摘要

糖基化和氧化是在各种病理条件下蛋白质上产生晚期糖基化最终产物的两种机制。富含赖氨酸和精氨酸的组蛋白容易发生这些反应，因此易发生糖氧化反应。众所周知，高度保守的基本核心组蛋白的翻译后修饰会引起其结构完整性的改变。许多研究人员已经记录了组蛋白在糖基氧化反应中的结构变化，并将其与各种疾病联系起来。本文综述了组蛋白糖基化及其在糖尿病并发症中的作用的背景研究进展。它跟踪了高血糖条件下的组蛋白修饰，并提出了该领域的未来研究方向。这篇综述清楚地指出了组蛋白糖基化在糖尿病中的研究缺乏。这将有助于该领域今后的研究开拓新的前景。

关键字

组蛋白；糖尿病；糖基化；高级糖基化终产物（AGEs）

组蛋白糖化在糖尿病中的作用

Miescher于1869年开发了分离“核酸”的方法[1]，如今，核酸被称为脱氧核糖核酸（DNA），是生命的组成部分。正是Albrecht Kossel研究了核酸的结构和化学成分，并创造了术语“组蛋白”[2]。现在，众所周知，真核细胞包含质量大致相等的组蛋白和DNA[3]。每个核小体核心粒子（NCP）包含146个碱基对，包裹在核心组蛋白八聚体周围，由组蛋白H2A、H2B、H3和H4中的两个组成[4]。组蛋白具有延伸的N端尾部，约占核心组蛋白质量的28%。它们富含带正电的残基、赖氨酸和精氨酸[4,5]。组蛋白通过甲基化、ADP核糖基化、磷酸化、糖基化或乙酰化进行酶修饰[6]组蛋白修饰被认为在各种病理性疾病中起作用[7]。

除酶修饰外，组蛋白在非酶修饰如糖基化和氧化时也会发生各种结构变化。在体外1991年，Jobst等人在研究死于糖尿病失代偿期[8]患者的肝核时创造了组蛋白糖化一词，并对组蛋白糖化进行了研究。从那时起，各种各样的研究试图了解组蛋白中糖基氧化反应引起的修饰模式。组蛋白glyoxidation在各种疾病中的作用也有报道。我们小组早些时候回顾了组蛋白糖氧化作用在自身免疫性疾病[7]中的作用。

一项最新研究表明，在体外糖基氧化过程中，组蛋白H1的各种结构变化和AGEs的形成可能导致继发性糖尿病并发症[9]的染色质结构的破坏。除H1外，糖基化诱导的组蛋白H2A、H2B和H3的结构变化也有报道。组蛋白H2A已被证明遭受糖基化诱导的聚集，并导致羧基残基的生成，从而提高其熔化温度和热容[10]。据报道，组蛋白H2B具有特定的糖基化和氧化位点，使其易于发生各种修饰。已有研究表明，在糖基化残基附近增加的氧化损伤最可能发生在组蛋白[11]中。据报道，组蛋白H3在糖基化[12]过程中通过侧链修饰可生成n ε-羧甲基赖氨酸和戊糖苷类AGEs。非酶糖基化已经被证明在活性氧(ROS)的作用下诱导内皮细胞中组蛋白的交联，活性氧在高血糖[13]后增加。adp -核糖已被证明能使几乎所有类型的组蛋白(即H1、H2A、H2B和H4)甘氨酸化，导致蛋白质羧甲基赖氨酸残基和蛋白-蛋白交联[14]的形成。这些研究清楚地表明了高血糖状况在组蛋白修饰中的作用。

组蛋白糖基化也可归因于疾病状况。已观察到结构改变的糖基化组蛋白失去50%的α-螺旋构象，并导致系统性红斑狼疮产生特异性免疫反应。已发现SLE患者血清对甘氨酸具有高度特异性组蛋白及其类似物也具有DNA交叉反应特性[15]另一项研究表明，4-羟基-2-壬烯醛修饰的组蛋白-H2A可能是系统性红斑狼疮自身抗体的抗原刺激物，据报道，HNE介导的组蛋白-H2A脂质过氧化可改变组氨酸、赖氨酸和胱氨酸残基，修饰的组蛋白与启动/进展相关系统性红斑狼疮的诊断[16]。

需要重点关注的是组蛋白的乙二醛氧化背后的原理，这与较高浓度的糖和糖副产物对组蛋白的影响相对应。在疾病条件中，糖尿病是一种与长期暴露于高血糖相关的主要疾病，导致晚期糖基化终末的逐渐累积身体组织中的产物（AGEs）[17]。众所周知，蛋白质糖基化和AGEs伴随着自由基活性的增加，这有助于糖尿病的生物分子损伤[18]。AGEs受体（RAGE）在糖尿病并发症病理学中的作用也已得到充分证实[19]然而，组蛋白糖基化并未在糖尿病研究中获得足够的关注。除了组蛋白富含赖氨酸和精氨酸，并且在糖尿病条件下极易发生乙二醛氧化反应外，该领域基本上未被探索[20]。

尽管许多研究人员试图揭示组蛋白糖化在糖尿病中的作用，但文献综述显示，在这一领域做的工作太少，需要详细的努力。1995年，研究发现糖尿病大鼠组蛋白中晚期糖基化终产物水平升高。结果发现，糖尿病大鼠肝脏组织蛋白中AGEs含量比同龄对照高3倍。这导致了对糖尿病患者糖化组蛋白的研究。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠、乙醇(EtOH)处理的大鼠和EtOH处理的糖尿病大鼠[22]的肝组蛋白研究中，证实了AGEs的形成。糖尿病患者的肝细胞组蛋白中含有含有脂褐素成分[23]的糖基化终产物(AGEs)，这一研究结果进一步证实了这一观点。随着晚期糖基化终产物修饰组蛋白的各种细节的出现，一组研究人员提出，核蛋白靶点的糖基化可能改变染色质结构，并最终导致与衰老和疾病相关的慢性变化，如糖尿病[24]。研究表明，糖尿病的致畸作用可能通过组蛋白糖化增强，这对维持核小体和DNA完整性具有重要意义。这导致了对组蛋白糖化在糖尿病中的病理重要性的研究。观察到，与未糖基化组蛋白样品相比，来自大鼠的糖基化组蛋白H1荧光发射强度降低，α螺旋含量降低; this inferred the changes in the folding patterns of histones upon glycation in diabetes. The glycated histone in diabetes patients has been observed with reduced efficiency for binding with DNA and this has been proposed possible mechanisms involved in diabetic complications [26]. Glycated histones have altered structural characteristics than the native histone counterparts and that they are specifically recognized by serum antibodies of type 1 diabetes patients. Methylglyoxal modified histones have been described as potential targets for circulating autoantibodies in patients with type 1 diabetes mellitus [27].

显然，组蛋白糖化作用在糖尿病并发症中的作用尚处于初级阶段。至于血糖是如何在组蛋白中引入糖基化的，还需要进一步研究在活的有机体内它对糖尿病有什么影响。需要阐明糖化修饰的组蛋白在糖尿病中是否产生自身免疫反应，如果是，特异性如何。它们是否可以用于糖尿病早期检测的生物标志物的开发也是一个值得分析的课题。另一个方面是糖尿病和癌症之间正在出现的相关性。研究表明，在高血糖条件下，氧化应激的增加，通过AGEs与RAGE受体的相互作用，通过激活白介素介导的转录信号作为糖尿病和癌症[28]之间的分子连接。多种细胞中的氧化应激通过多种代谢途径导致DNA和蛋白质的氧化损伤，被视为癌变的第一步。这些修饰可能会导致组蛋白的糖基氧化反应，已知组蛋白位于快速代谢过程附近，并最终促成表观遗传修饰。这些方向的研究结果可能会揭示糖尿病中AGE-RAGE轴与癌变[30]的关系。它也可能导致理解表观遗传学和糖尿病之间的相关性。这似乎是一个非常有趣的研究领域，可能会为理解糖尿病的作用开辟新的前景。

参考文献

1. 米歇尔·F(1871)于1871年去世。医学化学4:441-460。［裁判。］
2. 科塞尔A (1911) Ueber die chemische Beschaffenheit des Zelkerns。慕尼黑。Med Wochenschrift 58: 65-69。［裁判。］
3. Kornberg RD, Lorch Y(1999)核小体的25年，核小体是真核生物染色体的基本粒子。细胞98:285 - 294。［裁判。］
4. 卢格K，Mäder AW，里士满RK，萨金特DF，里士满TJ（1997）核小体核心粒子在2.8A分辨率下的晶体结构，《自然》18:251-60[裁判。］
5. Arents G, Burlingame RW, Wang BC, Love WE, Moudrianakis EN (1991) 3.1 A分辨率的核糖体核心组蛋白八聚体:一个三重蛋白组装和一个左旋超螺旋。美国国家科学院学报88:10148-52。［裁判。］
6. Makałowski W(2001)人类基因组的结构和组织。生物化学学报48:587-98。［裁判。］
7. 米尔AR, Moinuddin。(2015)自身免疫性疾病组蛋白的糖氧化作用。Acta physica sinica(物理学报)30(4):457 - 461。［裁判。］
8. Jobst K, Lakatos A, Horvàth A(1991)糖尿病人肝脏中的糖组蛋白。Acta physica sinica 200: 231-232。
9. Ashraf JM, Rabbani G, Ahmad S, Hasan Q, Khan RH, et al.(2015) 3-脱氧葡萄糖对H1组蛋白糖基化的影响:蛋白质结构和不同晚期糖基化最终产物的生成。PLoS One 10: e0130630。［裁判。］
10. Mir AR, uddin M, Alam K, Ali A(2014)甲基乙二醛介导组蛋白h2a生成羧基乙基化晚期糖基化终产物的构象变化。Int J Biol Macromol 69: 260-266。［裁判。］
11. 组蛋白H2B和H1的糖基化和氧化:质谱的体外研究和表征。Anal Bioanal Chem. 399: 3529-39。［裁判。］
12. Ashraf JM, Rabbani G, Ahmad S, Hasan Q, Khan RH, et al.(2015) 3-脱氧葡萄糖对H1组蛋白糖基化的影响:蛋白质结构和不同晚期糖基化最终产物的生成。公共科学图书馆。10:e0130630。［裁判。］
13. Talasz H, Wasserer S, Puschendorf B(2002)体外和体内组蛋白的非酶糖基化。J Cell Biochem 85: 24-34。
14. Jacobson EL, Cervantes-Laurean D, Jacobson MK(1997)糖基化和糖氧化反应中的adp -核糖。Adv Exp Med Biol 419: 371-9。［裁判。］
15. Alam S, Arif Z, Alam K(2015)在SLE患者中，糖基化h2a组蛋白与血清抗dna自身抗体结合更好:糖基化组蛋白是否可能触发SLE?自身免疫48:19-28。［裁判。］
16. Alzolibani AA, Al Robaee AA, Al- shobaili HA, Rasheed Z(2013) 4-羟基-2-壬烯醛修饰组蛋白- h2a:系统性红斑狼疮自身抗体可能的抗原刺激。细胞免疫284:154-62。［裁判。］
17. Aronson D(2008)高血糖和糖尿病并发症的病理生物学。心脏节律45:1-16。［裁判。］
18. Ahmed N(2005)晚期糖基化终末产物在糖尿病并发症病理中的作用。糖尿病临床实践67:3-21。［裁判。］
19. 糖尿病及其并发症中AGE受体(RAGE)的表达机制。中国科学院院刊1243:88-102。［裁判。］
20. Tagai C, Morita S, Shiraishi T, Miyaji K, Iwamuro S(2011)富精氨酸和赖氨酸组蛋白的抗菌特性和细菌外膜蛋白酶T的不同作用模式的参与。肽32:2003 - 9。［裁判。］
21. Gugliucci A，Bendayan M（1995）来自糖尿病大鼠的组蛋白含有增加的晚期糖基化终产物水平。Biochem Biophys Res Common 212:56-62。[裁判。］
22. Lakatos A, Jobst K, Juricskay Z, Kalász V(2000)乙醇对糖尿病大鼠组蛋白糖化的影响。酒精35:145-7。
23. Jobst K，Lakatos A（1996）糖尿病患者的肝细胞组蛋白含有糖基化终产物（AGEs），可能是脂褐素成分。临床医学学报256:203-4[裁判。］
24. Pashikanti S, Boissonneault GA, Cervantes-Laurean D(2011)体外检测晚期糖基化终产物修饰的组蛋白H1。自由基生物医学50:1410-6。［裁判。］
25. Vlassara H，Palace MR（2002）糖尿病和晚期糖基化终产物。实习医学杂志。251（2）：87-101。
26. Rahmanpour R, Bathaie SZ(2011)在体内和体外高糖浓度下组蛋白H1的结构变化及其与DNA的相互作用。中国生物医学工程学报28(4):575-86。［裁判。］
27. 安萨里NA, Dash D(2013)甲基乙二醛介导的糖化组蛋白的生化研究:1型糖尿病患者血清中存在糖化组蛋白抗体的意义。ISRN 198065。［裁判。］
28. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM，等(2010)糖尿病与癌症:共识报告。糖尿病护理33:1674-85。［裁判。］
29. Klaunig JE, kamendis LM, Hocevar BA(2010)氧化应激和氧化损伤在肿瘤发生中的作用。毒理学病理学38:96-109。［裁判。］
30. Abe R，Yamagishi S（2008）《年龄-RAGE系统与癌症发生》，Curr Pharm Des 14:940-5[裁判。］

在此处下载临时PDF

条信息

文章类型:评论文章

引用:Rouf Mir A，Bashir Y（2015）组蛋白糖基化与糖尿病。糖尿病杂志1（3）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2380-5544.109

版权:©2015 Rouf Mir A等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版历史：

收到日期:2015年9月04

接受日期:2015年10月25日

发表日期:2015年10月30日