摘要

2型糖尿病是一种慢性退行性疾病，需要通过改变生活方式和抗糖尿病药物治疗来控制症状。如果不能维持血糖目标，患者通常需要添加第二种药物来帮助实现血糖控制。在某些患者中，多药疗法是一个重大问题耳鼻喉科组，降低依从性，并可能影响临床结果。2型糖尿病患者可能同时服用多种药物。因此，单片联合治疗对于实现和维持血糖目标、降低患者复杂性和负担，同时促进adh是一个有吸引力的前景二甲双胍被广泛用作单一疗法，其作用是提高胰岛素敏感性，减少葡萄糖产生，增加组织中葡萄糖的吸收和利用。格列齐特是第二代磺酰脲类药物，可刺激胰岛素的产生。由于ir补充作用模式。一系列联合疗法的有效性和安全性已在许多临床试验中进行了研究。在血糖控制不足的患者中，二甲双胍和格列齐特联合应用在临床试验中始终显示出良好的疗效，可降低糖化血红蛋白、空腹血糖d葡萄糖和餐后葡萄糖。这两种治疗方法耐受性良好，即使没有良好的安全性，也具有可比性，包括低血糖、体重减轻、心血管措施，以及一些对氧化状态有益的证据。在这篇综述中，我们评估了支持二甲双胍和格列齐特联合治疗的有效性和安全性证据用于治疗2型糖尿病并考虑将这些药物合并为单一片剂的更广泛的益处。

介绍

糖尿病是一种慢性退行性疾病，可导致影响心脏和血管、眼睛、肾脏、外周神经系统和自主神经系统的长期并发症。糖尿病会增加心脏病和中风的风险，而心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因。足部神经病变和血流量减少增加了溃疡和感染的机会，而且，在发达国家，糖尿病患者下肢截肢的发生率比非糖尿病患者高10倍以上。糖尿病视网膜病变占全球全因失明的1%，在发达国家和发展中国家，糖尿病是导致肾衰竭的主要原因之一。糖尿病还与总体和部位特异性癌症的风险增加有关，包括胰腺癌、肝癌、结直肠癌、子宫内膜癌和乳腺癌[5]。

据估计，超过3.8亿人患有以胰岛素抵抗和/或相对胰岛素缺乏为特征的2型糖尿病，至少占85-95%的病例[6]。根据最近的估计，全世界6-16%的全因死亡是由糖尿病引起的[6,7]此外，糖尿病的护理和管理与巨大的成本相关，估计占2010年全球医疗支出的12%[8]。

对于许多患者，单药治疗不足以达到血糖指标，因此建议使用[9]。然而，不断增加的多重用药负担，特别是在弱势患者群体中，可能会对依从性产生负面影响。通过单一片剂的联合治疗，许多2型糖尿病患者所忍受的多药和复杂的每日剂量方案可以得到缓解。通过减轻多药治疗的负担，联合治疗可以对依从性产生积极的影响，从而可能提高治疗结果。

本文综述了二甲双胍和格列齐特联合治疗2型糖尿病的疗效和安全性/耐受性。此外，将探索二甲双胍和格列齐特联合使用单一固定剂量治疗的好处。

2型糖尿病的管理

目前的国际糖尿病管理指南支持初始的生活方式改德赢vwin首页网址性（饮食和锻炼），二甲双胍是优选的，并推荐作为患者的一线抗糖尿病药物治疗，患者没有禁忌症的患者[10,11]。在开始二甲双胍单疗法后，应在3-6个月内审查血糖目标。如果在那个阶段，患者的糖尿病是依赖促进的（靶血糖血红蛋白[HBA_1c]<7.0%[53 mmol/mol]或<6.5%[48 mmol/mol]），然后建议使用第二种口服药物（最好是磺酰脲类药物）进行双重联合治疗[12,13].其他指南，如巴西糖尿病协会或美国临床内分泌学家协会和美国内分泌学会共识声明，建议对出现更严重血糖（空腹血糖[FPG]）的2型糖尿病患者开始联合治疗200德赢vwin首页网址至300 mg/dL或HbA_1c> 7.5%)(14、15)。在开始双重联合治疗或任何其他糖尿病治疗的后续改变后，应在3个月左右定期检查血糖指标，以确定是否达到了治疗目标，以及是否需要进一步加强[10]治疗。

在糖尿病患者中，联合治疗通常是必要的，以达到目标的血糖控制

最初，口服二甲双胍单一疗法加生活方式干预可能成功控制2型糖尿病的症状，但每年有5-10%的患者未能维持目标HbA_1c水平[16]。在一项对新诊断的2型糖尿病患者(N=4075)的前瞻性研究中，随机分为单独生活方式改变或生活方式改变加磺酰脲、二甲双胍或胰岛素治疗，50%接受单药治疗的患者在3年后需要增加第二种药物;到9年，75%的患者需要多种治疗才能达到目标HbA_1c水平[9]。一项15项随机临床试验的荟萃分析评估了近7000名2型糖尿病患者联合治疗的益处。在这项分析中，平均年龄范围为48.4-62.7岁，平均基线糖化血红蛋白为7.2-9.9%，平均糖尿病持续时间为1.6-4.1年。在这些试验中与二甲双胍联合使用的药物包括噻唑烷二酮(TZDs)、胰岛素分泌剂、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂和葡萄糖转运酶钠(SGLT-2)抑制剂。二甲双胍联合治疗显示HbA显著降低_1c加权平均差[WMD]: -0.43%;95%可信区间[CI]: -0.56 ~ -0.30)。联合治疗增加HbA_1c达到目标水平_1c<7%)(风险比[RR]: 1.40;95%可信区间:1.33 ~ 1.48)和FPG降低(WMD: -14.30 mg/dL;95%置信区间:-16.09至-12.51)[17]。

支持二甲双胍加格列齐特联合治疗的证据

二甲双胍是一种双胍口服抗高血糖药物，可改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性，减少基础肝葡萄糖生成，并增加胰岛素刺激的外周组织对葡萄糖的摄取和利用[18]对35项2型糖尿病试验的荟萃分析表明，二甲双胍单药治疗降低了HbA_1c与安慰剂相比，先前单独接受生活方式改变治疗的个体平均下降了1.12% (12 mmol/mol)，与另一种口服降糖药(OAD)联合治疗的个体相比下降了0.95% (11 mmol/mol)，与胰岛素治疗[19]相比下降了0.6% (6 mmol/mol)。胃肠道事件(包括腹泻、恶心、呕吐、肠胃胀气和腹痛)是二甲双胍最常见的不良反应，但通常为轻度至中度和暂时性[19]。

二甲双胍被广泛认为是最合适的单药治疗选择，因为该药有丰富的临床经验，低血糖阳性，治疗中没有体重增加或减轻，英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)指出，与传统治疗(主要是饮食治疗)相比，二甲双胍治疗降低了心血管疾病的风险，且治疗成本低[10,20]。限制二甲双胍使用的一个因素，特别是在美国，是食品和药物管理局规定的标准，禁止二甲双胍用于肾病或功能障碍患者(男性血清肌酐≥1.5 mg/dL，女性血清肌酐≥1.4 mg/dL)[21]。二甲双胍在欧洲也禁忌用于中度(3b期)或严重肾功能衰竭或功能障碍(估计肾小球滤过率[eGFR] <45 ml/min/1.73 m)的患者²)[22]。然而，有证据表明，这些禁忌症可能过于严格，二甲双胍可用于轻中度慢性肾病患者(eGFR 30 - 60ml /min/1.73 m)²)，适当减少剂量并监测肾功能[10,21]。

格列齐特是第二代磺酰脲类口服降糖药，可改善胰岛素分泌缺陷[23]。格列齐特的立即释放(IR)配方需要每日两次的剂量，但已开发出一种改良释放(MR)版本，在治疗上与格列齐特IR等效，但允许每日一次的[24]剂量。

2015年美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(2)指导注意磺脲类的许多优势,包括丰富的临床经验,磺酰脲类治疗协会macrovascular风险的减少表明,他们是一个低成本的选择(10,24)。德赢vwin首页网址与其他磺酰脲类药物相比，格列齐特也可能提供更好的β细胞预后，这表明，与格列齐特治疗相比，格列齐特治疗与格列本脲治疗之间的胰岛素治疗时间延长(格列齐特从糖尿病发病开始的平均持续时间:27.7年;95%置信区间:24.7—-30.7;格列本脲的平均持续时间:21.4年;95%置信区间:18.7—-24.2;p < 0.001)[25]。与其他oad相比，磺酰脲类药物的潜在缺点包括低血糖风险增加、体重增加和继发性失效的潜在风险增加[13,14]。

鉴于二甲双胍通过改善胰岛素敏感性和减少基础肝糖产生而格列齐特通过刺激胰岛素产生而起作用，鉴于它们的互补作用机制，联合治疗有一个医学基础。支持格列齐特和二甲双胍联合治疗的临床证据将在下一节进行综述。

二甲双胍联合格列齐特治疗2型糖尿病的疗效和安全性/耐受性

有各种试验检查组合治疗的疗效和安全性与2型糖尿病的单个糖尿病，与二甲双胍或其他OAD单药治疗不足的糖尿病;[26-35]组合OAD治疗[29]或单独使用生活方式改性（表1）[36-38]。

参考	人口	研究设计	治疗	主要疗效结果			主要安全成果
				结果	基线	跟进
Pareek et al. [26]	T2D (n = 115) 不受控制的 用口服 单药治疗	12周, 预期， 非盲、 多中心 研究	GLI(80至320 毫克OD)会见了 (500至2000毫克 OD)	HBA1c，％ Δ糖化血红蛋白≥0.5%,% 糖化血红蛋白< 7%,% FPG，毫克/分升 分,mg / dL	8.51±0.77 N / R. N / R. 178.34±37.64 261.68 ± 66.77	Δ -1.16±1.02* 84.35 37.39 Δ -67.08±36.18* Δ -96.03±64.03*	AEs: 22/124 (17.7%); 20轻微,2 适度的 16个AEs可能 海波斯
Ristic等，[27]	T2D (n = 247) 不受控制的 与满足 单药治疗 (≥1000毫克)	24周, 双盲, 双假人， 平行组, 随机化， 多中心 研究	GLI (80 ~ 240 毫克OD) (n = 118)	糖化血红蛋白,% (SE) Δ糖化血红蛋白≥0.5%,% 糖化血红蛋白< 7%,% 台塑,更易与L (SE)	7.57±0.57 N / R. EC糖化血红蛋白6.8 - -9% 8.65 ± 1.49	Δ−0.57 * (0.08) 49.2 46.6 Δ −0.82* (0.18)	与毒品有关 不良事件：7.1% 确认hypo： 22.2% 重量:+ < 0.5公斤 (n = 126)
			纳特（60至180） 毫克TID) (n = 129)	HBA1c，％ Δ糖化血红蛋白≥0.5%,% 糖化血红蛋白< 7%,% 台塑,更易与L	7.66±0.59 N / R. EC糖化血红蛋白6.8 - -9% 8.49 ± 1.49	Δ−0.41±0.08* 48.8 34.9 Δ−0.63±0.17*	与毒品有关 AEs: 6.9% 确认hypo： 21.5% 重量:+ < 0.5公斤 (n = 130)
Ristic等，[28]	T2D（n=213） 不受控制的 与满足 单药治疗 (> 1000毫克)	52周(6 - 月试验和 六个月 扩展) 双盲, 双假人， 多中心 研究	GLI (80 ~ 240 毫克OD) (n = 101)	HBA1c，％ Δ糖化血红蛋白≥1.0%,% 糖化血红蛋白< 7%,% 台塑,更易与L (SE)	7.55±0.57 N / R. EC糖化血红蛋白6.8 - -9% 8.51±1.44	δ-0.27 ls. 24．2 47.5 Δ-0.69 (0.23)LS	确认hypo： 14.9% 重量:+ 0.91公斤
			NAT 60至180 mg TID (n = 112)	HBA1c，％ Δ糖化血红蛋白≥1.0%,% 糖化血红蛋白≤7%,% 台塑,更易与L (SE)	7.65±0.60 N / R. EC糖化血红蛋白6.8 - -9% 8.98±1.52	Δ−0.14 20.0 40.0 Δ-0.20 (0.22)	确认hypo： 15.2% 重量:+ 0.42公斤 (NSvsGLI集团)
维拉等	T2D (n = 250), 单药治疗 或 结合 治疗	回顾 研究	GLI（60到90 毫克/天)+了 （850至1000毫克） 投标（n=65）	HBA1c，％ 糖化血红蛋白< 7%,% FPG，毫克/分升 分,mg / dL	9.3±0.6 EC HbA1c>7% 195.1±10.7 205.2±19.4	Δ-1.7±0.2 41.5 -58.2±5.3% −50.6±4.2%	有症状的 海波:7.7% 重量:+ 2.2公斤
			ROSI (4mg BID) + MET (850 to 1000标（n=30）	HBA1c，％ 糖化血红蛋白< 7%,% FPG，毫克/分升 分,mg / dL	9.2±0.8 EC HbA1c>7% 192.9±7.7 204.1±20.5	Δ-1.2±0.4 * * 28‡ -46.2±4.7% * * -42.1±5.3％**	有症状的 海波：3.3% 重量:+ 2.1公斤
			GLI（60到90 + ROSI (4 毫克报价)(n = 30)	HBA1c，％ 糖化血红蛋白< 7%,% FPG，毫克/分升 分,mg / dL	9.2±0.5 EC HbA1c>7% 193.8±8.8 206.5±19.6	Δ -1.6±0.3 40 −55.4 ± 7.8% −48.2±6.6%	有症状的 hypo:10.0% 重量:+ 5.5公斤* *
Betteridge和Verges [30]	T2D (n = 630) 不受控制的 使用MET单一疗法	2年, 随机、双盲、 double-dummy试验	GLI(80至320 mg/d) + MET (n=313)	HBA1c，％	N / R.	Δ –0.77	N / R.
			PIO(15至45 + MET (n=317)	HBA1c，％	N / R.	Δ-0.89	N / R.
哈曼等人[31]	T2D（n = 596） 不受控制的 与满足 单药治疗	52周, 随机化， 双盲, 与这些相应平行的组织 研究	GLI(80至320 mg / d)或油嘴滑舌 （5至15毫克/日） +了(2000 mg / d) (n = 302)	HBA1c，％ 台塑,更易与L	8.0±1.0 10.2 ± 2.9	Δ-0.86±0.06 Δ −2.25 ± 0.16	AEs: 58% ≥1次hypo事件: 30%** 确认hypo： 7.0％ 重量:+ 1.6公斤
			ROSI(4到8 毫克/天)+了 2000毫克/日 (n = 294)	HBA1c，％ 台塑,更易与L	8.0±0.9 10.5±2.8	Δ –0.78 ± 0.06 Δ-2.29±0.16	AEs: 56% ≥1次hypo事件: 6％ 确认hypo： < 1.0% 重量：2.7公斤#
Matthews et al. [32]	T2D (n = 630) 不受控制的 与满足 单药治疗	52周, 随机化， 双盲, 平行组， 双人哑浴 研究	GLI(80至320 毫克/天)+了 (500 - 3000 mg / d）（n = 313）	HBA1c，％ 台塑,更易与L	8.53±0.89 11.3±2.6	Δ-1.01 Δ-1.6	AEs: 58.1% 海波事件: 11.2% 重量:+ 1.4公斤
			PIO(15至45 mg OD）+MET (500 - 3000 mg / d) (n = 317)	HBA1c，％ 台塑,更易与L	8.71±1.00 11.8 ± 3.1	Δ-0.99 δ-2.1.	AEs: 55.5% 海波事件: 1.3% 重量：+1.5千克
Onuchin等，[37]	>55岁女性T2D未受控制(n=182)	1年，开放标签前瞻性研究	组1:满足 （2500至5000） mg / d）	HBA1c，％	10.4±1.6	7.1±0.6	安全:N / R
			组2:满足 （1500至2500） 毫克/日）+格列美脲（30至90毫克/日）	HBA1c，％	10.6±1.8	6.7 ± 0.5	N / R.
Galeone等	不受控制的 T2D与 最大 剂量的GLI (240毫克/天, n = 57)	三个月， 预期， 不受控制的 研究	GLI(120毫克/天 分为3 每日剂量)+ 遇见(1500 毫克/天/ 3每天 剂量）	糖化血红蛋白，% FPG, g/L 分(午餐),g / L 分(晚餐),g / L	9.9±1.1 1.94±0.30 2.29±0.41 2.08±0.19	8.4±1.0㎡ 1.48±0.30¶ 1.74±0.27¶ 1.68±0.16	没有严重的刺激 或乳酸毒中毒 体重：没有 重要的 改变
李等人，[38]	不受控制的 T2D(药物- 天真的)(n = 116)	24周, 预期， nonrandomised, 开放式标签 研究	第一组：GLI（30例） 到60毫克)，或 粘合（2.5到4.0 mg) +了 (1000毫克/天) (n = 31)	糖化血红蛋白值%(范围) HbA1c≤7%，% FPG，中位数 毫克/分升（范围） PPG，中位数 毫克/分升（范围）	8.9 (8.2 ~ 10.3) EC HbA1c>7% 166.5 (139.0 195.0) 226.5 (192.5 312.0)	6.4*（6.0至6.7） 89.3 103.5*（89.0至 112.0) 157.0 *（124.0至 219.5)	没有重大刺激
			组2:PIO (15 m/d) + MET （1000-1700. mg / d) (n = 30)	糖化血红蛋白值%(范围) HbA1c≤7%，% FPG，中位数 mg/dL（范围）PPG，中位数 毫克/分升（范围）	9.0 (8.4 ~ 11.2) EC HbA1c>7% 174.0 (145.0 223.0) 238.0 (195.5 324.0)	6.6*(6.1至6.9) 81.5 111.0*（101.5至 120.0) 157.0 * (133.5 196.5)	没有重大刺激
			（第3组，n=38） sita（100 mg / d） +(1000 -会面 1700毫克/天)	糖化血红蛋白值%(范围) HbA1c≤7%，% FPG，中位mg/dL(范围)PPG，中位 毫克/分升（范围）	9.3（7.8至10.4） EC HbA1c>7% 173.0（135.0至 204.0) 251.0 (196.0 306.0)	6.3*（6.0至6.7） 84.8 105.0*（100.0至 124.0) 148.0 * (115.0 172.0）	没有重大刺激
Schernthaner et al. [34]	T2D (n = 845) 用饮食或满足或 α-GLUi单一疗法	27周，随机，双盲，平行组	格利先生（30至30岁） 120mg /d) + MET或α-GLUi(研究前剂量;n = 405)	HbA1c， % HbA1c≤7%，% FPG, mmol/L	8.4±1.1 EC糖化血红蛋白6.9–11.5% 10.2 ± 2.6	Δ−1.1±1.1 * ~ 50Δ-1.4	‡证实海波:3.7% 其他不良事件：40.9% 重量：+0.5千克
			GLIM (1 ~ 6) mg/d) + MET，或 α-GLUi(研究前剂量;n = 440)	HbA1c， % HbA1c <7%， % 台塑,更易与L	8.2±1.0 EC糖化血红蛋白6.9–11.5% 10.1 ± 2.6	Δ-1.0±1.1 * ~ 50Δ-1.3	确认海波:8.9% 其他AES：40.1％ 重量:+ 0.6公斤
Filozof et al. [35]	未加MET的T2D (n=1007)	52周,随机,双盲, 活跃的, 受控多中心	GLI(80至320 + MET (1500 mg/d) (n=494)	HbA1c， % (SE) HbA1c≤7%，% FPG, mmol/L	8.5±1.0 EC糖化血红蛋白7.5 - -11% 10.6 ± 2.8	Δ-0.85 (0.06) 31.9 Δ1.52 (0.14)	不良事件：61.3% 由于AE导致的退出:4.7% 重量:+ 1.36公斤
			VILDA(50毫克 满足投标要求 (1500毫克/天 (n = 513)	HBA1c，％ 糖化血红蛋白<7%，% FPG, mmol/L	8.5±1.0 EC糖化血红蛋白7.5 - -11% 10.8±2.8	δ-0.81±0.06 29.6 Δ1.31±0.14	AES：61.8％ 吸毒成瘾者:6事件 由于撤军 AE: 6.7% 重量:+ 0.08公斤* *

表1:二甲双胍和格列齐特联合治疗2型糖尿病的关键研究综述^__p < 0.05;‡p < 0.05 vs比较器;^¶p < 0.01;^＃p=0.002与对照组比较；*p<0.001与基线比较；**p<0.001与对照组比较。不良事件：不良事件；BID：每天两次；EC：进入标准；FPG：空腹血糖；GLI：格列齐特；GLIB：格列本脲；GLIM：格列美脲；HbA1c：糖化血红蛋白；低血糖；LS：最小二乘法；MET：二甲双胍；N/A：不适用；NAT：那格列奈；N/R：未报告；NS：无显著性；OD：每日一次；PIO：吡格列酮；PPG：餐后血糖；ROSI：罗格列酮；SITA：西格列汀；TID：每日三次；T2D：2型糖尿病；VILDA：Vildagliptin；α-谷氨酸：α-葡萄糖苷酶抑制剂；Δ：变化所有数据均为平均值±SD，除非另有说明

功效

二甲双胍单药治疗对2型糖尿病控制不足

二甲双胍加格列齐特联合治疗可有效改善一线单药治疗控制不足的2型糖尿病患者的血糖控制（表1）[26-35]。二甲双胍单药治疗中添加格列齐特与HbA降低相关_1c在0.27%[28]和1.7%[29]之间(相当于3.3到18.6 mmol/mol)(表1)_1c格列齐特与那格列奈、[27,28]吡格列酮、[30,32]和罗格列酮观察到的降低水平相当(表1)。台塑减少介于相当于12.43(计算数据的现状等,2007)[28]67.08 mg / dL[26](对应于0.69到3.73更易/ L)被报道后,添加格列齐特,二甲双胍单药治疗(表1)。在有限的试验报道餐后葡萄糖(PPG)结果,降低范围为40.0(根据Galeone等人[39]到96.03 mg/dL[26]的数据计算(对应于2.23到5.34 mmol/L)(表1)。在二甲双胍单药治疗中加入格列齐特后，整个试验中有37%到47%的参与者达到了HbA_1c≤7%(相当于53 mmol/mol)(表1)_1c减少≥在格列齐特和二甲双胍联合治疗开始后的第24周[27]和第52周（延长6个月）分别有49.2%和24.2%的受试者观察到0.5%（5.5 mmol/mol）[28]。

其他OAD单药或联合治疗对2型糖尿病控制不足

在一项二甲双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂单药治疗控制不充分的患者的试验中，加用格列齐特或格列美脲导致HbA_1c减少约1％（10.0mmol / mol）和FPG减少1.3％至1.4％[34]。回顾性分析检测了用先前OAD单疗法或联合治疗治疗的2型糖尿病中的型糖尿病中的甲状腺素或罗格列酮与二甲双胍的组合[29]。在这种人群中，用Gliclazide和二甲双胍治疗的患者大大提高了HBA_1c与Rosiglitazone Plus二甲双胍相比，FPG和PPG降低（表1）。

生活方式改变不能有效控制2型糖尿病

一项试验调查了格列齐特或格列美脲联合二甲双胍与吡格列酮或西格列汀联合二甲双胍在先前drug-naïve的2型糖尿病[38]患者中的起始治疗。格列齐特或格列美脲联合二甲双胍显著降低了HbA_1c[38] 24周随访时，FPG从基线的8.9% (74 mmol/mol)降至6.4% (46 mmol/mol)， FPG从9.25 mmol/L降至5.75 mmol/L, PPG从12.56 mmol/L降至8.72 mmol/L。格列齐特或格列美脲联合二甲双胍观察到的这些降低与吡格列酮或西格列汀联合二甲双胍观察到的降低相当(表1)。

一项meta分析比较了格列齐特与其他口服促胰岛素药物(磺酰脲类、二肽基肽酶-4抑制剂和格列尼德)的9项临床研究的疗效结果，得出结论:HbA_1c格列齐特的降低幅度大于其他口服促胰岛素药物(WMD: -0.11%;95%置信区间:-0.19 ~ -0.03%;p=0.008)，与其他磺酰脲类药物相似(WMD: -0.12%;95%置信区间:-0.25至0.01%;p = 0.07)[40]。这些发现得到了19项研究的第二项荟萃分析的支持，该荟萃分析的结论是，在HbA方面，格列齐特与除二甲双胍外的其他口服治疗具有可比性_1c减少（治疗差异：-0.13％; 95％CI：-0.25至-0.02）[41]。

安全/可耐受性

二甲双胍和格列德拉甲醛经过许多年份已获得许多持牌，并在单疗法和自由组合中证明了有利的耐受性和安全性。在最近的定期安全更新报告中未注意到二甲双胍的既定整体安全曲线不同的主要安全结果，并且没有与MILFORMIN应用中的特定安全问题产生轻微和中度肾功能不全。

大多数患者对格列齐特的耐受性良好，胃肠道、皮肤和中枢神经系统轻度影响是最常报道的不良事件[23]。本文综述的研究中，二甲双胍和格列齐特联合治疗最常见的治疗相关不良事件是头痛、头晕、高血压和腹泻[26,28,35]。格列齐特和二甲双胍报道的大多数不良事件的严重程度为轻到中度，因不良事件而停药的情况并不常见(一项研究报道了4.7%)(表1)[26,35]。

低血糖

格列齐特不会引起临床相关性低血糖[42,43]。一项对9项临床试验的meta分析发现，与其他磺酰脲类药物相比，格列齐特引起低血糖的风险显著降低(RR: 0.47;95%置信区间:0.27 ~ 0.79;p=0.004)，与其他促胰岛素药物相似(RR: 0.85;95% CI: 0.66 - 1.09;p = 0.20)[40]。在对19项试验的第二项荟萃分析中，严重低血糖在格列齐特组和其他OADs组中所占比例相似(1/2387[0.04%])。7/19项研究报道了症状性低血糖，格列齐特组25/1152(2.2%)和对照组22/1162 (1.8%)(RR: 1.09;95%置信区间:0.20 ~ 5.78)[41]。

初恋:在一项19项试验的荟萃分析中，格列齐特治疗在体重效应方面与其他磺酰脲类药物和麦格列啶类药物具有可比性;然而，meta分析显示，与二甲双胍相比，格列齐特与体重增加有关(1.37 kg;95% CI: 0.15至2.60)。meta分析中没有一项研究旨在评估心血管结果。与二甲双胍治疗相关的体重减轻是公认的。meta分析中报道的体重结果与本文综述的二甲双胍加格列齐特与二甲双胍加吡格列酮、罗格列酮、[29]或格列美脲[34]联合治疗的研究结果具有可比性[27,28]。然而，在一项二甲双胍联合格列齐特或维格列汀的研究中，维格列汀组体重稳定(+0.08 kg)，而格列齐特组体重略有增加(+1.36 kg;p < 0.001)[35]。

其他端点安全:在一项为期16周的2型糖尿病患者(N=47)随机接受二甲双胍单药治疗或二甲双胍加格列齐特治疗的研究中，与二甲双胍单药治疗[45]相比，早期联合治疗增加了循环内皮祖细胞(EPCs)的数量和功能。这些循环的EPCs被认为可以减缓糖尿病血管并发症的发展和进展;然而，在2型糖尿病患者中，EPCs的数量减少，其功能(增殖、粘附和迁移)受损。因此，这项研究提供了初步迹象，尽管是一个小队列，早期使用二甲双胍加格列齐特联合治疗可能对血管健康有有益的影响。一项研究也报道了二甲双胍和格列齐特的潜在心血管益处，该研究对象为年龄为>、有2型糖尿病病史的55岁女性，随机分为二甲双胍(n=46)、二甲双胍加格列齐特MR (n=47)、二甲双胍加胰岛素(n=44)或胰岛素(n=45)[37]组。12个月后，单独服用二甲双胍或与格列齐特联合服用二甲双胍的患者发生心血管并发症的风险(缺血性心脏病的风险[IHD]、IHD死亡的风险、急性脑血管事件的风险[ACVE]和ACVE死亡的风险)降低，动脉高血压降低，与接受胰岛素单药治疗[37]的参与者相比，舒张功能障碍降低。虽然这些小型研究表明二甲双胍和格列齐特联合治疗可能对心血管有益，但这些益处还需要更大规模的临床试验来证实。

将Gliclazide的代谢和血管作用与二甲双胍治疗的型糖尿病患者的胶质脂合酶进行比较[33]。通过血清果胺水平测量的4周的血糖反应与Gliclazide（315mmol / L）和胶质素（329mmol / L）相似。通过动脉僵硬和血管压力响应性测量的大血管功能与两种治疗相似[33]。微血管血管扩张剂反应也与Gliclazide（磷酸峰乙酰胆碱反应68±36灌注单元）和胶质素（63±34灌注单位）相似[33]。该研究得出结论，没有证据表明Gliclazide（SUR1特异性磺酰脲）和胶质脲（INS2的非特异性磺酰脲）对大血管或微血管终点有差异影响[33]。

一项随机、开放标签的试验比较了格列齐特和二甲双胍对36例2型糖尿病成人患者血糖控制和脂质过氧化指标的影响。两种药物均显著降低HbA1c (p<0.05)、果糖胺(p<0.05)和口服糖耐量试验期间的葡萄糖偏移曲线(p< 0.01)。标准脂质谱没有变化;然而，两种药物均可提高血清维生素E水平(格列齐特:p<0.01;二甲双胍:p<0.05)，降低低密度脂蛋白和高密度脂蛋白颗粒中脂质过氧化标志物水平(p<0.05)。作者得出结论，格列齐特和二甲双胍有助于改善抗氧化/脂质过氧化状态[46]。

固定剂量联合用药可提高患者对抗糖尿病治疗的依从性

多药配药会给患者带来额外的负担，可能会降低治疗依从性，从而对临床结果产生不利影响。一项对154名2型糖尿病患者的研究发现，这些患者平均每天服用8.4种不同药物，在一个病例中每天服用16种不同药物，以治疗他们的糖尿病和其他并发症/健康问题[47]。这需要每个人每天平均服用8.6片药片和2.6针。大部分(97%)处方符合指南建议，说明处方药物是适当和必要的[47]。然而，每天服用这么多不同药物的负担是相当大的，特别是在老年人等较脆弱的患者群体中。

多药配药是不方便的，可能会引起混乱，患者会混淆[48]剂量的时间。在一项针对240名2型糖尿病患者的单中心研究中，使用问卷调查评估依从性;83%的患者每天服用五种药物，而只有27%的患者每天服用八种不同的药物。这项研究还发现，退休患者中有较高的不坚持服药率(70%)，而其他患者(41%)，[49]提示老年患者可能比年轻患者更难以应对多药治疗。

考虑到2型糖尿病患者多药治疗的问题，单片固定剂量的两种OADs联合治疗可以降低治疗复杂性，并且可以显著提高患者的依从性[50,51]。例如，一项对结核病(2项研究)、高血压(4项研究)、艾滋病毒(1项研究)和糖尿病(2项研究)等疾病的固定剂量联合用药和免费药物方案进行的meta分析发现，固定剂量联合用药的非依从性降低了26%vs游离药物（RR:0.74；95%可信区间：0.69至0.80；p<0.0001）[50]。在一项接受抗糖尿病单一疗法、自由联合疗法或包括二甲双胍在内的固定剂量联合疗法（N=6502）的患者研究中，与接受固定剂量联合疗法的患者相比，改用自由联合疗法的患者的依从率显著降低（54%；95%可信区间：0.52至0.55）（77%；95%CI:0.72至0.82）。同样，从自由剂量联合治疗转向固定剂量联合治疗的患者的依从性也显著改善（71%比87%；p<0.001）[52]综上所述，这些数据表明，二甲双胍加格列齐特等固定剂量的联合用药有助于缓解2型糖尿病患者多药治疗的关键问题，并提高治疗依从性。

总结

综上所述，研究表明二甲双胍单片联合格列齐特治疗2型糖尿病是一种安全有效的治疗策略。对于一些2型糖尿病患者，症状的管理和血糖控制的维持需要一些治疗干预。由于多药配药带来的负担，减少患者需要服用的药片数量，将提供改善血糖控制的好处，同时提高患者对治疗方案的依从性。考虑到这一点，二甲双胍和格列齐特的固定剂量组合对于改善这类患者的临床结果是一个有吸引力的前景。

承认和利益冲突

UG-H和JS是德国达姆施塔特默克公司的员工。BG不需要宣布存在利益冲突。写作协助由Fishawack Communications GmbH的Andrew Smith博士和Jennifer Mayes提供，由德国达姆施塔特的默克KGaA公司资助。

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文章类型:评论文章

引用:Gottwald-Hostalek U, Schlachter J, Geloneze B(2016)联合二甲双胍和格列齐特治疗2型糖尿病患者。J Dia Res Ther 2(3): doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5544.119

版权：©2016 Gottwald-Hostalek U, et al。这是一篇开放存取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，只要原始作者和来源是可信的。

出版的历史:

收到日期:2016年3月3日

接受日期:2016年3月21日

出版日期：2016年3月29日