崩解。

多年来，人们一直认为苯二氮卓类药物是治疗失眠的首选药物，直到新型苯二氮卓类药物出现，如唑吡坦等被称为非苯二氮卓类药物。唑吡坦(ZLP)是一种增强GABA的咪唑吡啶化合物_一个受体功能通过结合omega (ω)-1受体亚型。ZLP被广泛应用于临床，因为它对负责肌肉松弛的ω-2受体只有微弱的作用，而且即使反复给[10]，患者也不太可能对使用ZLP产生耐受或依赖。

唑吡坦被归为BCS i类。在日本，只有5家公司出售根据仿制药生物等效性测试指南进行评估的ZLP ODTs仿制药。德赢vwin首页网址由于ZLP ODTs可以在不喝水的情况下服用，所以该药片可以在睡前立即服用。然而，不同的ZLP ODTs含有不同的添加剂，这可能会导致其崩解时间和溶解度的差异。重要的是检查不同配方的ZLP ODTs的特性，以便为这些制剂提供合适的处方和配药信息。然而，不同ZLP ODTs的特性尚未被研究。

因此，在本研究中，我们检测了5个不同处方的ZLP ODTs，并以片剂形状、重量均匀性、含量均匀性作为质量指标。并对ODTs进行溶出度、润湿时间、硬度、崩解试验，评价5种制剂的特性。

材料和方法

材料

酒石酸ZLP ODTs (5 mg)来自5个不同的剂型。使用配方为:A: Sawai制药有限公司，B: Kobayashi Kako有限公司，C: TOWA制药有限公司，D: ELMED EISAI有限公司，E:日一子制药有限公司。ZLP晶体由Sawai制药有限公司捐赠。其他试剂均为特殊商业级(Wako Pure Chemical Industries Co.， Ltd)(表1)。

OD- 平板电脑	产品公司	OD片剂添加剂
一个	泽井制药有限公司	微晶纤维素，氧化镁，氧化铁，三氯蔗糖，硬脂酸镁，香草醛，羟丙基纤维素，d -甘露醇，偏硅酸铝镁，香精
B	小林Kako株式会社	D-甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、沉淀碳酸钙、酒石酸、氢氧化镁、三氯蔗糖、， 黄色氧化铁，红色氧化铁，香料，硬脂酸镁
C	东华制药有限公司	D-甘露醇、滑石粉、黄色氧化铁、l-薄荷醇、阿斯巴甜（l-苯丙氨酸化合物）、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、香料、其他三种成分
D	埃尔梅德艾赛有限公司。	黄色氧化铁、微晶纤维素、香料、红色氧化铁、酒石酸、氢氧化镁、三氯蔗糖、硬脂酸镁、沉淀碳酸钙、低取代羟丙基纤维素、D-甘露醇
E	日立爱子药业有限公司。	D-甘露醇，纤维素，氧化镁，羟丙基纤维素，阿斯巴甜(L-苯丙氨酸化合物)，黄氧化铁，红氧化铁，硬脂酸镁，香精

表格1:ODTs添加剂清单

方法

外观检查:使用数字游标卡尺(Shinwa Rules Co.， Ltd)测量odt的直径和厚度。

重量均匀性测试:所有配方均经过重量均匀性试验。使用电子天平(GH-252, A&D Co.， Ltd)测量重量。

含量均匀度测试:按照17^th日本药典(JP)版。用各配方的ODTs制备样品溶液，用酒石酸ZLP标准样品制备标准溶液。采用高效液相色谱法(HPLC)按处方中酒石酸ZLP的指示量计算酒石酸ZLP的含量。内容是通过确定验收值确定的，如17^th版的JP。根据JP的规定，接受值应为15%或更低，即如果某一配方的接受值不超过15%，则该配方符合JP的规定。

高效液相色谱分析：HPLC采用高效液相色谱仪(HPLC, SPD-20A SHIMADZU Corp.)，按照JP第一部分规定的酒石酸ZLP片的溶出度试验进行。测定条件如下:Inertsil^®色谱柱:ODS-3, 4×150 mm, 5 μm;柱温为35°C;由磷酸、甲醇和乙腈的混合物组成的流动相(11:5:4);检测波长为254 nm;进样体积为40µL。设置ZLP酒石酸盐保留时间，流速为1.7 mL/min。定量限(QL)为0.0000022 mg/mL，检出限(DL)为0.00000072 mg/mL。以0.006306、0.012613、0.025225、0.0509、0.1018、0.2036 mg/mL为标准曲线。

溶出试验:按照17^thJP版本和仿制药生物等效性试验指南[11]。使用溶出德赢vwin首页网址仪（NTR-593，富山三洋株式会社）在37±0.5°C的温度下进行溶出试验，在900 mL蒸馏水或人工唾液中以50 rpm搅拌[12-14]（人工唾液成分：成分浓度（g/L）、pH 4.8、0.4 g氯化钠、0.4 g氯化钾、0.795 g氯化钙₂.2H₂O、 0.78克亚硫酸氢钠₂人事军官₄.2H₂O, 0.005 g Na₂S.9H₂和1.0 g CO(NH2)2(尿素)在1000毫升)。分别在0、5、10、15、30 min后收集各样品溶液10ml。蒸馏水用0.45µm膜过滤器过滤。过滤后的样品5 mL，用20 mL甲醇稀释至25 mL，作为样品溶液。用紫外-可见分光光度计(UV-2500PC，岛津株式会社)测定各样品溶液的含量。

蒸馏水和人工唾液的检测波长分别为246和238.5 nm。

湿润时间试验[15]：这个实验模拟了唾液与ODTs接触时的作用。将Whatman滤纸盘直径折叠一次，置于90毫米培养皿中，浸泡在10毫升蒸馏水或人工唾液中。将药片小心地置于滤纸上，越过分界线(t=0)，测量完全湿润的时间。

硬度测试:使用孟山都片剂硬度计（米纳托医疗有限公司）沿直径方向测量每种制剂的硬度。

蜕变测试:为了测量每种配方的崩解时间，使用崩解测试仪（ODT-101，富山三洋株式会社）进行崩解测试[16]。该装置允许自动调整测试介质的液位。将20-g-ODT样品置于37±0.5°C的不锈钢多孔板上，并在900 mL蒸馏水中以50 rpm搅拌。

统计分析:结果以均数±标准差表示。采用Tukey-Kramer检验。

结果与讨论

外观检查

五种类型的直径和形状的平板电脑检查(表2),准备一个有一个直径of6.52±0.02毫米,准备B 6.59±0.03毫米直径,制备C 7.13±0.03毫米直径,制备D 6.58±0.01毫米直径,和准备E 6.57±0.04毫米直径。准备2.65±0.25毫米的厚度,制备B 2.74±0.01毫米的厚度,制备C 3.42±0.02毫米的厚度,制备D 2.75±0.02毫米的厚度,和准备E 2.57±0.02毫米的厚度。所有的准备工作都在一方进行。

重量均匀性测试

A制剂平均质量为90.3±0.5 mg, B制剂平均质量为96.1±0.5 mg, C制剂平均质量为137.1±0.5 mg, D制剂平均质量为96.1±0.5 mg，E制剂的平均重量为90.6±0.7 mg(表2)。各制剂的重量与包装说明书上所列重量相同。

OD-tablets	一个	B	C	D	E
外观的配方
直径*(毫米)	6.52±0.02	6.59 ± 0.03	7.13±0.03	6.58±0.01	6.57±0.04
厚度*(毫米)	2.65 ± 0.25	2.74±0.01	3.42±0.02	2.75±0.02	2.57 ± 0.02
重量*（毫克）	90.3±0.5	96.1 ± 0.5	137.1±0.5	96.1 ± 0.5	90.6±0.7
酒石酸唑吡坦含量(%)	103.3 ± 2.7	102.9 ± 2.0	101.7±3.1	103.9±0.9	102.3 ± 1.6
验收价值	9．7	7．8	9．0	6．1	6．1

表格2:ODT的形状、重量和含量均匀性
*每个值代表平均值±标准差(n=10)。

含量均匀性试验

做此测试是为了确保批次内的所有制剂含有等量的原料药。制剂A平均含量为103.3±2.7 mg，制剂B平均含量为102.9±2.0 mg，制剂C平均含量为101.7±3.1 mg，制剂D平均含量为101.7±3.1 mg，制剂E平均含量为102.36±1.6 mg(表2)。各制剂中ZLP含量均约为100%。A制剂接受值为9.7%，B制剂接受值为7.8%，C制剂接受值为9.0%，D制剂接受值为6.1%，E制剂接受值为6.1%。所有准备工作的验收值都低于15%，因此，根据JP，所有准备工作都通过了。结果表明，各制剂中原料药含量相当。

解散测试

通过溶出度试验确定制剂的生物等效性。在纯净水中进行的溶解试验结果如图1所示。结果表明，15 min后，所有制剂溶解率均达到85%以上。5 min后，制剂A、B、D、E的溶解率达到80%，只有制剂C的溶解率达到70%，即制剂C的溶解率明显低于其他制剂。用人工唾液代替纯净水重复溶出试验，以确定唾液是否有助于ODTs的崩解。人工唾液溶出试验结果如图2所示。结果表明，15 min后，所有制剂溶解率均达到85%以上。但是,与纯净水测试,这个测试的所有准备工作已经5分钟后溶解90%。只有制备C溶解程度明显低于其他准备在15到30分钟,准备和E包含大约90毫克的羟丙基纤维素(HPC)作为添加剂,制剂B和D均含有约96 mg的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，即制剂A和E含有相同的添加剂，制剂B和D含有相同的添加剂，因此预计每组制剂具有相似的特性。根据目前的发现，在添加剂如粘合剂，崩解剂和增溶剂之间的不同，这导致某些片剂比其他片剂更容易溶解。 This explains the differences in the dissolution profiles between the preparations.

图1所示。酒石酸唑吡坦ODT的溶出速率-时间曲线
每个点代表平均值±标准差（n=3）
符号表示如下；A：○, B:△, C:◆, D:×，E:□.
经Tukey试验获得正式批准(p<0.05)。
* 5、10min后A与C、B与C、C与D比较差异有统计学意义(p<0.05)。A和B, A和D, A和E, B和D, B和E, C和E，或D和E之间没有观察到差异。
** 30min后A与C、A与E、B与C、B与E、C与D、D与E差异均有统计学意义(p<0.05)。A和B、A和D、B和D、C和E之间没有观察到差异。

图2。酒石酸唑吡坦ODT在人工唾液中的溶出速率-时间曲线
每个点代表平均值±标准差（n=3）
符号表示如下；A：○, B:△, C:◆, D:×，E:□.
经Tukey试验获得正式批准(p<0.05)。
*10min后，A与C、A与E、B与C、B与D、B与E、C与D、C与E间差异有显著性（p<0.05）。在A和B、A和D或D和E之间未观察到任何差异。
** 15、30 min后A与C、B与C、C与D、C与E间差异显著(p<0.05)。A和B, A和D, A和E, B和D, B和E，或D和E之间没有观察到差异。

湿润时间试验

溶出度试验结果表明，只有C制剂的溶出度与其他制剂不同。因此，我们可以得出结论，制备C可能以不同的方式分解，例如，水可能以不同的方式进入。注意这一差异，因此进行了润湿时间(吸水)测试。这个测试的结果显示,制备纯化水吸收45.8±4.7 s,准备B吸收在12.0±3.0年代纯净水,纯净水制备C吸收在17.1±1.6年代,制备D吸收纯净水在12.1±3.1年代,和准备E吸收在52.8±2.8年代纯净水。B、D的吸水时间几乎相同(图3)，而A、C、E的吸水时间明显较长。odt通常通过以下四种机制之一崩解:1)即使有少量唾液，水分也会进入片剂，整个片剂突然崩解。2)当有足够的水存在时，片剂吸收水分，片剂表面逐渐分解，水分进入，直到到达片剂的核心。然后，核心突然解体。3)平板的表面变得柔韧。片剂的崩解最初是延迟的，但一旦水分到达片剂的核心，它突然崩解。 4) The entire tablet gradually disintegrates from its surface to its core at the same speed. These mechanisms of disintegration presumably lead to differences in water absorption rates. Preparations A and E gradually absorbed water starting at the surface of the tablet, where a thick layer of solution was formed, hampering the entry of water to the center of the tablet, while preparations B, C, and D allowed water to pass through the surface of their tablets. Preparations A and E contain the binder HPC, which is a cellulose derivative in which hydroxyl groups have been substituted by hydroxylpropyl groups. HPC readily dissolves in water. However, preparations B and D contain L-HPC, which has fewer hydroxypropyl groups and is thus less water-soluble than HPC. This explains why water absorption by these preparations differed. When examining water absorption by an ODT, the test solution used should be similar to saliva in order to mimic the buccal environment. Thus, a water absorption test using artificial saliva was conducted. The test results showed that preparation A absorbed water in 34.0 ± 3.1 s, preparation B absorbed water in 8.8 ± 1.1 s, preparation C absorbed water in 16.6 ± 1.7s, preparation D absorbed water in 7.5 ± 0.9 s, and preparation E absorbed water in 46.1 ± 3.9 s. Preparations A, B, D, and E absorbed moisture from artificial saliva in a shorter time than they did from purified water. Only preparation C took nearly the same time to absorb water and moisture from saliva. HPC is a nonionic additive that is exceptionally compatible with different salts and drugs, so a preparation containing HPC will presumably absorb moisture from artificial saliva faster than purified water. Based on the previous results, we can conclude that preparations A and E disintegrate as follows: The tablet absorbs water, swells, and then disintegrates, while preparations B, C, and D have a porous structure, so they absorb water via capillarity and then disintegrate.

图3 - 1:酒石酸唑吡坦od片的吸水率
Tukey试验获得官方批准（p<0.05）。
* A与B、A与C、A与D、A与E之间差异显著(p<0.05)。
** B与C、B与E间差异显著(p<0.05)。
***C与D、C与E之间存在显著差异（p<0.05）。
**** D与E间差异有统计学意义(p<0.05)。

图3 - 2。酒石酸唑吡坦OD片的人工唾液吸收
Tukey试验获得官方批准（p<0.05）。
* A与B、A与C、A与D、A与E之间差异显著(p<0.05)。
** B与C、B与E间差异显著(p<0.05)。
***C与D、C与E之间存在显著差异（p<0.05）。
****D组和E组之间存在显著差异（p<0.05）

硬度试验

片剂添加剂不仅影响片剂的吸水率，而且影响片剂的硬度。因此,每个准备是进行硬度试验(图4)。硬度试验的结果显示,制备的硬度为30.6±2.8 N,准备B硬度为34.3±1.8 N,制备C硬度为43.7±2.4 N,制备D硬度为30.8±1.2 N,和准备E有硬度平均41.7±2.0 N,所有准备工作都至少30 N的硬度通常,硬度水平的30 N或更高意味着平板电脑可以容忍的影响在制造过程中或运输[17],这意味着准备了适当的硬度。准备C和E的难度明显高于其他准备。由此可见，制备C的硬度可能是其在5 min内溶解程度较低的原因之一。即使制备a和E的添加剂相同，但它们的硬度不同。这可能是由于添加剂的用量不同或在片剂程序(处方方法)的结果。

蜕变测试

给药后，ODT在口腔中分解。进行崩解试验以确定吸水率和硬度对片剂崩解的影响程度。崩解试验结果表明，制剂A在24.6±1.9 s内崩解，制剂B在29.7±2.0 s内崩解，制剂C在22.6±1.2 s内崩解，制剂D在23.0±2.9 s内崩解，制剂E在42.4±2.0 s内崩解（图4）。制剂A、B、C和D的崩解时间约为25秒，而制剂E的崩解时间约为42秒，即崩解时间明显长于其他制剂。美国药典（USP）建议ODT的崩解时间为30秒[18]。硬度测试表明制剂E很硬，这阻碍了水进入片剂，而吸水测试表明片剂表面形成了一层厚厚的溶液，从而延缓了片剂的崩解。与制剂E一样，制剂A也含有HPC，但制剂A较软，使水更容易进入片剂。此外，HPC允许片剂在形成一层厚厚的溶液之前分解。尽管制剂C很硬，但它在短时间内就分解了。制剂C含有一些其他制剂中未发现的添加剂，例如，它含有滑石粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁作为润滑剂。这三种润滑剂可能是制备C尽管硬度较高，但分解时间较短的原因。当水进入片剂时，它会分解，但其成分会延迟溶解（表3）。

OD-tablets		一个	B	C	D	E
润湿时间*(年代)	水	45.8±4.7	12.0±3.0	17.1±1.6	12.1±3.1	52.8±2.8
	人工唾液	34.0±3.1	8.8±1.1	16.6±1.7	7.5 ± 0.9	46.1±3.9
硬度* *(N)		30.6±2.8	34.3±1.8	43.7±2.4	30.8 ± 1.2	46.1 ± 2.0
解体时间* * *(年代)		24.6 ± 1.9	29.7 ± 2.0	22.6±1.2	23.0 ± 2.9	42.4±2.0

表格三：ODTs的润湿时间、硬度、崩解时间。
*每个值代表平均值±标准差(n=10)。经Tukey试验获得正式批准(p<0.05)。A与B、A与C、A与D、A与E、B与C、B与E、C与D、C与E、D与E间差异均有统计学意义(p<0.05)。B和D之间没有观察到差异。
**每个值代表平均值±标准差(n=11)。经Tukey试验获得正式批准(p<0.05)。A与B、A与C、A与E、B与C、B与D、B与E、C与D、D与E间差异均有统计学意义(p<0.05)。A和D或C和D之间没有观察到差异。
***每个值代表平均值±标准差(n=11)。经Tukey试验获得正式批准(p<0.05)。A与B、A与E、B与C、B与D、B与E、C与E、D与E间差异均有统计学意义(p<0.05)。A和C, A和D, C和D之间没有观察到差异。

图4。硬度:■，崩解时间:〇

结论

本研究对五种不同剂型的ZLP ODTs进行了吸水试验、硬度试验和崩解试验。结果表明，五种制剂具有不同的崩解机制;制剂A、E从片剂表面开始以恒定的速度逐渐崩解，制剂B、D一旦水进入片剂内部就迅速崩解，制剂C一旦水到达片剂核心就崩解。

我们的结果表明，制剂A、B、C和D在大约30秒内分解。因此，这些制剂可以在睡前不喝水的情况下服用，并且有助于睡眠而不会感到不适。此外，它们对吞咽困难患者有益，这些患者在用水服药时容易窒息。总之，这四种制剂使用简便。相比之下，制剂E需要42秒才能分解，如此长的时间可能会导致患者感到不适。目前的结果是通过检查单个批次的片剂获得的；因此，其他批次也需要检查。药剂师需要与患者面对面交谈并确定患者的状态，以便向他推荐符合其需求的仿制药。将来，当药剂师向患者提供信息时，他们应负责根据患者的依从性和依从性推荐合适的药物。考虑到这一点，药剂师需要对药物的药物性质有一个基本的了解，他们需要定期更新他们的信息，以便能够为患者提供更好的医疗服务。

确认

感谢Sawai Pharmaceutical Co.， Ltd捐赠的ZLP晶体。

的利益冲突

这项研究是公平公正地进行的，并考虑了道德因素。作者与本文中提到的任何公司或其他商业实体均无任何关系。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:Inoue Y，Shimojyo A，Tunvichien S，Niiyama D，Kanamoto I（2017）关于不同配方唑吡坦口腔崩解片特性的研究。J药物研究开发3（1）：内政部http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.128

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出版的历史:

收到日期：2016年11月21日

接受日期:2017年1月17日

发表日期:2017年1月23日