摘要

患有胰岛素抵抗的慢性疾病率的加速已成为全球关注。诸如心血管疾病等最普遍普遍的慢性病的速率与代谢综合征，非酒精脂肪肝疾病（NAFLD）和其他包括肥胖，糖尿病和神经变性疾病的慢性疾病相关联。西方国家的基因 - 环境互动表明，随着城市化进入食品，其含量可能导致表观遗传学改变，并鉴定基因SIRTUIN 1（SIRT 1）负责胰岛素抵抗和NAFLD的风险增加与类型相关1，2型和型3型糖尿病在这些国家。Nutrigenomics与神经元和肝脏端粒体维持，细胞分裂和组织生长有关，并且具有调节SIRT 1功能的基本营养素，以防止糖尿病个体中的NAFLD是重要的。Nutrigenomic饮食，运动，药物和生活方式改变调节3型糖尿病，具有与DNA修饰相关的新神经元SIRT 1转录反应，调节与NAFLD和糖尿病相关的脑胰岛素抵抗力。

关键字

nutrigenomics;肥胖;糖尿病;加速老化;内分泌;慢性疾病;饮食

背景

在西方国家和第三世界国家全球肥胖症已报道效果至少10%的全球人口预计医疗费用与肥胖相关的医疗费用据报道2018年3440亿美元,可能占医疗支出的21%在美国。与胰岛素抵抗有关的慢性病发病率的增加也已成为全球关注的问题。心血管疾病等最流行的慢性疾病的发病率[1-4]与代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和环境因素如应激、随着包括糖尿病和神经退行性疾病在内的其他慢性疾病在全球的增加，焦虑和抑郁是重要的考虑因素。

2013年，世界卫生组织(世卫组织2013年)指出，全球死亡人数(63%)包括心血管疾病(48%)、癌症(21%)和慢性呼吸系统疾病(12%)。营养和抗衰老疗法可以防止加速衰老，这与全球肥胖流行有关，目前西方人口中涉及各种内分泌和慢性疾病。肥胖和糖尿病被定义为内分泌疾病，包括高胰岛素血症等医学状况，涉及激素失衡，并伴有肝、脑、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺等器官的各种炎症并发症[5,6]。应激、疲劳、焦虑和抑郁与慢性疾病密切相关，涉及apelinergic通路的分子机制对3型糖尿病和神经内分泌疾病具有重要意义，胰岛素抵抗的诱导导致肥胖和糖尿病[7-12]。心血管疾病和神经退行性疾病等代谢性疾病与加速衰老过程有关，涉及胆固醇和甘油三酯等血脂的改变以及高密度脂蛋白(HDL)的降低[13-16]。焦虑症会影响心理健康，并诱发大脑的变化，这些变化与血浆激素失调和生物钟改变有关，尤其是在肝脏、脂肪组织和大脑等组织中。

西方国家的基因-环境相互作用表明，随着城市化，[17]和食物的获取及其含量可能导致表观遗传改变的诱导，这种改变与脂质和葡萄糖平衡失调有关，增加与1型相关的胰岛素抵抗风险。这些国家的2型和3型糖尿病和肥胖。饮食中含有各种营养过剩的有机污染物，会导致异种代谢异常[18-22]，对DNA链断裂和细胞凋亡有显著影响。高热量饮食、运动和生活方式的改变通过DNA修饰调节转录反应，包括DNA甲基化、组蛋白尾、染色质和微RNA(短核糖核酸基因调控器)，这些修饰调节DNA表达，促进慢性疾病易感(图1)。基因环境的相互作用现在确定了核受体Sirtuin 1 (Sirt 1)，调节食欲[23]，参与胰岛素抵抗和3型糖尿病的诱导，并涉及核受体的改变，染色质重塑的微RNA[24]，现在与肥胖密切相关，糖尿病和神经退行性疾病。

Sirtuin 1有助于1型、2型和3型糖尿病的转录后失调

营养研究集中于确定营养敏感饮食，该饮食提供组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的调节，HDAC参与基因表达的表观遗传控制，控制代谢和组织葡萄糖和胆固醇的稳态[7,14,17]。Sirt 1是一种NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶，参与核受体的去乙酰化(图1)，并在胰岛素抵抗[25]中起关键作用。抗衰老蛋白Sirt 1和细胞衰老与端粒生物学和整体DNA修复密切相关，这为Sirt 1保护DNA损伤的功能提供了机制解释，从而与1型、2型和3型糖尿病相关[26,27]。由于端粒缩短被认为是痴呆和3型糖尿病的早期风险，针对肥胖和糖尿病端粒缩短和脑葡萄糖功能障碍的抗衰老策略对生物衰老特别有意义。

在卡路里限制中，参与寿命和衰老的Sirt 1基因的调节现在已经成为维持血糖和胆固醇的基本疗法，逆转全球社区的慢性疾病，如肥胖、糖尿病和神经退行性疾病[24]。帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病等中枢神经系统慢性疾病的研究可为各种慢性疾病的预防和治疗提供有益的模式。危险因素如饮食和生活方式表明，由于Sirt 1参与与胰岛素抵抗和神经退行性疾病相关的神经元丢失[28]，因此Sirt 1失调对肝脏和代谢健康非常重要，是3型糖尿病的中心。

在图2中，示出了SIRT 1在糖尿病遗传调节中的速度1的相关性。染色体6的HLA II，II基因和基因的HLA型I，II基因和基因也被证明涉及1型糖尿病（HLA-DR，DQ和DP）的风险。在DQA1和DQB1单倍型的高加索人口贡献中，对DRB1 * 03和DRB1 * 04单倍型的连接已与1型糖尿病有关。其他非洲人，美国人，日本和中国特异性单倍型等种族群体也与1型糖尿病有关[29]。对全球慢性病的兴趣已经确定了SIRT 1失呼率，涉及患锡型糖尿病患者1型糖尿病患者1的营养调节是重要的，重要的是在这些类型的1种族中有助于葡萄糖稳态。SIRT 1调节模型基因通过转录因子肝细胞核因子1(HNF-1)和HNF-4或HNF1/HNF4复合物[30-32]已被证明在1型糖尿病中Sirt1/HNF-4基因调控肝脏和胰腺。

在2型糖尿病患者超过150基因位点与糖尿病和50个候选基因的发展扮演重要参与疾病的发展,包括基因,如过氧物酶体proliferator-activated受体,腺苷结合盒转运体sub-family 8 C成员,诱导突变和Calpain 10[29]。这些基因参与了胰腺β细胞功能、胰岛素作用和代谢条件下的葡萄糖代谢(图2)。肾和脑已经被确认为与胰岛素作用和葡萄糖调节不良相关的严重糖尿病。Sirt 1在调节与2型糖尿病相关的apelinergic通路中起重要作用，该通路与脑胰岛素抵抗(中风、痴呆、AD)和3型糖尿病[7]有关。1型和2型糖尿病患者与3型糖尿病相关的大脑和肝脏的早期和加速器官疾病密切相关的Sirt 1抑制与这些个体的胰岛素抵抗。

与Sirt - 1抑制相关的单基因效应与多基因效应可能表明糖尿病个体的相互作用对包括饮食和生活方式改变在内的基因环境事件是敏感的。细胞miRNA变得很重要，因为它们可能受到饮食、药物、外源性药物、应激和焦虑(环境)的调控，这些可能与应激敏感的Sirt 1[7]有关。现在，在生命早期，营养干预对于维持正常的Sirt 1/成纤维细胞生长因子1对昼夜节律的调节至关重要，这维持了脑-肝通路和葡萄糖稳态[32,33]。Sirt 1调控以多种转录因子、过氧化物酶体增殖物激活的受体- γ共激活物(PGC-1)、p53肿瘤抑制蛋白、妊娠x受体(PXR)为靶点，使基因表达适应代谢活性、胰岛素抵抗和炎症[24]。摄食对Sirt 1和p53相互作用的影响涉及核-线粒体相互作用、突变、细胞死亡(凋亡)或永久性细胞衰老[24]，与Sirt 1 p53去乙酰化相关，决定了DNA修复对维持细胞葡萄糖稳态至关重要[34,35]。

图1:高热量饮食、压力、运动和生活方式的改变通过DNA修饰调节转录反应，调节神经元微RNA和DNA表达，并促进与肥胖、糖尿病(1、2、3型)和神经退行性疾病相关的慢性疾病。基因环境相互作用表明应激敏感的抗衰老基因Sirtuin 1下调，影响药物治疗，与3型糖尿病的诱导有关。

图2:1型和2型糖尿病的基因调控与全球人群中Sirt - 1的基因表达有关。单个基因效应与抗衰老基因的镇压的衬衫1与多个糖尿病基因可能表明糖尿病个体基因-环境相互作用的活动,比如不健康饮食和压力,包括衬衫1失调的血糖和胆固醇的大脑和外围组织。

p53对基因调控因子的影响包括微RNA (miRNAs)[36,37]，它们在诱导肥胖[38]和糖尿病中的作用[39-41]表明代谢组织中多种miRNAs的表达发生改变[42]。miR-132[44,45]直接抑制Sirt 1与参与糖脂代谢的肝脏基因活化不良有关，[46]与参与细胞凋亡和NAFLD的乙酰化p53升高有关[47,48]。p53对miR-34a转位激活的影响涉及与胰岛素抵抗和代谢性疾病发展相关的Sirt1表达[49,50]。

营养基因组学饮食保持药物和胰岛素治疗预防3型糖尿病

人们对食物摄入的性质越来越感兴趣，因为脂肪摄入的性质（低或高）可能需要进一步评估，并且可能含有对神经元凋亡和神经内分泌疾病有显著影响的外源性物质[17]。发展中国家（城市居民）环境的影响含有外源性物质（土壤、水、空气）这可能导致3型糖尿病。含有水果和蔬菜的高纤维饮食[51]对于NAFLD的治疗非常重要，因为它可以减少嗜脂性异种物质的吸收，从而预防3型糖尿病。通过热量限制（低血糖指数/脂肪酸消耗）激活肝脏核受体，如Sirt1/孕烷X受体（PXR），对于营养基因组学的科学非常重要[17]，与激活与预防神经元凋亡相关的肝脏外源性代谢有关。

食用含有丙酮酸（450毫克/苹果）、抗氧化剂和Sirt1激活剂的水果，如苹果[52-54]对于糖尿病治疗至关重要。预防3型糖尿病以维持大脑葡萄糖稳态的其他大脑营养素包括磷脂酰肌醇和亮氨酸，这两种营养素对维持Sirt 1相关神经元功能都很重要。运动和繁重的工作活动可能会迅速消耗大脑丙酮酸、亮氨酸和磷脂酰肌醇h大脑胰岛素抵抗的加速[55]。过量摄入不超过（1-2 gm/天）的蔬菜可能导致视交叉上障碍，随着年龄的增长，大脑中的植物甾醇积累[51].调节肝脏胆固醇代谢的植物甾醇的性质对于预防和逆转与摄入植物甾醇密切相关的高密度脂蛋白胆固醇代谢的NAFLD至关重要[51].蔬菜和水果中发现的特定多酚需要仔细评估，因为高剂量可能导致氧化应激增加，对肝脏产生毒性，并诱发NAFLD和慢性病[13].涉及维持Sirt 1调节DNA修复的营养科学需要有效的神经元端粒功能，摄入治疗性食物对预防3型糖尿病至关重要[29].营养饮食对于预防Sirt 1抑制非常重要，不鼓励食用富含棕榈酸和酒精的饮食，这两种饮食都是Sirt 1的抑制剂[29]。丁酸是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，用于治疗饮食诱导的胰岛素抵抗[56,57]减少AD中淀粉样β蛋白聚集所需的剂量，但丁酸可完全抑制细胞端粒生长和线粒体存活所必需的Sirt 1脱乙酰酶活性[24]。

Sirt 1对于糖尿病和衰老患者胰岛素治疗的维持至关重要[58-60]。在糖尿病中，随着药物对胰岛素治疗的毒性作用，肝药物转运的兴趣已经加快。超过600种药物(如:阿司匹林、华法林、呋塞米、阿托伐他汀、氯吡格雷、乙酰氨基酚左旋甲状腺素、胆钙化醇、辛伐他汀)已被列出，与糖尿病相关的药物-药物相互作用破坏胰岛素治疗[61]。对营养基因组饮食和药物运输的兴趣表明，Sirt 1在脑至肝药物运输通路中的重要性通过血脑屏障[62-66]，需要肝脏sirt1调节葡萄糖、药物、胆固醇和胆囊酸代谢[24]。糖尿病和肝脏和大脑淀粉样β蛋白代谢[29]与药物代谢(图3)和肝脏药物代谢缺陷可能是神经元细胞凋亡的主要缺陷在糖尿病与加速度的有毒大脑淀粉样β蛋白代谢次要类型3 1型或2型糖尿病并发症[29]。

图3：不健康的饮食如高脂肪饮食下调肝脏药物代谢与糖尿病和衰老的胰岛素治疗腐败。肿瘤和肝脏中的淀粉样蛋白β代谢与药物代谢相连，缺血性肝脏药物代谢可以是3型糖尿病的主要缺陷，通过与类型1型或2型糖尿病相关的异常脑淀粉样蛋白β代谢加速神经元细胞凋亡。缩写：P-GP1，P糖蛋白，PXR，妊娠X受体，汽车，组成雌激素受体，ABCA1，ATP结合盒转运蛋白1，BBB，血脑屏障，LDLR，低密度脂蛋白受体，LRP，LDL受体相关蛋白。

最近发现约40 miRNA在糖尿病个体中表达了[67-69]。可以调节DNA或MicroRNA代谢的特定膳食补充剂的鉴定对于快速逆转糖尿病的快速逆转的营养干预措施变得重要。不含治疗食品补充剂的饮食促进脾气1下调和干扰P53 / MI RNA代谢[70]，其与药物对糖尿病胰岛素治疗的毒性作用相关。已经证明了几种miRNA对参与药物和异种症代谢调节的核受体进行药物代谢[71]。已经显示出升高的血管细胞水平与核湿疱疹1活性相关的miRNA表达[72]。

营养素饮食激活Sirt 1并加速肝脏代谢毒素，如细菌脂多糖（LPS）和真菌毒素，这些毒素抑制Sirt 1并促进与脑、肝和胰腺疾病相关的胰岛素抵抗[73]。由于LPS对膜不对称性的影响[74,75]涉及决定胰岛素抵抗严重程度的膜钙水平/流量，以及与3型糖尿病相关的淀粉样β内稳态异常药物转运[13]，因此不含LPS的营养代谢饮食变得非常重要。

结论

营养干预对于逆转与加速衰老有关并与1型和2型糖尿病有关的3型糖尿病已经变得很重要。含有抗衰老膳食成分的治疗性食物可激活抗衰老基因Sirt 1，该基因与与心脏、胰腺、肝脏和大脑疾病相关的细胞葡萄糖失调有关。激活肝脏Sirt - 1的营养基因组饮食改善药物代谢与糖尿病胰岛素治疗相关。生活方式的改变，比如药物，环境，饮食和压力与治疗营养素的代谢有关，这些营养物质随着工作负荷/运动治疗周期的延长而从大脑中消耗，与脑核受体的下调有关，与3型糖尿病和全球不同社区胰岛素抵抗的严重程度有关。

确认

这项工作得到了伊迪丝考恩大学、麦卡斯克阿尔茨海默氏症研究基金会以及国家健康和医学研究委员会的资助。

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引用：Martins IJ, Calderón AM(2016)饮食和营养逆转与全球慢性疾病相关的3型糖尿病和加速衰老。J Dia Res Ther 2(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5544.117

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出版的历史:

收到日期:2016年2月15日

接受日期：2016年2月25日

出版日期：2016年3月3日