
表1:LHRH激动剂治疗后患者特征和血清激素水平
*双侧睾丸切除术组的肿瘤特异性仅适用于24例因前列腺癌ns行去势的受试者:不显著;LHRH:黄体生成素释放激素;BMI:身体质量指数;CRPC:去势抵抗性前列腺癌;ID-LC-MS/ MS:同位素稀释-液相色谱-串联质谱;SHBG:性激素结合球蛋白;脱氢表雄酮:硫酸脱氢表雄酮。
蒂姆·范德斯卢伊斯1*r jeren a van moorselaar1.Eric Jh Meuleman.1.侯赛因Roshani2.Ivar Bleumer.3.Annemieke C Heijboer.4.安德烈·维斯1.
1.阿姆斯特丹自由大学医学中心泌尿科*通讯作者:Tim M van der Sluis,医学博士,阿姆斯特丹VU大学医学中心4F019室泌尿系,电话:+31(0)20 444 0261;传真:+31(0)20 444 6031;电子邮件:T.M。vanderSluis@olvg.nl
背景:对于晚期或转移性前列腺癌,建议采用手术或药物阉割的雄激素剥夺疗法(ADT)。最近的文献表明,在前列腺特异性抗原(PSA)无进展生存期和总生存期考虑的转移性前列腺癌患者中,通过黄体生成素受体激素(LHRH)拮抗剂进行药物去势可能比LHRH激动剂治疗更有优势。使用最先进的方法来评估睾酮水平,我们研究了不同形式ADT临床结果的潜在差异是否与血清睾酮浓度的差异有关。我们进一步在文献中寻找其他生化途径的证据,以解释LHRH拮抗剂相对于LHRH激动剂的潜在益处。
方法:患者接受外科阉割(n = 34)或接受LHRH拮抗剂(n = 25)。在ADT开始后3个月获得血清样品。使用同位素稀释 - 液相色谱串联质谱法测定睾酮水平。测定脱氢硫酸酯酮酮(DHEAS),androstenione,性激素结合球蛋白(SHBG)和抑制蛋白B水平。
结果:所有手术去势者和LHRH拮抗剂组中除一人外的所有受试者血清睾酮值均小于50 ng/dL。各组血清睾酮、DHEAS、雄烯二酮、SHBG水平无显著差异。接受手术阉割的患者的抑制素B水平明显低于接受脱盖骨治疗的患者
结论:使用一种高灵敏度和特异性的睾酮测定技术,在手术阉割后的患者和使用LHRH拮抗剂的患者之间没有发现差异。因此,不同形式ADT临床结果的差异是由睾酮独立的途径或机制造成的。
ADT:雄激素剥夺治疗;简历:变异系数;DHEAS:脱氢硫代酮酮酮;EGF:表皮生长因子;EGFR:表皮生长因子受体;FSH:卵泡刺激激素;ID-LC-MS / MS:同位素稀释 - 液相色谱 - 串联质谱;LH:叶黄素激素;LHRH:黄体生成素释放激素;LHRH-R:培氏激素释放激素受体; LOQ: Limit Of Quantification; LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms; PSA: Prostate-Specific Antigen; RIA: Radio Immuno Assay; s.c.: Subcutaneously; SHBG: Sex Hormone-Binding Globulin.
对于晚期或转移性前列腺癌[1],建议采用双侧睾丸切除术(手术去势)或药物去势(促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或雌激素)的雄激素剥夺疗法(ADT)。ADT的目的是将血清睾酮浓度降低到去势水平,目前定义为<50 ng/dL,尽管最近的研究提倡将这一阈值降低到<20 ng/dL[2,3]。
LHRH激动剂治疗可导致血清睾酮浓度的初始升高,也称为发作或发作。抗雄激素可用于抵消血清睾酮初始升高的症状,但目前,缺乏确凿的证据证明其临床必要性[4]。LHRH拮抗剂degarelix(Firmagon®)已证明在维持转移性前列腺癌[5]患者低睾酮水平方面,LHRH激动剂的作用并不逊于LHRH。最近的一项研究汇集了5项比较LHRH拮抗剂和LHRH激动剂的随机试验结果。作者得出结论,与LHRH激动剂[6]相比,degarelix与前列腺特异性抗原(PSA)无进展和总生存率相关。
其他研究表明,在1年的治疗期间,与亮丙雷相比,degarelix治疗导致转移性前列腺癌患者的血清碱性磷酸酶水平更低。此外,与戈瑟林联合比卡鲁他胺相比,degarelix可改善前列腺癌患者的下尿路症状(LUTS),并能更有效地减少前列腺体积[8-10]。在既往有心血管疾病的男性中,与LHRH激动剂[11]相比,LHRH拮抗剂在第一年治疗期间似乎减少了心脏事件的数量。
最近的证据表明,在ADT和临床结果上的男性血清睾酮水平之间存在一致性。据报道,与持续低睾酮水平的ADT的患者的进展中存活率和癌症特异性存活率与睾丸激素突破32-50ng / dl的睾丸激素突破相比较高[12,13]。在五种不同的研究中,将Degarelix的活性与转移性前列腺癌患者的患者进行比较,接受达格拉克斯的人在治疗的第一年显示PSA进展或死亡的风险显着较低[6]。目前,对这种差异的确切解释是未知的,但它可能很好,更彻底和持续抑制血清睾酮水平可能是潜在的机制之一[7]。
在以前的比较研究中,血清睾酮水平的测量是通过较差的免疫测定来完成的,对血清睾酮达到去势水平的时间和血清睾酮本身的水平很难得出明确的结论[14]。在这项研究中,我们描述了使用高灵敏度和特异性同位素稀释液相色谱-串联质谱(ids - lc -MS/MS)方法[15]测定晚期或转移性前列腺癌患者LHRH拮抗剂治疗时血清睾酮的结果。我们比较了服用degarelix的患者和那些接受手术阉割的男性的睾丸激素浓度。使用最先进的方法来评估睾酮水平,我们研究了不同形式ADT临床结果的潜在差异是否与血清睾酮浓度的差异有关。我们进一步在文献中寻找其他生化途径和机制的证据,以解释LHRH拮抗剂和LHRH激动剂之间的潜在差异。
本回顾性研究共纳入59名受试者。34例患者接受了手术阉割,其中24例为晚期或转移性前列腺癌,10例为变性患者。有25例患者接受degarelix治疗转移性前列腺癌,起始剂量为皮下注射240mg (s.c) 1个月,随后s.c维持剂量为每月80mg。这些患者均未接受其他激素治疗,如抗雄激素、阿比特龙、enzalutamide、酮康唑或任何其他可能干扰性腺轴的药物。所有患者在抽取血样之前至少接受了3个月的治疗。
每天从每位受试者处随机采集静脉血。静脉血取样日期至少为最后一次degarelix注射后一周和下一次LHRH拮抗剂注射前一周。血清被等分并储存在-20°Celcius中,直到进行分析。
使用ID-LC-MS/MS测量血清总睾酮,如[15]前详细描述的。定量下限(LOQ)为0.1 nmol/L(或2.9 ng/dL),浓度小于1,0 nmol/L时,检测内和检测间变异系数(CV)分别小于5%和13%。
雄烯二酮用放射免疫分析法(RIA)测定(DSL, Webster, Texas),其定量限为0.5 nmol/l。浓度大于6nmol /L的检测内和检测间CV分别为6%和9%,低于6nmol /L的检测内和检测间CV分别为8%和12%。用RIA测定硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)。定量限为0.2µmol/L。3 μ mol/l时,法内和法间变异分别为6%和10%,10 μ mol/l时,法内和法间变异分别为4%和9%。免疫测定®2500 (Siemens Diagnostics)用于测定性激素结合球蛋白(SHBG)的浓度。SHBG的定量限为2 nmol/l,整个检测范围内和检测间的CV分别小于3%和4%。用免疫分析法(Beckman Coulter)测定抑制素B。定量限为15 ng/L。整个范围内的分析内和分析间CV分别小于3%和4%。
采用SPSS®20.0进行统计分析。组间差异采用Mann-Whitney U检验进行统计学分析。计算睾酮、雄烯二酮、DHEAS、SHBG的中位数和95%置信区间。
患者特征如表1所示。两组间临床及肿瘤特征无显著差异。此外,在PSA水平和激素状况(如阉割naïve或阉割抵抗性前列腺癌)之间没有发现差异。
表1:LHRH激动剂治疗后患者特征和血清激素水平
*双侧睾丸切除术组的肿瘤特异性仅适用于24例因前列腺癌ns行去势的受试者:不显著;LHRH:黄体生成素释放激素;BMI:身体质量指数;CRPC:去势抵抗性前列腺癌;ID-LC-MS/ MS:同位素稀释-液相色谱-串联质谱;SHBG:性激素结合球蛋白;脱氢表雄酮:硫酸脱氢表雄酮。
所有评估的患者均具有小于50ng / d1的血清睾酮水平,并且31(91%)和23(96%)分别在手术阉割和达雷氏纤饼组中具有小于20ng / dL的水平。血清阉割水平的睾酮水平在患有甲状腺皮和手术阉割的人之间没有统计学意义(图1)。
图1:方框图显示睾丸切除术后和使用IDLC-MS/MS进行LHRH拮抗剂治疗(degarelix)后患者的血清睾酮水平。上四分位数和下四分位数用矩形表示,最大和最小观察值用胡须表示(未显示异常值)手术去势的中值为8.1纳克/分升,脱气疗法的中值为7.8纳克/分升(p=0.664)
各组间SHBG、DHEAS、雄烯二酮水平无显著差异。接受手术阉割的患者的抑制素B水平低于量化限度,这明显低于接受脱盖莱利治疗的患者的抑制素B水平。
双侧睾丸切除术,LHRH激动剂和LHRH拮抗剂治疗旨在降低血清睾酮到去势水平。这样,前列腺癌的生长和进展就会停止,晚期或弥散性疾病的体征和症状会减少,前列腺癌患者的生命可能会延长。双侧睾丸切除术通过手术切除睾丸来达到这些目的,睾丸是主要产生睾丸激素的器官。LHRH拮抗剂主要通过结合垂体中的LHRH受体(LHRH- r)而发挥作用,从而阻断下丘脑-垂体-性腺轴中激素产生的下游后遗症。最终,这导致睾丸间质细胞停止分泌睾酮。
在本研究中,我们测量了在双侧睾丸切除术或LHRH拮抗剂治疗后进行ADT的男性睾丸激素水平。我们的数据显示,手术去雄组的所有男性和除degarelix组外的所有男性都达到了去雄水平(即低于50 ng/ dL)。在接受LHRH拮抗剂治疗的男性和接受手术去势的男性之间,血清睾酮水平没有显著差异。这表明,在达到去势血清睾酮水平时,脱盖力治疗可能与手术去势同样有效。本研究无法检索血清睾酮达到去势水平的时间数据。两组SHBG、雄烯二酮和DHEAS水平无差异。在手术阉割组,血清中抑制素B的水平低于定量限度,提示手术阉割已经完成,Leydig细胞不太可能存在。
在我们组较早的一项研究中,发现接受LHRH激动剂治疗的男性血清睾酮浓度明显低于手术去势后的男性[3]。很可能推断,接受LHRH激动剂治疗的男性血清睾酮水平低于接受LHRH拮抗剂治疗的男性。
在文献中,有证据表明,与LHRH激动剂相比,degarelix可改善晚期前列腺癌患者的疾病控制,PSA无进展生存期和总生存期均增加。与LHRH激动剂[6]相比,degarelix可减少尿路事件和关节和肌肉骨骼事件。这些试验的主要终点是睾酮水平的变化,国际前列腺症状评分或前列腺体积的变化,而不是生存。此外,这些研究的随访时间很短,只有一年,而新诊断的前列腺癌转移患者的中位生存期是42个月,这使得很难得出生存期[1]的结论。我们目前的研究结果表明,即使存在这些影响,也不能用睾酮水平的差异或睾酮水平的抑制来解释。
用LHRH拮抗剂和LHRH激动剂治疗的晚期疾病患者的疾病相关结果的差异可以通过两种治疗的明显作用方式解释。最明显的,LHRH激动剂刺激LHRH-R和LHRH拮抗剂阻断LHRH-R。除了在垂体腺体中存在,LHRH-R在(良性)基础上皮细胞中也相对高度表达,以及前列腺的腔内,但不在前列腺基质细胞[16]中。乳腺癌,肾脏,胸腺和淋巴细胞中的表达也高,[16,17]。LHRH-R还可以在海马,嗅觉系统,脑皮质,小脑,心脏,肾上腺和膀胱[18]中以较低浓度的浓度。
在前列腺癌中,LHRH- r已被识别,尽管长时间暴露于LHRH激动剂,LHRH- r表达仍然存在。这些受体在前列腺癌[19]的淋巴结转移中也中度至高表达。此外,LHRH-Rs在激素naïve前列腺癌细胞和去势抵抗前列腺癌细胞[19]中普遍表达。其他研究表明,前列腺癌细胞中LHRH-Rs的表达高于正常前列腺组织[17]。刺激LHRH- r的确切下游后遗症尚不完全清楚,但对于LHRH拮抗剂和LHRH激动剂,已在文中进行了描述在体外他们对人前列腺癌细胞产生直接抗增殖作用的研究[20-22]。它甚至已建议在前列腺癌中存在LHRH-rs导致疾病的更好的临床状态和结果[23]。这些发现暗示除了阉割效果外,可能存在LHRH-R针对性治疗对前列腺癌的影响。
与degarelix治疗的患者相比,接受手术阉割的患者抑制素B水平较低。在一个在活的有机体内结果表明,抑制素对前列腺癌生长的抑制率是[24]的近3倍。抑制素在前列腺癌发病机制中的作用及其对病程的影响尚不清楚,但抑制素可能在前列腺癌[25]中起抑癌作用。
除了抑制促黄体生成素(LH),LHRH激动剂和LHRH拮抗剂还抑制卵泡刺激素(FSH)水平[5]。FSH受体在正常人前列腺组织和良性前列腺增生中表达。有趣的是,已有研究表明,FSH受体在前列腺癌组织中表达更强烈,尤其是在转移性疾病中[26,27]。在肿瘤血管中存在FSH受体,而在非恶性组织的血管中未发现FSH受体表达。因此,抑制FSH水平可能与肿瘤生长和肿瘤细胞增殖有关[28]。事实上,在在体外模型,FSH被发现增加人类阉割前列腺癌细胞系PC3和DU145的增殖[29]。不同的研究表明,LHRH拮抗剂比LHRH激动剂更深刻地抑制FSH水平[5,30]。Klotz等。[5]显示,与接受血红丙醇的患者的54.8%患者相比,FSH浓度随着89%的增量而降低。与LHRH激动剂相比,LHRH拮抗剂的FSH介导的增殖途径的更强大的抑制可能是LHRH拮抗剂干扰肿瘤细胞生物学的替代机制,从而提高疾病结果。然而,LHRH拮抗剂的精确分子机制和更强大的FSH抑制的临床相关性尚未完全阐明。
有证据表明LHRH-R和表皮生长因子通路(EGF)之间可能存在联系。表皮生长因子(EGF)是一种通过结合表皮生长因子受体(EGFR)来刺激细胞生长、增殖和分化的生长因子。这种结合引发了细胞内的各种生化变化(糖酵解和蛋白质合成的增加),最终导致DNA合成和细胞增殖的增加。EGFR的过表达与前列腺癌的疾病进展和预后不良有关,也与前列腺癌向去耦抵抗性前列腺癌的转变有关[31-33]。其他研究表明,针对EGFR的治疗可抑制人前列腺癌的生长,可能是由于抗血管生成活性[34,36]。在一个在活的有机体内结果表明,LHRH拮抗剂可降低前列腺癌[36]中EGFR的水平和mRNA的表达。因此,LHRH拮抗剂治疗也可以通过EGFR途径减慢前列腺癌的进展。
如前所述,在一个比较degarelix和LHRH激动剂的大合并患者群体中,在校正预后因素[6]后,degarelix患者的死亡风险较低。由于本研究中前列腺癌死亡人数相对较少,疾病结局的差异可能是degarelix组心血管事件发生率较低的原因。与接受LHRH激动剂治疗的患者相比,既往有心血管疾病的患者使用degarelix治疗发生心血管事件(甚至死亡)的风险更低,在第一年治疗时绝对风险降低8.2%。LHRH拮抗剂和LHRH激动剂之间的疾病结局差异可能与单纯抑制血清睾酮之外的机制有关。特别是LHRH-R在人类心脏[37]中表达。用LHRH激动剂治疗后,瘦体重下降3%,脂肪量增加10%,体重增加2%。这种身体成分的变化可能会改变心血管事件的风险,正如观察到的甘油三酯水平(26%)、总胆固醇水平(约10%)和身体胰岛素敏感性降低[38]。尽管LHRH激动剂或其他方式刺激这些LHRH- r,但LHRH拮抗剂阻断该受体对心脏状况、心脏血管和动脉粥样硬化疾病的发生仍有未知的影响。
前列腺癌被认为是一种高度异质性的癌症,这为临床疾病管理提供了一个具有挑战性的问题。对前列腺癌中所有基因改变和变异的改进和详细了解,也可能有助于更好地理解不同形式的雄激素剥夺疗法[39]的临床效果。我们可以假设,由于肿瘤的异质性,除了包括雄激素在内的其他途径可能决定疾病的结局。这与目前的研究结果相符,即LHRH激动剂和LHRH拮抗剂治疗患者之间可能的结果差异不能仅用血清睾酮浓度的差异来解释。
通过使用最先进的测定方法,与手术阉割相比,LHRH拮抗剂治疗同样降低了血清睾酮浓度。由于有迹象表明,与其他形式的ADT(如LHRH激动剂)相比,LHRH拮抗剂治疗的男性疾病结局改善,我们的研究表明,仅仅抑制血清睾酮水平似乎不是这种差异的生化解释。LHRH拮抗剂可能会干扰其他激素和分子途径,或者直接抑制配体与LHRH- r结合的下游后遗症。
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文章类型:研究文章
引用:van der Sluis TM, van Moorselaar RJ, Meuleman EJ, Roshani H, Bleumer I, et al.(2016)黄体生成素释放激素拮抗剂治疗:血清睾酮降低是唯一的机制吗?药物研究进展2(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.117
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