摘要

目标：我们通过使用呼吸支持的高阈值标准来确定是否限制使用beractant的重复剂量会增加BPD或出院前死亡的综合主要结局的风险。

方法:共有140名孕周<29周的婴儿在出生后不久接受了预防性贝雷他特，并入住了新生儿重症监护病房。如果婴儿继续插管，且至少需要40%的吸入氧气，MAP>10 cm H2O，且依从性<0.5 ml/cm H，则在初次给药后12小时重新进行评估_2.O。

多变量分析确定了一组先验预测因素中的哪些风险因素，包括需要Survanta再治疗可以预测主要结果。

结果:140名婴儿中有88名（59%）达到再治疗标准，并接受了重复剂量的Survanta。68名（49%）婴儿出现BPD或死亡。出现BPD或死亡的婴儿更年轻、更小；更有可能出现PDA、NEC或败血症，时间更长（>28天）继续机械通气，接受Survanta的再治疗。在先验危险因素的正向逐步logistic回归分析中，只有通气需要>28d（p<0.001，或7.3，95%可信区间2.7-19.5）与主要转归风险增加独立相关。

结论:限制重复剂量Survanta不会增加RDS早产儿发生BPD或死亡的风险。

介绍

表面活性剂替代疗法治疗新生儿呼吸窘迫综合征继发于不成熟相关表面活性剂缺乏自20世纪90年代初以来已被确定为一种有效和安全的疗法。许多随机对照试验的系统综述证实，表面活性剂替代可减少早产儿出生后第一周的初始吸入氧和通气需求，以及呼吸窘迫综合征、死亡、气胸和肺间质性肺气肿的发生率[2-5]。预防性或预防性表面活性剂给药的定义是，在出现RDS症状之前，对高风险的新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)患儿插管和表面活性剂给药。在许多临床试验中，在呼吸症状或呼吸困难发生前，在初次复苏前，或最常见的初次复苏后，在出生[1]后10 - 30分钟内，采用表面活性剂给药的策略。这与表面活性剂救援或治疗策略形成对比，后者是根据体征和症状以及胸部x线检查结果诊断为RDS的早产儿给予表面活性剂。妊娠30周或更早出生的早产儿可从预防性和抢救性表面活性剂的使用中获益[4,6]。然而，接受预防性表面活性剂治疗的婴儿与接受抢救性表面活性剂治疗的婴儿相比，呼吸窘迫的发生率和严重程度较低。接受预防性表面活性剂的婴儿也较少遇到RDS的并发症，如死亡、气胸、肺间质性肺气肿，以及支气管肺发育不良或死亡的综合结局[7-14]。虽然有限，但表面活性剂治疗RDS的研究结果表明，在呼吸窘迫的过程中预防或尽快给予表面活性剂，在改善预后方面比晚期抢救表面活性剂更有效。给药表面活性剂被肺吞噬，重新包装，并被肺重新分泌。 Anecdotal experience and controlled trials have found that some amount of retreatment is still beneficial in selected cases. However, surfactant administration protocols used during development of beractant and colfesceril palmitate required minimal levels of respiratory support for retreatment. Current manufacturer recommendations for beractant suggest redosing no sooner than 6 h after the preceding dose if the infant remains intubated and requires at least 30% inspired oxygen [2- 4]. Administration of beractant every 12 hours vs every 6 hours as recommended by the manufacturer found no difference in duration of mechanical ventilation and length of hospital stay [16]. Based on this introduction it is evident that there is still significant debate regarding the need for the initial and subsequent surfactant treatment and the frequency of administration for improvement of associated morbidity and mortality due to neonatal RDS. This study was designed to test the hypothesis that restricting subsequent doses of surfactant after the prophylactic dose may alter the risk for development of BPD or death. Reducing the number of unnecessary repeat doses would represent a significant cost-saving and decrease complications associated with surfactant administration. Accordingly, we introduced a practice change in early 2008 whereby prophylactic surfactant administration was limited to infants <28 weeks gestation and repeat surfactant doses were administered based on strict criteria which included assessment for need of repeat dose at 12 hours from the initial prophylactic dose (vs 6 hours recommended by the manufacturer of beractant, our formulary surfactant of choice) and the need for a compliance of <0.5 ml/cm of H_2.O或吸入大于40%的氧气，以符合重复剂量的条件。

该方案为呼吸机管理和重复(救援)剂量的确认提供了非常具体的指南。德赢vwin首页网址简单地说，如果婴儿在服用了预防剂量的表面活性剂12小时后仍保持插管，并且如果是FiO，则考虑表面活性剂再加剂量(在初始预防剂量之后)_2.>0.4，或平均气道压力>10 cm H_2.O或Cdyn <0.5。允许增加一到两次剂量。给药超过两剂需要得到主治医生的批准。在该方案中，预防性用药的孕周小于28周，并从出生第一天开始引入咖啡因作为常规预防BPD。本研究的目的是确定使用治疗方案中纳入的呼吸支持的高阈值标准来限制重复剂量的beractant的使用是否会增加BPD或出院前死亡的综合结局的风险。

方法

这是一项单中心回顾性队列研究，研究对象是根据2010年1月至2012年11月在密歇根大学布兰登NICU (UM)已有的方案接受表面活性剂预防和咖啡因治疗的早产新生儿(GA≤28周)。本研究获得了密歇根大学调查审查委员会的弃权同意。本研究共纳入140例≤28周妊娠期至少存活至4周龄的早产儿，这些早产儿在出生后不久(30分钟内)接受了预防性berectant，并在初始剂量12小时后重新评估进行再治疗。如果婴儿继续插管并需要FiO，则给予beractant再治疗_2.>0.4与MAP>10 cm H_2.O，或依从性<0.5 ml/ cm H_2.符合研究标准的婴儿来自密歇根大学佛蒙特牛津网络（Von）数据库。数据收集包括新生儿和产妇人口统计、产妇用药、初始呼吸状态、住院时间（LOS）和NICU的总LOS、呼吸支持持续时间、表面活性物质使用、类固醇使用、咖啡因使用和其他相关药物。还记录了出生后0至96小时内表面活性物质的剂量、利尿剂和住院期间咖啡因的使用量。BPD根据VON标准定义为36周校正胎龄时的需氧量。BPD或死亡的临床特征和危险因素的所有其他定义也符合VON标准。使用适当的推理和描述统计检验来分析数据。正向逐步逻辑回归分析确定了一组先验预测因子中哪些风险因素可以预测主要结果。选择的危险因素包括妊娠、出生体重、性别、PDA、脓毒症或NEC、是否需要呼吸机支持<7天、7-28天或>28天以及是否需要再次治疗。在以前的研究中，这些先验风险因素（不包括是否需要再治疗）已被证明是BPD或死亡综合结果的预测因子[17]。P值≤ 0.05被认为是显著的。

结果

140名婴儿中共有88名(59%)达到了再治疗标准，并接受了重复剂量的助乳剂。68名(49%)婴儿在出院前出现BPD或死亡。预防用药组与重复用药组的临床特征比较见表1。预防组妊娠期和出生体重均高于对照组。符合重复剂量表面活性剂的早产儿一般病情更重，有败血症和/或NEC的发生率，动脉导管未闭(PDA)。与重复表面活性剂组相比，预防性表面活性剂组需要机械通气大于28天的新生儿较少，BPD或死亡发生率较重复表面活性剂组低。这些危险因素的单因素分析(表2)证实了胎龄、出生体重、脓毒症和/或坏死性小肠结肠炎(NEC)的存在、出生后28天>是否需要机械通气以及是否需要重复表面活性剂作为复合结局的重要预测因素。然而，在多因素回归分析(表3)中，仅在>28天需要机械通气作为BPD或死亡的一个显著的危险因素，该综合结果与以survanta再治疗的形式进行早期干预不一定相关。

表1:预防性表面活性物质*组和重复表面活性物质组的临床特征比较
* Beractant

表2:出院前预测BPD或死亡的一组先验危险因素的单因素分析

表3：预测BPD或出院前死亡的危险因素的多变量分析

讨论

表面活性剂的替代与有或无残疾早产儿存活数量的绝对增加有关[18-21]。单独持续气道正压或外源性预防性表面活性剂以及快速拔管至持续气道正压的研究表明，极早产儿更换表面活性剂的必要性和支气管肺发育不良的发生率可能会降低[22-27]。人们普遍认为，RDS和BPD的严重程度都有所下降(稀疏数据)，导致BPD的主要变量是出生体重和胎龄。表面活性剂可以提高存活率，但可能不会降低BPD。包括Coin Trial[26]在内的随机对照试验表明，CPAP与插管+/-表面活性剂在产室婴儿初始稳定方面具有可比性。在COIN试验中，与插管相比，CPAP并没有显著降低死亡或BPD发生率。硬币试验/支持试验表明，可能有50%的ELBW婴儿在出生时没有严重到需要表面活性剂治疗的RDS[26,27]。似乎死亡或BPD是伴随伤亡的结果，与出生后立即进行的早期干预不一定相关。

我们的研究，在严格的标准下执行了最初预防剂量后的表面活性剂给药，表明在164个预防剂量后限制使用重复剂量的表面活性剂与BPD的发展或165例死亡的风险并不是独立相关的。在我们的队列中，符合重复剂量表面活性剂(尽管严格的166项标准)的ELBW婴儿体型更小，病情更重，动脉导管未闭和坏死性小肠结肠炎发生率更高。他们使用机械通气的时间也比预防组长，BPD或死亡的发生率也高得多。在最后的分析中，机械通气天数似乎与170个利益的结果显著相关。在以前的研究中，预防性或抢救性表面活性剂治疗后BPD风险预测模型的人群来自表面活性剂前时代或广泛使用产前类固醇之前。在这些研究中，BPD被定义为出生后28天的需氧量。死亡通常不包括在竞争结果中。这些研究通常也不包括出生后年龄，因此不能量化新生儿暴露随时间变化的影响。我们的患者群体最近几乎普遍使用了产前类固醇，并纳入了BPD或死亡的综合结局。根据佛蒙特牛津网络数据库定义，我们选择将BPD定义为校正妊娠36周时的需氧量。 This definition allows for all infants needing supplemental oxygen by any method at this CGA allowing for wider applicability of our results.

该研究的局限性包括其单中心、回顾性研究设计和排除28天前死亡的婴儿。我们也没有使用NICHD对BPD的生理学定义。因此，我们得出结论，延长机械通气时间>28天且不需要表面活性剂再治疗与BPD的发生风险相关f BPD或出院前死亡。BPD或死亡是与新生儿呼吸窘迫早期干预无关的伤亡结果。

结论

总之，在预防剂量后限制使用重复剂量的表面活性剂与BPD发展或死亡的风险并非独立相关。我们推测，减少不必要的表面活性剂后续剂量将大大节省药物使用的成本，并降低表面活性剂治疗相关副作用的风险。改进无创通气策略的创新可能在改善ELBW患儿BPD或死亡结局方面发挥更大作用。

确认

作者感谢以下学生对本研究的贡献。

KS，TH，路

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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条信息

文章类型:研究文章

引用:bhat - mehta V, Schmacher RE, Dechert RE, Sarkar S(2016)在预防剂量后限制重复使用表面活性剂是否会增加早产儿BPD或死亡的风险?药物研究进展2(3):doi http://dx.doi。org/10.16966/2470 - 1009.119

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出版历史：

收到日期:2016年5月19日

接受日期:2016年5月27日

发表日期:2016年5月31日