摘要

纳米颗粒给药系统可改善溶解度，增强循环稳定性和多功能性。这些特性和功能打开了许多门，并创造了新的生物医学应用，将药物或显像剂直接对准疾病部位。由于癌症的高发病率和死亡率，研究集中在靶向药物给肿瘤。这篇综述概述了被动靶向和主动靶向的肿瘤靶向给药策略。

关键字

癌症;纳米技术;药物的目标;活动目标;被动定位

介绍

癌症是世界上主要的恶性疾病之一。在常见的癌症治疗中，化疗、放疗和手术联合化疗已成为主要的治疗方式。然而，目前的化疗药物往往受其不良特性的限制，如溶解性差，非选择性分布和口服/静脉给药后严重的副作用，可能导致癌症治疗失败或无法耐受。

肿瘤靶向策略被该领域的先驱们以不同的方式分类。Bertrand等人将其分为被动靶向和主动靶向;Zhang等人的被动靶向、主动靶向、物理靶向和化学靶向;基于血液循环和外渗的全身靶向，Bae等人的[3]细胞内靶向，Anselmo等人的[4]靶向给药系统和刺激反应纳米颗粒。

针对药物稳定性差、吸收率低、半衰期短、分布体积大、缺乏特异性、治疗指标低等问题，药物靶向是首选的解决方案。

各种各样的纳米系统，包括纳米粒子、纳米海绵、脂质体、树状大分子、胶束、环糊精，通常被用来将货物运送到身体的指定位置。纳米载体具有粒径小、提高药物疗效、降低毒性、增强药物溶解度、提高稳定性和生物利用度等优点。药物、基因或显像剂可以被包封在囊泡中，包封在基质中，或溶解在亲水性或疏水性成分[5]中。

在这篇简要的综述中，讨论了被动和主动瞄准下的瞄准策略，并给出了最新的例子。

被动定位

由于正常组织和肿瘤组织的病理生理差异，增强渗透性和滞留性(EPR)效应提供了高浓度的纳米颗粒在肿瘤部位的积累;这种现象被称为被动瞄准。虽然被动靶向策略被认为是一种不同的靶向方式，但它确实在受体相互作用介导的靶向中促进了积累效应。

肿瘤组织的病理生理环境与正常组织的病理生理环境不同，从而产生了EPR效应，并被用于许多药物给药系统的靶向给药。在实体肿瘤中，不规则的肿瘤血管结构和缺乏淋巴恢复系统提供了肿瘤部位的高药物浓度。

在[2]文献中，穿透肿瘤周围已开窗血管和驻留在肿瘤区域的最佳纳米颗粒尺寸为10 ~ 200nm。由于网状内皮系统(RES)吸收较低，小于200 nm的纳米颗粒在血流中的循环时间明显更长[6,7]。因此，可以认为延长血液停留时间的纳米颗粒可以实现被动靶向。值得注意的是，在静脉给药后，疏水颗粒将被血液成分(调理素)包裹，然后这些成分将迅速被RES[6]吸收。RES对粒子的识别，导致纳米颗粒从血流中清除。在这种情况下，使用聚乙二醇(PEG)，也称为聚乙二醇化，可能是一种解决方案，它可以增加纳米粒子的物理稳定性和亲水性，并通过减少RES[8]对它们的去除来延长它们在血液中的循环时间。众所周知，在大多数肿瘤中，多孔血管的大小在380 ~ 780 nm之间[9,10]，允许穿透细胞膜的纳米粒子的最大尺寸约为500 nm[3]。结果表明，粒径在400 nm[3]左右的纳米颗粒可获得最佳EPR效率。许多研究人员利用了这一事实，从而对肿瘤进行被动靶向。

活动的目标

主动靶向是药物靶向的另一种重要选择，主要用于癌症治疗。癌症进展是一个动态的过程，其特征是细胞和组织水平的大量变化，包括细胞、细胞外基质和血管的异常生长和变化。这些改变都是高度相关的[11]。肿瘤细胞中受体的过度表达、肿瘤酸度、肿瘤环境缺氧等条件被用来靶向化疗药物到肿瘤细胞。活性靶向的主要机制是靶底物对配体的识别。典型的配体包括抗体、蛋白质、多肽、核酸、糖和小分子如维生素。靶分子可以是存在于病变器官或细胞[1]表面的蛋白质、糖或脂质。

主动靶向又称受体介导靶向，可分为基于抗体的靶向、基于肽的靶向、基于小分子的靶向和基于核酸适配体的靶向。在基于抗体的靶向中，全抗体或抗体片段，如F(ab’)₂和F(ab ')可以使用。受体包括表皮生长因子、血管内皮生长因子和转铁蛋白，由于在癌细胞[5]中过表达，常用于靶向给药研究。抗体偶联系统是特异性的，它们可以通过网格蛋白介导的内吞作用被内化。网格蛋白介导的内吞作用，在历史上被称为“受体介导的内吞作用”，是最具特色的内吞途径:它涉及网格蛋白和接合蛋白在质膜区域的组装，在该区域内特定的受体聚集形成一个新生的小泡，目的是内化[12]。最常见的抗体有CD19、利妥昔单抗(cd20)、单克隆抗体A7、转铁蛋白抗体、抗人表皮生长因子受体-2 (HER2) scFv、抗血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、5D4、2C5和DI17E6。最近，靶向her2的聚乙二醇化脂质体阿霉素配方已进入II期临床试验[4]。纤维连接蛋白靶向递送[13]、肿瘤干细胞靶向[14]、表皮生长因子受体、g蛋白偶联受体(GPCR)、叶酸受体、整合素、转铁蛋白受体靶向[12]、髓系细胞靶向[15]是策略，由于这些受体和蛋白在肿瘤组织中过度表达，目前研究人员正在进行研究。在这些方法中，骨髓细胞靶向是一种基于免疫治疗的范式，不同于其他方法。免疫疗法使免疫系统只识别和瞄准癌细胞，它提供了记忆能力，导致扩展的保护。

在文献中，有几种方法专门针对癌症，导致自我触发或外部激活的药物在靶细胞释放。肿瘤微环境的改变如pH、酶、缺氧等可触发肿瘤部位药物的释放。例如，在肿瘤组织中，葡萄糖转化为乳酸的速度比正常组织快，这就为构建ph敏感的药物传递系统提供了机会，能够在这种酸性微环境中释放药物。外用光、温、磁、声改变，也可激活药物释放，用于局部肿瘤治疗。目前正在进行三期临床试验的热敏脂质体阿霉素就是温度触发药物释放[4]的一个例子。

肿瘤血管渗漏，肿瘤细胞表面受体过度表达，pH、氧化还原、葡萄糖、酶等肿瘤微环境变化，是在肿瘤部位达到高药物浓度、低副作用、最大治疗效果的条件。另一方面，外部刺激如磁性、温度、声学和光是单独靶向肿瘤或与新型药物给药系统联合的选择。药物给药系统，已经引入临床，是有希望的靶向药物给药策略治疗和治愈不仅癌症，而且许多其他疾病。

参考文献

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条信息

文章类型:迷你回顾

引用:Çalış S， Öztürk-Atar K(2017)肿瘤靶向策略。药物研究进展3(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.126

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出版的历史:

收到日期:2016年11月23日

接受日期:2017年1月05

发表日期:2017年1月11日