摘要

本研究的目的是制备盐酸托培松(Tolperisone HCl, TOL)双氯芬酸钠(DFS)双层缓释片，有效治疗急性肌肉骨骼痉挛或急性腰痛患者。以甲氧苄酮K100M为缓释剂，配制TOL和DFS为缓释层。采用湿法造粒技术制备了不同含量甲氧苄啶的亲水基质双层片剂，其中TOL为450 mg, DFS为100 mg。研究了亲水性基质(甲氧苄酯)和通道形成剂(乳糖)含量对TOL释放的影响。缓释层的溶出度研究表明，甲氧苄啶用量的增加导致TOL释放降低。对缓释层的溶出度研究表明，随着乳糖用量的增加，TOL的释放量增加。通道形成剂(乳糖)的加入促进了TOL在缓释层中的释放。因此，双分子层缓释片是一种有潜力的控释TOL和DFS的剂型。复方甲氧苄酮K100 M (DFS)用量为25 mg，复方甲氧苄酮K100 M (TOL)用量为125 mg，缓释效果良好。双分子层片适用于防止两种药物直接接触，从而最大限度地提高两种药物联合治疗急性肌肉骨骼痉挛或急性腰痛的疗效。

关键字

Tolperisone盐酸;双氯芬酸钠;持续释放;双层平板电脑;甲基纤维素;湿法造粒

介绍

盐酸托培松（TOL）是一种中枢作用的肌肉松弛剂，用于治疗不同的病理情况，如急性和慢性肌肉痉挛、电休克治疗、神经系统疾病和矫形手术、脊髓病、脑脊髓炎、脊椎病、脊椎关节病、颈椎和腰椎综合征、大关节骨关节病反复出现肢体血管动脉粥样硬化、糖尿病血栓闭塞性脉管炎、雷诺综合征。该药最近在印度上市，用于治疗急性和慢性背痛以及神经源性痉挛。根据生物药剂学分类系统（BCS），盐酸托培松是一种“I类”药物，具有高溶解度和高渗透性吸收特性。盐酸托培松从胃肠道迅速完全吸收。口服给药后，血浆峰值浓度达到0.9-1.0小时，其消除半衰期为1.5-2.5小时。托培松在日本药典中为官方药物[1,2].

DFS，或2-[（2，6-二氯苯基）氨基]苯乙酸单钠盐是一种NSAID，具有强大的抗炎、镇痛和解热作用。它是前列腺素合成酶的抑制剂。它有令人不快的味道并引起胃刺激。DFS主要从胃肠道吸收。化学上，DS是一种苯乙酸衍生物，pKa值为4.0；实际上不溶于酸性溶液，但溶于肠液和水。血液中的最大平均浓度在0.7到1.5 mg L之间^－1服用一剂后。口服生物利用度约为60%，排泄半衰期在2.0小时之间。因此，缓释制剂最好避免频繁给药。DFS通常作为每天一次的控释片处方，用于治疗疼痛性关节炎，以减少炎症，从而减轻疼痛。双氯芬酸钠是日本药典、英国药典、美国药典和印度药典中的官方药物[3,4]。

采用均匀的聚合物基质体系，研制了简单有效的控释TOL和DFS双层片剂在体外发布属性。Methocel是制备口服控制给药系统中最常用和最成功的亲水缓凝剂。由于甲氧基暴露在水中的微观结构和宏观结构具有很强的时间依赖性，因此药物从亲水基质中释放的传输现象是复杂的。一旦与胃肠道液体接触，甲氧苄嗪就会膨胀、凝结，最终慢慢溶解。凝胶成为粘性层，对水的流入和溶液中药物的流出起到保护屏障的作用。

本研究的目的是制备盐酸托培松和双氯芬酸钠双层缓释片，用于有效治疗急性肌肉骨骼痉挛或急性腰痛患者，试图提高生物利用度，获得最大的治疗效益，并适用于更好患者的长期治疗t治疗依从性[5,6]。

材料和方法

材料

泰米斯医疗保险有限公司慷慨提供盐酸托培松和双氯芬酸钠作为礼物样本。印度伟碧。Methocel (Methocel K4 M, Methocel K15 M和Methocel K100 M Premium级)从印度果阿的Colorcon Asia ptt . Ltd.获得。乳糖作为礼物样品收到了Finar化学有限公司，艾哈迈达巴德，印度。硬脂酸镁和Aerosil从Acme化学有限公司，孟买，印度获得。使用的所有其他化学试剂/试剂均为分析级。

实验方法

盐酸托培松缓释层1的制备

采用湿法制粒技术制备不同剂型的片剂(见表1)。所有粉体通过80目筛分。将所需量的盐酸托培松、不同粘度等级的甲氧苄啶和乳糖充分混合，缓慢加入足量的造粒剂蒸馏水。在获得足够的内聚性后，质量通过#20筛进行筛分。湿物料通过20号筛，颗粒物料在40-45℃烘箱中干燥1.0小时。一旦干燥，保留在40号筛上的颗粒与10%的细颗粒(通过40号筛的颗粒)混合。最后分别加入气凝胶和硬脂酸镁作为润滑剂和润滑剂。在压缩之前，对颗粒进行了几项测试。

优化双氯芬酸钠缓释层的制备

采用湿法制粒技术制备不同剂型的片剂(见表2)。所有粉体通过80目筛分。将所需量的双氯芬酸钠、甲氧苄酮K100M和乳糖充分混合，缓慢加入足量的造粒剂蒸馏水。在获得足够的内聚性后，质量通过#20筛进行筛分。湿料通过20号筛，粒状物料在40- 45℃烘箱中干燥1.0小时。一旦干燥，保留在40号筛上的颗粒与10%的细颗粒(通过40号筛的颗粒)混合。最后分别加入气凝胶和硬脂酸镁作为润滑剂和润滑剂。在压缩之前，对颗粒进行了几项测试。

该处方保持完整，可作为双氯芬酸钠缓释片开发的最佳层位。

双层片剂的制备

颗粒的Tolperisone盐酸混合首次引入死腔,轻微压缩了,然后引入双氯芬酸钠混合模腔随后最终压缩站10日旋转式压片机使用囊片拳(18厘米×9厘米)和最佳硬度bi层平板电脑。片剂经压缩后硬度在6-7 Kg/cm范围内²．制备了双层片，并对各种压缩后参数进行了评价在体外溶解(表3)

表1:盐酸托培松缓释层的组成

表2：双氯芬酸钠缓释层的组成

表3:双层片剂的研制

药物辅料相容性研究

采用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)研究了制剂中药物与聚合物的相容性。采用溴化钾圆盘法分别获得了药物单独和配方聚合物的FT-IR光谱，并与纯药物的标准FT-IR光谱进行了比较。

表征颗粒

在压缩之前，对颗粒的流动特性进行评估，如体积密度、抽头密度、卡尔指数、豪斯纳比和休止角[8,9]。

双层片剂的评价

对制备的基质片剂的硬度、重量变化、易碎性、药物含量进行评估，在体外药物释放研究。用Rimek-K-DHT 100测定片剂硬度。使用罗氏脆碎仪(Electrolab EF-2-USP)对片剂进行脆碎度测试。用游标卡尺(日本Mitutoyo CD-6)测试平板厚度。重量变异试验按I.P药典进行。

药物含量

将20片片剂在研钵中粉碎，将相当于450 mg盐酸托培松和100 mg双氯芬酸钠的粉末转移到容量瓶中的100 ml 6.8 pH磷酸盐缓冲液中，并通过0.45µm Whatman滤纸过滤。必要稀释后，在276 nm处测量双氯芬酸钠和261 nm处测量托培松HC的样品l使用双光束紫外可见分光光度计。药物含量通过联立方程法计算[10,11]。

在体外药物释放研究

的在体外使用八工位USP 24 II型（桨叶型）对制备的双层片剂进行24小时的药物释放研究Electrolab TDL-08L溶解试验装置。使用700 ml 0.1 N HCl作为溶解介质2小时，然后通过在溶解介质中添加200 ml 0.2 mol/L三元磷酸钠22小时6.8 pH值。温度保持恒定在37℃±0.5℃。搅拌速度保持在50 rpm。10 ml样品在50 rpm下提取规定的时间间隔，适当稀释并通过whatman滤纸（0.45µ尺寸）过滤。每次取样后，通过更换10 ml合适的溶解介质来调整溶解液的体积。在规定波长下适当稀释后，通过紫外分光光度计（日本岛津1800）对样品进行分析（对于0.1N HCl，双氯芬酸钠为269 nm，盐酸托培松为261.60 nm；对于6.8 pH，双氯芬酸钠为276 nm，盐酸托培松为261 nm）。借助适当的同时校准曲线计算每个样品中存在的药物量，并与参考标准进行比较[12]。

释放动力学

的速率和机理在体外通过将溶出度数据拟合为零级（累积药物释放量与时间的关系）、一级（药物剩余量与时间的对数累积百分比）、Higuchi（累积释放百分比与时间平方根的关系）和Korsmeyer Peppas，分析制备的双层片剂的药物释放（药物释放的对数累积百分比与对数时间）方程模型[13-15]。

加速稳定性研究

优化后的双层片剂在40±2℃和75% RH的可编程环境试验箱中保存(Remi Instruments, Mumbai, India)。每隔1、2、3个月停用双层片，评估压缩后脆度、硬度、药物含量、硬度等参数在体外药物释放。

结果和讨论

药物辅料配伍研究

使用岛津FTIR光谱仪（8400 S）记录FTIR扫描，使用KBr作为阴性对照（空白）。然后在400-4000 cm的扫描范围内分析样品^－1使用傅里叶变换红外光谱法研究了盐酸托培松和双氯芬酸钠与所用聚合物的相互作用。使用KBr混合法使用FT-IR仪器测量了纯药物和制剂的FTIR光谱。发现混合物的FTIR光谱中的这些主峰没有变化f药物和聚合物。因此，如图1和表4和表5所示，药物与聚合物没有任何相互作用。

表征颗粒

从配方的容重值可以看出，该配方具有良好的包装特性。各剂型(T1-T9, D)的体积密度和抽头密度分别为0.360 ~ 0.464g/ml和0.413 ~ 0.528 g/ml。静止角在26°范围内观察到。80΄29°.57΄。Carr’s指数在9.70% ~ 13.33%之间变化，说明该颗粒共混物对所有配方均具有良好的流动性和良好的压缩性，豪斯纳比在1.10 ~ 1.15之间(表6)。结果表明，各参数均在一定范围内。

双层片剂的评价

对双层片(TD1-TD9批)的质量变化率、硬度、脆碎度、药物含量等参数进行检查，见表7。双分子层片重量变化在限定范围内(100±5%)。双分子层片(0.51 ~ 0.64%)脆性小于1%。硬度为6.7±0.12 ~ 6.9±0.27 kg/cm2, DFS和TOL的药物含量分别为98.25±0.12 ~ 101.50±0.28和98.17±0.24 ~ 101.11±0.12。

表4:盐酸托培松纯的官能团及频率

表5:纯双氯芬酸钠的官能团和频率

表6:表征颗粒

在体外药物释放

与聚合物含量较低的配方相比，聚合物含量较高的配方显示出较高的药物释放时间。乳糖含量的增加增加了片剂中通道的形成，表明释放时间缩短。

为研究聚合物含量对药物释放的影响，分别研制了甲氧苄酮K100 M和窜流剂乳糖含量不同的9个不同剂型。图2为不同含量甲氧苄酮K100 M和乳糖的影响;75/10、75/20、75/30、100/10、100/20、100/30、125/10、125/20、125/30 (Methocel K100 M/乳糖% w/w)对盐酸托培松释放率的影响。的结果在体外药物释放研究如表8和图2所示。

由于药物从片剂表面快速溶出，所有批次均表现出药物的初始爆发性释放。制剂批次T7 23 h后释放率为100.27%。最后，优化后的双氯芬酸钠层溶出度数据如表8和图2所示。含双氯芬酸钠的双层片剂均有良好的释放特性。在TD1 ~ TD9处方批次中，双氯芬酸钠层22 h平均释放度为101.38%。

溶解剖面的动力学处理

为描述基质片的释放动力学，根据Korsmeyer等人的[15]方程分析释放数据为

Mt / M∞= K^总氮

在那里,Mt / M∞=溶质释放分数；t=释放时间；K=药物/聚合物系统的动力学常数特征；n=表征痕迹释放机制的指数。

基于各种数学模型，释放指数“n”的大小表示释放机制(即非菲克扩散或异常输运)。在目前的研究中，n值在0.45 ~ 0.85之间，表明非浮子扩散机制或异常输运。所有处方的药物释放均为Korsmeyer peppas模型(表9)。

盐酸托培松层析批次的统计分析

3²采用析因设计研究自变量Methocel100M（X1）和乳糖（X2）对因变量t的影响₅₀和t₉₀分别为50%药物和90%药物释放所需时间，Q₁Q₁₂Q₁₈Q₂₂和扩散指数（n）。与响应t相关的拟合回归方程₅₀和t₉₀Q₁Q₁₂Q₁₈Q₂₂扩散指数(n)分别为:

图1:双层片剂配方的红外光谱研究

表7：双层片的评价

表8：TD1-TD9批次双层片的累积释放率

方程：

t50=7.895+1.88（X₁x₂) + 0.436 (x₁X₁) - 0.043 (X₂X₂) - 0.010 (X₁X₂）
t90=15.794+3.83（X₁x₂) + 0.793 (x₁X₁) - 0.086 (₂X₂) - 0.010 (X₁X₂）
Q1 = 16.0677 - 0.698 (x₁) + 0.698 (X₂x₁X₁) + 0.058 (₂X₂) - 0.22 (X₁X₂）
Q12 = 69.31 - 15.128 (x₁)+3.33（X）₂) + 1.755 (x₁X₁)- 0.11 (_{2 X2) - 1.712 (X1X2）
Q18 = 10.41 - 10.366 (x1x2) - 10.446 (x1X1) + 0.133 (2X2) + 1.59 (X1X2）
Q22 = 100.30 - 0.561 (x1)+1.268（X）2)-0.308（X1X1)- 0.208 (2X2x1X2）
n = 0.660+ 0.0074 (X1)-0.013（X2) - 0.013 (x1X1) - 0.0004 (2X2) + 0.009 (X1X2）}

t₅₀和t，₉₀Q₁Q₁₂Q₁₈Q₂₂9个批次(T1-T9)的扩散指数(n)响应差异较大(表10)。Methocel K100M和乳糖系数在p<0.05接受Q时显著₂₂，从而证实了这两个变量对所选反应的显著影响。

使用statistica软件版本8.5生成响应面图（盐酸托培松层），以观察自变量对所研究响应的影响，如t₅₀T₉₀问₁Q₁₂Q₁₈Q₂₂，和n。响应曲面图显示，自变量的不同组合Methocel K100 M (X₁)和乳糖（X₂)可满足任何特定要求，同时考虑剂型中涉及的各种因素（图3至图9）。

优选的双层片剂稳定性研究

选择了优化的配方(TD7)，用铝箔包装，并按照ICH指南，40±2°C和75±5% RH(湿度控制烤箱)进行稳定性研究。德赢vwin首页网址每隔1、2、3个月取标本。

样品的硬度，脆性，测定和体外释放谱进行了评估。结果显示参数没有显著变化。研究表明，TD7配方稳定(表11)。

对配方的硬度、脆性和药物含量进行了稳定性研究在体外药物释放如（表11）所示。药物含量和体外药物释放与时间曲线显示，与初始药物相比，3个月后药物含量百分比和药物释放百分比无显著差异。

摘要和结论

利用聚合物基质装置来控制各种治疗药物的释放在开发缓释剂型中变得越来越重要。该装置可以是可膨胀的亲水整体系统、侵蚀控制整体系统或不可侵蚀的系统。本研究以甲氧苄啶为基质形成材料，乳糖为通道形成剂，研制盐酸托培松双氯芬酸钠双层片，每日一次。湿法造粒法制备的片剂在药物释放方面有明显的阻滞。将窜流剂加入到控释体系中以改变孔隙度和药物释放。在含乳糖的双分子层中，药物的释放是由于乳糖的溶解和基质中通道的形成，从而允许药物的溶解和扩散。3.²采用全析因设计研究甲氧苄嗪K100 M (X₁)和窜槽剂乳糖(X₂)，药物释放所需时间50% (t₅₀)，药物释放所需时间90% (t₉₀)、1、12、18、22 h释药百分比及扩散指数(n)均有较大偏差。

表9：制剂批释药动力学

表10:因变量结果

表11：双层片剂加速稳定性研究的结果

通过FT-IR光谱分析研究了药物与辅料的配伍性，结果表明，本研究中药物与辅料之间无相互作用，为双层片剂的开发提供了依据。所制备的双层片剂各处方中药物含量均匀。对所有双层片制剂的压缩前和压缩后参数进行了评价，得到的结果均达到满意的限度。Methocel K100 M较Methocel K4 M和Methocel K15 M更能延缓药物的释放。的结果在体外双分子层片剂的药物释放谱表明，聚合物水平越高，释放速率越低。结果表明，随着乳糖含量的增加，药物的释放速率增加。固定优化批次为所有双层配方，双氯芬酸钠的药物释放时间可达22小时。

图2:在体外TD1-TD9双层表的药物释放研究

图3:t50的响应曲面图

采用3²的阶乘设计。每批双分子层片均具有理想的预压缩特性和压缩后特性。在所有批次的析因设计中，T7批次(盐酸托培松)的双层缓释片在23小时的释放研究中释放率为100.27%，具有更理想的特性。扩散指数为0.660，表明该药物释放为异常非花式释放，溶出研究1h内释放量为15.15%。我们发现TD7有最好的结果和良好的发行概况。此外，优化后的T7批次的溶出度曲线与理论药物释放度曲线相似，相似因子大于50 (f₂=86.74)，不同因子小于15 (f₁=2.08)，反映了优化程序在甲氧苄酮K100M成功开发盐酸托培松双层缓释片中的可行性。结果表明，优化后的TD7具有良好的释药动力学，在加速条件下可稳定释放3个月。

图4:t90的响应曲面图

图5：Q1的响应面图

图6:Q12的响应曲面图

图7:Q18响应曲面图

图8：Q22的响应曲面图

图9：n的响应曲面图

我们的数据显示，盐酸托培松和双氯芬酸钠双层片剂可能是治疗急性肌肉骨骼痉挛或急性腰痛的合适方法，因为它们允许连续释放这两种药物。

致谢

作者感谢Themis Medicare, Colorcon Asia, Finar Chemicals和Acme Chemicals提供的礼品样品Tolperisone HCl，双氯芬酸钠，不同等级的Methocle，乳糖和Aerosil和硬脂酸镁。作者感谢Shri B. M. Shah药学教育和研究学院(Modasa，印度)的校长(Mukesh R. Patel博士)提供了必要的设施。

利益申报书

作者报告没有经济利益冲突。作者独自负责论文的内容和写作。

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条信息

物品类型：研究文章

引用:Jethara SI, Patel MR(2015)盐酸托培松双氯芬酸钠缓释片的设计与开发。药物研究进展1(2):http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.107

版权:©2015 Jethara SI，et al.这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原创作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

收到日期:2015年10月12日

接受日期:2015年11月20日

发表日期:2015年11月25日