摘要

与年轻时的平均表现相比，认知和记忆功能的逐渐衰退是大脑衰老的特征。蛋白激酶C活化的一个关键事件是它从胞质转位到细胞内的不同位点，最近的研究表明，几种锚定蛋白在这一机制中发挥了关键作用。衰老过程中pkc依赖通路的激活缺陷是由于主要锚定蛋白RACK-1(激活的C激酶受体)水平降低导致激酶易位机制缺陷所致。旨在纠正年龄相关记忆缺陷的药理学策略主要集中在使用直接或间接激动剂的神经递质。其中，脱氢表雄酮(DHEA)、孕烯醇酮(PREG)及其硫酸盐的活性得到了广泛的研究。有些类固醇是在中枢和外周神经系统内合成的，主要由胶质细胞合成。这些被称为神经类固醇。在大脑中，某些神经类固醇已经被证明直接作用于神经递质的膜受体的功能。神经类固醇还调节神经胶质的重要功能，如髓鞘蛋白的合成。神经类固醇在髓鞘修复中的重要作用已经在啮齿动物坐骨神经中得到证实，其中孕酮及其直接前体孕烯醇是由雪旺细胞合成的。

关键字

老化;记忆;蛋白激酶C;脱氢表雄酮;孕烯醇酮

介绍

1981年，Corpéchot[1]引入术语“神经甾体”（NS），命名为硫酸脱氢表雄酮（DHEAS），一种甾体化合物。在性腺切除术和肾上腺切除术后很久，DHEA在大脑中被发现处于高水平，后来被证明是由大脑合成的。据报道，雄烯二酮、孕烯醇酮及其硫酸盐和脂质衍生物以及孕酮和脱氧皮质酮（DOC）的四氢代谢物均为神经甾体。术语“神经活性类固醇”（NAS）指可改变神经活动的类固醇[2]。据报道，硫酸孕烯醇酮（PREGS）是最有效的增强记忆神经甾体，因为它是N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）的有效正调节剂和γ-氨基丁酸受体（GABA（a）R）的负调节剂[3]。

神经甾体在大脑中产生。神经甾体是胆固醇衍生的分子，具有营养和保护作用。神经炎症和神经退行性变是由人类和猫免疫缺陷病毒（分别为HIV和FIV）感染引起的，这可能最终导致神经缺陷。胶质细胞和浸润性白细胞分泌神经炎症宿主和病毒因子介导慢病毒感染期间的主要神经致病机制。病毒或炎症介导的神经退行性变可通过神经甾体治疗[3]。

类固醇激素通过结合细胞内受体发挥作用，作为基因表达的转录调节器。研究表明，某些类固醇还与特定的神经递质受体结合，改变神经元的兴奋性，可能产生非基因组效应。具有这些特性的类固醇被称为“神经活性类固醇”。神经活性类固醇包括孕烯醇酮和孕烯醇酮硫酸盐、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA- s)和孕酮，以及一些3-还原神经类固醇，包括异孕烯醇酮和四氢去氧皮质酮(THDOC)。神经活性类固醇可以作为循环类固醇激素存在，也可以在大脑内由胆固醇产生。如果它们是由大脑产生的，那么它们就被称为神经类固醇。酶P450侧链裂解催化胆固醇转化为孕烯醇酮。几种酶参与了孕烯醇酮到许多其他神经甾体的转化。神经活性类固醇在一些神经递质受体上起变构调节剂的作用，如伽马氨基丁酸(GABA)、NMDA、谷氨酸和5-HT3受体。据报道，NASs在许多神经精神疾病的病理生理学和/或药物治疗中发挥重要作用。 The immunosuppressive lentiviruses, including human, simian, and feline immunodeficiency viruses (HIV, SIV, and FIV, respectively) are reported by systemic immune disruption followed by immunosuppression, which leads to the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) with the concurrent development of neurological disorders, termed neurovirulence [4].

维生素D(钙化醇)是一种脂溶性的仲性甾体，在皮肤中合成(如激素)或随食物摄取(如维生素)。维生素D是生物活性但它经历bioactivation肝脏和肾脏的双羟基化和形式1、25-dihydroxyvitamin D(1、25 D骨化三醇,soltriol)的生物活性形式的维生素D。维生素D函数通过调节矿物质体内平衡,组织增殖、分化和凋亡,以及心血管和免疫系统。1,25 -D通过核维生素D受体(VDR)调控众多靶基因的表达，VDR属于一个常见的类固醇受体家族，还包括类固醇、糖皮质激素和维甲酸受体。维生素D的作用机制包括结合1,25 -D, VDR发生构象变化并与靶基因启动子区域的维生素D反应DNA元件结合，控制其转录。VDR放射自显像可用于研究维生素D脑靶及其体内组织药理，具有高分辨率和高灵敏度。据报道，维生素D与大脑的结合具有很高的亲和力。越来越多的证据表明，维生素D及其受体(VDR)和大脑神经元、胶质细胞、脑巨噬细胞、脊髓和外周神经系统中的生物激活/代谢酶的存在，证实了维生素D作为一种自分泌或旁分泌的神经活性类固醇[5]的作用。

中枢神经系统中的内源性大麻素调节与感觉整合和记忆处理相关的神经网络中的信息流。在使用SR141716A（大麻素受体1（CB1R）的选择性拮抗剂）进行的行为研究中，已报告了内源性大麻素在认知功能中的作用，该受体是中枢神经系统中的主要大麻素受体。海马中存在高密度的CB1R和高水平的内源性大麻素。外源性大麻素还调节记忆、海马神经元活动和突触可塑性。大麻素激动剂可减少长时程增强和抑郁，并阻止神经递质的释放，尤其是乙酰胆碱（ACh）。中隔海马胆碱能投射被认为是编码学习和记忆的主要神经递质系统。据报道，低剂量的大麻素刺激而高剂量抑制这些功能[6]。

由中枢神经系统的胆固醇合成而不是由性腺和肾上腺合成的类固醇被定义为神经类固醇。神经类固醇对神经元起着保护作用。神经类固醇治疗神经系统疾病，如神经退行性疾病。神经类固醇在中枢神经系统中合成，调节脑细胞的性质和功能。孕烯醇酮和孕烯醇酮硫酸盐在记忆和学习中起着重要的作用。孕酮的3-羟基代谢物具有麻醉作用。

也有报道称，黄体酮可以防止类似抑郁的行为。脱氢表雄酮的抗抑郁和神经保护作用也有报道。睾酮和雌二醇也可作为神经保护剂。

学习中的神经递质和生长因子

许多神经递质受体和生长因子影响突触可塑性和记忆。CaMKII是由钙激活的通过这反过来会磷酸化AMPA受体并增加它们在突触后膜上的数量。突触中AMPA受体数量和活性的变化被认为是LTP或LTD中突触功能上调或下调的机制。CaMKII是海马LTP所必需的，这种激酶在单个突触的局部记忆存储中起着重要作用。神经递质受体如代谢性谷氨酸、毒死碱胆碱能、多巴胺和肾上腺素能受体通过PKA或PKC与MAPK激活有关。这些受体通路与MAPK级联和转录激活之间的联系可能是常用处方药物对认知的影响。例如，抗胆碱能或谷氨酸阻断药物会损害记忆，而兴奋剂或抗抑郁药会增强血清素、多巴胺或去甲肾上腺素的作用，从而增强认知能力。

中枢神经系统(CNS)在化学信使的帮助下处理信息，如神经递质、神经介质、神经调质、神经调节器和神经营养因子，这些化学信使专门介导神经传递。神经递质包括肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、伽马氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、乙酰胆碱、5‐羟色胺(5‐HT)、肽:内啡肽、血清素、糖原和血管活性肠多肽(VIP)等。一些神经调节剂的例子是前列腺素(PGs)，嘌呤和神经肽，它们与它们的受体相互作用并调节中枢神经系统功能[7]。一氧化氮(NO)也是一种重要的大脑神经递质。NO诱导实验动物的认知行为。本文还报道了由于脑内NO活性缺陷而导致的人和动物的学习和记忆障碍。它是由癫痫、应激、糖尿病等病理条件和治疗药物[8]的副作用引起的。

乙酰胆碱：睡眠和体温调节

神经类固醇是在大脑中合成的胆固醇分子，发挥营养和保护作用。神经炎症和神经退行性变是由感染人类免疫缺陷病毒和猫免疫缺陷病毒(分别为HIV和FIV)引起，导致神经缺陷。神经活性类固醇可作为多种神经递质受体的变构调节剂，包括-氨基丁酸(GABA)， NMDA谷氨酸，5-HT3, GABA- a受体和最关键的NMDA受体[4]。

神经甾体一词并不表示一类特殊的类固醇，而是指它们在神经系统中的合成部位。例如，黄体酮是一种由卵巢和肾上腺产生和分泌的激素，如果它是在大脑或周围神经内合成的，则被认为是神经甾体。类固醇生成始于细胞色素P450scc将胆固醇转化为孕烯醇酮。这一步骤是内分泌腺的类固醇生成细胞的特征，包括睾丸、卵巢和肾上腺。大脑中的孕烯醇酮水平远高于血液中的水平。这可能是由于循环激素在大脑中的滞留，因为在去势和肾上腺切除术后数天，孕烯醇酮持续存在于大脑中。也有报道称，细胞色素P450scc在整个大脑的白质中表达。

Neurosteroids:生物学意义

它们对神经功能至关重要，而且还能保护大脑免受循环类固醇水平降低的影响。男性血液中的孕烯醇酮和孕酮水平非常低，他们的神经系统可能依赖于这些类固醇的局部生产。胶质细胞合成的孕酮在雄性啮齿动物的神经再生过程中起着重要作用。也有报道称，孕酮抑制神经元烟碱乙酰胆碱受体并激活下丘脑催产素受体，而其5a，3c减少的代谢物3a，5ochprogesterone激活GABA-A受体复合物的氯通道。在大鼠身上的实验中，人们注意到局部注射硫酸化孕烯醇酮（GABAA受体的抑制剂）进入大脑下橄榄核magnocellularis提高内存性能。注入3a, 5a，-四氢孕酮，一种GABAA受体的激活剂，有相反的效果。由其代谢衍生的孕烯醇酮和类固醇对小鼠[9]也有增强记忆的作用。

中枢神经系统神经甾体的生物合成

神经类固醇是由胆固醇合成的新创通过神经元和胶质细胞。哺乳类和非哺乳类脊椎动物的中枢神经系统中表达有P450scc、3β-羟基类固醇脱氢酶/Δ5-Δ4-isomerase (3β-HSD)、P450 17α-liyase、17β-羟基类固醇脱氢酶(17β- hsd)和P450芳香化酶。孕烯醇酮是脱氢表雄酮的前体，在P450scc存在下由胆固醇形成。孕酮由孕烯酮由3β-HSD形成。睾酮由孕酮和脱氢表雄酮共同形成。雌二醇是在P450芳香化酶[2]存在下由睾酮形成的。

神经类固醇在神经退行性疾病中的变化

神经甾体水平的变化及其类固醇生成酶的表达与生理病理条件有关。哺乳动物和鸟类在脑损伤期间芳香化酶表达增加。据报道，情感性抑郁症患者的脑脊液孕烯醇酮浓度降低。孕酮合成的局部损伤与小脑病变的发生和发展有关[10]。

神经退行性疾病中神经类固醇的预防和治疗应用

据报道，神经甾体具有神经保护、髓鞘形成、抗凋亡和抗炎作用。使用17β-雌二醇和孕酮可保护大脑免于脱髓鞘并刺激髓鞘再生。孕酮在髓鞘形成中起重要作用。雌三醇和孕酮抑制小胶质细胞产生一氧化氮，一氧化氮对少突胶质细胞有毒。也有报道称，孕酮可以预防帕金森病大鼠模型的抑郁样行为。孕酮和别孕烯酮可减少创伤性脑损伤后的细胞死亡、胶质增生和功能缺陷。阿洛孕酮在实验性疼痛模型中发挥镇痛作用。在新生儿给药时，雌二醇促进髓鞘形成。雌二醇治疗有助于促进缺血性损伤后的恢复。妊娠期激素变化对多发性硬化症有保护作用。此外，妊娠剂量的雌三醇治疗对非妊娠女性多发性硬化症患者有效。17β-雌二醇以剂量依赖性方式保护少突胶质细胞免受细胞毒性。脱氢表雄酮保护海马神经元免受神经毒性[10]。

浦肯野细胞作为神经甾体发生的主要部位的发现

神经甾体由浦肯野细胞中的胆固醇形成。孕烯醇酮是一种3-羟基-5-类固醇，是外周类固醇生成腺体（如性腺和肾上腺）分泌的类固醇激素的主要前体。孕烯醇酮是由P450scc分解胆固醇侧链形成的，P450scc是最初在外周类固醇生成腺细胞中发现的一种限速线粒体酶。因此，必须证明浦肯野细胞中存在P450scc。免疫反应性胞体和纤维的分布与浦肯野细胞体和树突的位置一致。免疫印迹分析证实浦肯野细胞中存在P450scc。这显示了P450scc的神经元位置[10]。

结论

在哺乳动物和非哺乳动物的中枢神经系统中合成神经类固醇已经有报道。神经类固醇调节脑细胞的性质和功能。神经甾体具有髓鞘化、抗凋亡、抗炎、抗抑郁等多种作用。神经活性类固醇用于预防和治疗多种神经退行性疾病，如多发性硬化症、帕金森病、自身免疫性脑脊髓炎、创伤性脑损伤和缺血性损伤[11]。

据报道，脑神经类固醇是第四代神经信使，在神经元内合成。这些神经类固醇通过神经递质受体引起神经元间通讯的急性调节。第一代神经递质是谷氨酸、氨基丁酸和乙酰胆碱等神经递质。第二代神经递质是儿茶酚胺，如多巴胺和血清素。第三代神经信使是神经肽，如脑啡肽、血管活性肠肽和p物质。虽然第一代和第三代神经信使储存在突触囊泡中，并从突触前迅速胞出，但在线粒体和微粒体中由Ca驱动产生神经类固醇^２＋信号，并作为旁分泌信使被被动扩散释放。DHEA能增强gaba诱导的Cl-电流，而DHEA硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)能抑制Cl-电流。

与年轻人的平均生活表现相比，认知和记忆功能的逐渐衰退是大脑老化的特征。表现的变化可能取决于作用于注意和记忆痕迹形成的神经递质（乙酰胆碱、儿茶酚胺、谷氨酸）的活性改变，或与受体激活相关的转导机制失效。与脑老化相关的基本细胞变化之一是涉及钙磷脂依赖性蛋白激酶C（PKC）活性的机制改变。最近，一些类固醇激素，即“神经甾体”的记忆增强特性受到了关注。其中脱氢表雄酮（DHEA）、孕烯醇酮（PREG）及其硫酸盐的活性已被仔细研究。这些神经活性类固醇可以通过同时影响递质门控离子通道和基因表达来调节神经元功能。DHEA和其他神经甾体可能直接调节与年龄相关的PKC信号转导损伤，并提供实验证据证明DHEA可以逆转RACK-1锚定蛋白表达的改变[13]。

参考文献

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13. (1)脱氢表雄酮与衰老和记忆的关系:可能与蛋白激酶C的功能机制有关。大脑Res大脑Rev 37: 287-293。［Ref。］

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文章信息

文章类型:研究文章

引用：kare P, kare N, Yadav G(2016)神经类固醇的最新进展:综述。药物研究进展2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.115

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出版的历史:

收到日期：2016年2月5日

接受日期：2016年3月21日

出版日期：2016年3月24日