摘要

液体-固相压片是提高难溶药物溶出率的一种新型药物制剂技术。本研究的目的是提高难溶药物氟比洛芬的溶出率，将其作为液体-固体压块输送。以聚乙二醇400 (peg400)为溶剂，Avicel PH102或淀粉、HPMC或peg4000或peg6000为载体粉末，以Aerosil 200为涂层材料，研制了液固复合材料。用差示扫描量热法考察了新配方药物的结晶度和赋形剂之间的相互作用。对液体制剂和上市产品进行溶出度研究，确定溶出率的提高，最后对最佳制剂进行稳定性研究，评价制剂的稳定性。相互作用研究结果显示药物结晶度无变化，赋形剂间无相互作用。氟比洛芬在10min (Q₁₀)，溶出率由常规片剂的22.81±1.09%和16.68提高至液相片F5的91.52±0.78%和60.17。与常规片剂相比，溶出率也有显著提高。从稳定性研究中，相似性指数为84.75，在50以上，说明该制剂的稳定性。综上所述，液体-固相技术是提高氟比洛芬等难溶药物溶出度的一种有前景的方法。

关键字

结晶度;溶解效率;Liquisolid紧凑;不溶性;相似性指数

介绍

目前，由于全球竞争和对更好的产品日益增长的需求，制药工业面临着若干问题和挑战。口服是首选的给药途径，但药物必须以溶液形式通过胃肠道(GIT)吸收。对于难溶性药物，溶出是吸收过程[1]的限速步骤。一般来说，水溶性较低(低于100µg/ml)的药物在动物和人的胃肠道中存在溶出限制和不完全吸收。在药物发现中，40%的新开发药物难溶于水或不溶于水，导致吸收无效和治疗失败[3]。

文献中报道了不同类型的技术来提高难溶性药物的溶出度。这些包括固体分散体[4]，晶体工程[5]，球磨[6]，络合[7]，自乳化给药系统[8]和使用介孔二氧化硅载体[9]。近年来，液相-固相技术已成为一种很有前景的增强溶解的方法。液体-固相体系是由液体药物、药物悬浮液或药物溶液在非挥发性溶剂中与选定的载体和包衣材料转换获得的干燥、非粘附、自由流动和可压缩的粉末混合物。简单地说，该技术将溶解在非挥发性液体中的药物在载体和涂层材料的帮助下转化为干燥、自由流动和可压缩的固体。由于制备药物溶液/悬浮液使用的是不挥发的溶剂，因此液体不会蒸发，药物在液体系统中被携带并分散在最终产品中。Spireas S和Bolton SM给出了数学公式，以计算所需的载体和包衣材料的数量，足以将液体药物转化为自由流动的固体[10]。液体-固体技术在卡马西平[11]、阿托伐他汀[12]钙、尼美舒利[13]和非诺贝特[14]等药物上显示出了良好的结果。

氟比洛芬，苯烷酸衍生物，属于非甾体类抗炎药，广泛用于慢性风湿病的长期治疗[15,16]。氟比洛芬被归类为难溶于水的II类药物，主要用于治疗疼痛，这需要药物的快速释放[17,18]。为了提高药物的生物利用度，必须提高药物的溶出速率。超崩解剂法、固体分散法等技术已被报道。采用液-固压实技术提高氟比洛芬的溶出度。

材料和方法

材料

氟比洛芬是印度孟买FDC有限公司赠送的样品。Avicel PH102，淀粉，HPMC, PEG 4000, PEG 6000(载体粉)，Aerosil 200(涂层材料)和crosspvidone是印度海德拉巴Aurobindo制药公司的礼品样品。所用的其他化学药品都是分析级的。

溶解性的研究

为选择最佳的氟比洛芬非挥发性溶剂，对氟比洛芬在三种不同的非挥发性溶剂中的溶解度进行了研究;PEG 400, Tween 80，丙二醇。将多余的药物加入载具中，并在培养箱摇瓶(韩国jeotech)上，在25°C±1°C下摇晃48小时，制备饱和溶液。这段时间后，溶液通过0.45 μ m微孔过滤器过滤，用蒸馏水稀释，用双光束紫外-可见分光光度计(Systronics，海德拉巴)对空白(空白样品含有相同浓度的特定溶剂，不含药物)在247 nm波长下进行分析。

吸附剂对溶剂的结合能力

结合能力定义为不同赋形剂(载体材料)容纳液体和表现为干粉的能力。这是由简单的技术决定的。取固定重量的(5 g)不同的粉末辅料，以0.01 ml的增量加入非挥发性溶剂。每次添加后搅拌混合物，以帮助液体在粉末颗粒中的分布。加入载具并继续研磨，直到灰浆内容物开始看起来像干粉[19]。

负载系数计算

在液-固体系中，载体和涂层材料只能保留一定数量的液体，同时根据所使用的辅料比例保持可接受的流动和压缩性能。粉体的赋形比R (R = Q/ Q)定义为配方[20]中载体(Q)和包衣(Q)材料的质量之比。如果不超过载体材料上的最大液体量，则可以制备具有可接受的流动性和压缩性的液-固系统。这种特性的液体量称为液体负载系数(Lf)。Lf定义为液体药物(w)与载体粉剂(Q)在体系中的重量比(Lf = w /Q)[21]。将非挥发性溶剂(不含药物的液体药物)加入到10g的载体材料中，混合1min，计算加载系数。对这种涂层材料进行了添加和研磨。

液体-固体粉末的流动特性

对不同配方的液体-固体粉末混合物的休止角、容重、抽头密度和压缩性指数进行了评价。采用固定漏斗法测量休止角θ，计算公式如下:Tan θ = h/r。其中，θ为休止角，h为圆锥高度，r为圆锥底半径。测量休止角时，将漏斗固定在支架上，使漏斗的下尖距表面2.5 cm。把一张方格纸放在一个平面上。混合粉末通过漏斗(6.9厘米直径)自由落在方格纸上，直到顶端(8毫米直径)形成的堆刚好接触漏斗。堆的半径被注意到，并从这个角度确定休止。当休止角小于30°时，表明[22]材料具有自由流动特性。

液体-固体粉末的容重是通过测量已知质量的粉末样品通过筛网进入50毫升刻度筒的体积来确定的。粉末样品的抽头密度由抽头密度仪(Intelli, Kshitij Innovations, India)测定。设备设置为500次，在行程高度20毫米处5分钟，(100次/分钟)。压缩性指数(卡尔指数)是衡量粉末被压缩倾向的指标。它由体积密度和抽头密度确定，并使用以下公式计算_利用ρb) / ρ_利用/ ×100，其中，ρ_b体积密度和ρ_利用为抽头密度[22]。

液体-固体片的制备

按照Spireas等人[10]的方法制备液-固相压块。将氟比洛芬溶于非挥发性溶剂peg400中(根据溶解度试验结果)制备药物溶液。将载体涂层材料的混合物添加到药液中，并与瓷砂浆混合，以避免过度磨损和粒径减小。混合分三个阶段进行;第一阶段系统缓慢混合，使液体药物均匀分布。在第二阶段，将混合物均匀地铺在砂浆表面，静置几分钟。在最后阶段，在粉末中加入5%的崩解剂(交联维酮)并充分混合。最后的混合物被压缩成片剂，使用16个工位旋转压片机(Cadmach, Ahmedabad，印度)用12毫米圆形平冲床。

液体-固体片剂的评价

对设计的配方进行了重量变异性、硬度和脆性等物理性能的研究。为了估计重量变化，使用电子天平(aw120，岛津公司，日本)称每一配方的20片。用孟山都片剂硬度计测定6片片剂的硬度。在罗氏脆碎机(Electrolab, Mumbai, India)中测定了10片片的脆碎度。为了估计药物含量，将10片片粉碎，并准确称取100mg粉末，转移到100ml容量瓶中。然后制备溶液，在247 nm分光光度法测定药物含量。

在体外解散的研究

在体外对液体固体压片和常规片剂进行了溶出度研究。全部采用USP桨叶法在体外解散的研究。采用0.1 N HCl (pH 1.2)介质，在不同pH下进行溶解。搅拌速度为50转/分。氟比洛芬在所有配方中的用量为10mg。将各剂型置于900 ml溶出介质中，保持在37±0.5℃。在适当的时间间隔，取5 ml样品，通过0.45微米的过滤器过滤(Millipore，美国)，并在247 nm紫外-可见分光光度计下进行分析。用6种测定方法的平均值计算各处方[23]的释药量。

溶解参数计算

累积药物释放百分比作为时间和10分钟内药物释放百分比的函数(Q₁₀)计算。初始溶出率(IDR)计算为药物在前10分钟每分钟内的溶解百分比。溶解效率(DE)由时间t时溶解曲线下的面积(用梯形法则测量)计算，并用同一时间100%溶解描述的矩形面积的百分比表示。相对溶出率(Relative dissolution rate, RDR)为优化处方中药物溶解量与常规处方中药物溶解量在10min内的比值[24,25]。

药物-聚合物间相互作用的研究

为了研究氟比洛芬与赋形剂之间可能的相互作用，对纯药物进行了差示扫描量热法(DSC)研究，并利用DSC (perkins - elmer, Shelton, usa)获得了优化的处方和热图。分析在氮气(氮气流速50 ml/min)下进行，以消除氧化和热解效应，标准升温速率为15°C/min，温度范围为50°C - 350°C。

稳定性研究

为评价药物和处方的稳定性，按照ICH指南进行稳定性研究。德赢vwin首页网址将优化后的配方F5密封在铝包装内，内部涂覆聚乙烯，在湿度室中保存3个重复，湿度保持在40±2℃，75±5% RH，保存6个月[26]。贮藏6个月后采集样品，分析其药物含量和含量在体外采用配对t检验在0.05显著性水平[27]进行统计学分析。为验证剂型的稳定性，计算了优化后的片剂贮存[28]前后溶出度的相似度。

结果

溶解性的研究

氟比洛芬在PEG-400、丙二醇、Tween-80中的溶解度见表2。由表可知，氟比洛芬在PEG-400中溶解度最高。

液体-固体粉末的流动特性

对不同配方的粉料混合物进行休止角和卡尔指数评估，其值如图1所示。安息角<40和可压缩性指数<22的结果表明，[22]粉末混合物的流动性能良好。

液体-固体片剂的评价

氟比洛芬片的物理性质见表3。在重量变异试验中，药典限定片剂的平均重量不超过5%。片剂的硬度在3-4 kg/cm范围内²．药片强度的另一个衡量标准是易碎性。传统的压缩片剂减重小于1%通常被认为是可以接受的。所有配方的脆碎率均小于1%，说明脆碎率在规定范围内。检测出的片剂含量为药品含量均匀性指标的95 ~ 99%。

在体外解散的研究

含不同载体和包衣材料(F1 ~ F5)的液体-固体压块在前10 min内的累积平均释放率为21.43±0.32% ~ 91.52±0.78%，说明上述制剂具有较快的释药速度。从溶出度研究中可以看出，优化后的F5制剂在前15 min释放度为99.08%，而常规制剂在60 min释放度为94.61%(图2)。

10min药物释放率(Q₁₀)和初始溶出度(IDR)分别为91.52±0.78%和9.15。这远远高于普通片剂(22.81±1.09%)和(2.28)。从溶出效率(DE)和相对溶出速率(RDR)两个方面描述药物溶出特性的改善。F5配方的RDR为4.01,DE为60.17，与常规片剂相比有较大提高(表4)。

药物-聚合物相互作用研究

纯氟比洛芬与优化配方(F5)的DSC曲线如图3所示。氟比洛芬的吸热峰为115.6℃，优化配方(F5)的吸热峰为116℃。

稳定性研究

为检查片剂配方的稳定性，进行了6个月的稳定性研究。贮存6个月后，对制剂进行药物含量及体外溶出度研究，经统计分析，贮存前后差异无统计学意义(P< 0.05)。优化配方贮存前后溶出度相似指数为84.75(表5)。

S.No	溶剂	溶解度毫克/毫升)
1	400年挂钩	98.42±3.11
2	丙二醇	73.41±2.62
3.	渐变- 80	61.87±2.39

表2:氟比洛芬在非挥发性溶剂中的溶解度研究

图1:变构型MEK抑制剂已进入临床试验

表3:氟比洛芬片的评价(n=3)

图2:氟比洛芬F5与常规片剂的溶出度概况

配方	(Q10) *	印尼盾(% /分钟)	德	RDR
优化配方(F5)	91.52±0.78	9.15	60.17	4.01
传统的平板电脑	22.81±1.09	2.28	16.68

表4:氟比洛芬片(F5)与常规片溶出度参数(n=3)

图3:A)氟比洛芬B)聚乙二醇6000 C)氟比洛芬与聚乙二醇6000混合物的DSC热图

讨论

非甾体抗炎药氟比洛芬水溶性差，限制了口服吸收和生物利用度。因此，本工作的目的是提高溶解速率，从而增加吸收。在目前研究flurbiprofen liquisolid平板电脑是由使用挂钩400作为一个非易失性液体汽车Avicel PH102淀粉或HPMC挂钩4000或6000年挂钩承运人粉和200气相二氧化硅涂层材料在不同的比率和他们不同的物理参数的特征和药物释放研究优化后的处方溶出速度快(表1)。

药物在非挥发性载体中的溶解度是配制液-固体系中最重要的方面。药物的溶解度有助于在非挥发性溶剂中形成分子分散体，从而提高药物的溶解速度。根据溶解度数据(表2)，选择peg400作为氟比洛芬的载体。配方中加入peg400的最佳量取决于粉末材料的可接受流动性和可压缩性。休止角(<40)和卡尔指数(<22)的结果表明，粉末混合物具有良好的过路流动特性。休止角小于20°表示流动良好，20°-40°表示合理(正常)流动，如果值大于40°则表示流动不良[22]。

对所制片剂进行了重量变异性、硬度、脆性及药物含量均匀性等物理性能研究，均符合药典标准。药片应具有足够的硬度，以抵抗搬运时的破裂，同时吞下后应崩解。所有片剂配方的平均百分比偏差被发现在上述限制范围内，因此所有配方均通过了官方要求的重量均匀性(印度药典)。, 1996)。从物理表征上看，各片剂的硬度、脆度和药物含量均匀。

从在体外在药物释放研究中，与其他剂型相比，F5剂型被认为能更好地产生氟比洛芬的快速释放。从DE和RDR计算可知，F5处方的溶出度有较好的提高，为优化处方。从溶出度(IDR)、溶出度(DE)、溶出度(RDR)等指标考察优化处方的溶出度总体提高情况，并与常规片剂进行比较。氟比洛芬的DE较常规片剂提高4倍。

DSC研究表明，药物与赋形剂之间没有相互作用。优化后的配方热谱图中吸热峰没有明显变化，说明液-固结合物中药物没有发生物理变化。储存6个月后，对配方进行药物分析在体外溶出度研究和数据显示，制剂在药物含量和溶出行为上均无明显变化。相似性指标值为84.75，当相似性指标值大于50时，表明贮藏前后的溶出度相似[29,30]。

液体-固体制剂溶出度的增加可能是由于制剂中存在溶解态的药物，这有助于增加润湿性，从而提高溶出率。同样，当制剂在溶解介质中分解时，药物将呈现分子分散状态。这将增加可用于溶解的粒子的有效表面积。综上所述，液相固相压块的开发是一种很有前景的水不溶性药物快速溶出的替代技术。

表1:氟比洛芬液体片的研制

表5:氟比洛芬F5片的稳定性研究(n=3)

结论

液相固相法是提高氟比洛芬等难溶药物溶出率的有效方法。液体制剂中氟比洛芬的溶出度明显高于常规片剂。优化后的氟比洛芬液体制剂F5的DE比常规片剂提高了4倍。DSC研究表明，药物与赋形剂之间没有相互作用。稳定性研究发现相似度指数在50以上，表明该制剂的稳定性。增加的溶解速率可能是由于增加的润湿和增加的表面积的粒子。因此，液相固相技术是提高难溶药物溶出率的一种有前景的方法。

确认

作者感谢印度孟买的FDC有限公司和印度海得拉巴的Aurobindo制药公司提供的礼物样本。作者还感谢柴坦雅药学院的管理人员提供的设施。

参考文献

1. 黄思敏，Kellaway IW, Murdan S(2006)通过形成含有表面活性剂的微粒子来提高水溶性药物的溶出速率和口服吸收。Int J Pharm 317: 61-68。［Ref。］
2. 霍特。D . Dressman JB(2001)胃肠道理化性质对药物溶出度的影响。Adv Drug Deli Rev 46: 75-87。［Ref。］
3. Khan S, Kataria P, Nakhat P, Yeole P(2007)聚合物载体体系对盐酸昂丹司琼口味的掩蔽及快速崩解片的制备。美国药物科学技术8:46。［Ref。］
4. 赵伟林，李吉曼(1971)固体分散体系的制药应用。中国药理学报60:1281-1302。［Ref。］
5. Blagden N, de Matas M, Gavan P, York P(2007)有效药物成分的晶体工程提高溶解性和溶出率。Adv Drug Del Rev 59: 617-630。［Ref。］
6. Sonoda R, Horibe M, Oshima T, Iwasaki T, Watano S(2008)利用行星球磨机采用新型干包衣法提高低水溶性药物的溶出性能。化学制药公牛56:1243-1247。［Ref。］
7. (in chinese)金旭，张智，孙娥，李胜，贾欣(2012)淫羊藿苷/β-环糊精包合物酶解工艺优化。药物学报b2: 83-89。［Ref。］
8. Gursoy RN, Benita S(2004)用于改善亲脂药物口服给药的自乳化给药系统(SEDDS)。Biomed Pharmacother 58: 173-182。［Ref。］
9. Ahuja G, Pathak K(2009)用于控制或调制传输的多孔载体。医药科学71:599-607。［Ref。］
10. spreas S, Bolton SM(1998)液体-固体体系及其制备方法。我们6423339。［Ref。］
11. Javadzadeh Y, Jafari-Navimipour B, Nokhodchi A(2007)提高高剂量水不溶性药物(卡马西平)溶出率的液相技术。Int J Pharm 341: 26-34。［Ref。］
12. 阿托伐他汀钙液体固体粉剂的配方和表征。亚洲药学杂志5:50-60。［Ref。］
13. Vaskula S, Vemula SK, Bontha VK, Prasad G(2012)液相压块:提高尼美舒利溶出率的方法。应用化学2:115-121。［Ref。］
14. Karmarkar AB, Gonjari ID, Hosmani AH, Dhabale PN, bise SB(2009)利用液体固体片技术提高非诺贝特的溶出率。Lat Am J Pharm 28: 219-225。［Ref。］
15. Veerareddy PR, Vemula SK(2012)氟博洛芬结肠靶向脉动系统的处方、评价及药代动力学研究。J Drug Targ 20: 703-714。［Ref。］
16. Vemula SK, Veerareddy PR, Devadasu VR(2014)结肠特异性pH和时间依赖性氟比洛芬片的药代动力学。Eur J Drug Met Pharmacokinet。［Ref。］
17. 氟比洛芬结肠控释基质片:处方与表征亚洲J药物临床研究5:92-96。［Ref。］
18. Vemula SK, Bontha VK (2013) Colon靶向gaur gm抗氟比洛芬(flrbiprofen)压缩包衣片的形成、开发和药代动力学。BioMed Res Int 2013: 287919。［Ref。］
19. Friedrich H, Fussnegger B, Kolter K, Bodmeier R(2006)通过将亲水性溶剂中的药物溶液吸附到高比表面积载体上，提高了低水溶性药物的溶出率。Eur J Pharm Biopharm 62: 171-177。［Ref。］
20. 王涛，郭佛(1999)粉末基质对甲氯噻嗪液体固体压块溶解性能的影响。药物开发工业制药25:163-168。［Ref。］
21. Fahmy RH, Kassem MA(2008)液体制剂提高法莫替丁溶出度的体内外评价。Eur J Pharm Biopharm 69: 993-1003。［Ref。］
22. Lachman L .， Lieberman HA .， Kanig J .(1991)工业制药的理论与实践。第三版，Verghese出版社，孟买。
23. Javadzadeh Y, Rezasiahi MD, Asnaashari S, Nokhodchi A(2007)液态技术作为一种工具，用于提高低水溶性药物的性能和评价其物理化学性质。药用植物学报57:99-109。［Ref。］
24. 氟比洛芬快速崩解片:配方与表征Lat Am J Pharm 30: 1135-1141。［Ref。］
25. Vemula SK, Garrepally P, Bontha VK(2010)吡罗昔康快速崩解片的研制与鉴定。Inventi影响:制药技术1:169-173。
26. Chaudhary A, Tiwari N, Jain V, Singh R(2011)微孔双层渗透片用于结肠特异性给药。Eur J pharmaceuticals Biopharm 78: 134-140。［Ref。］
27. Mathews BR(1999)欧洲稳定性测试的监管方面。药物开发制药25:831-856。［Ref。］
28. Vemula SK, Veerareddy PR(2013)时间依赖性酮咯酸丁氨醇片的研制、评价及药代动力学。Exp Opin Drug Del 10: 33-45。［Ref。］
29. Vemula SK, Veerareddy PR, Devadasu VR(2014)酮洛酸氨丁三醇加压片用于结肠分娩的药代动力学。药品目录4:310-319。［Ref。］
30. Daravath B, Tadikonda RR, Vemula SK(2014)氟比洛芬gelucire固体分散体的处方和药代动力学。药物开发制药21:1-9。［Ref。］

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条信息

Aritcle类型:研究文章

引用:Vemula SK, Radhika K(2015)提高氟比洛芬溶出率的液相压实技术:配方与评价。J Drug Res Dev 1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.102

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出版的历史:

收到日期:2015年5月18日

接受日期:2015年7月24

发表日期:2015年8月08