摘要

计算方法被用来预测酶的活性结合位点。主要原因是发现新蛋白质的速度正在加快，超过了用传统的生化和结构技术来描述它们的能力;此外，计算、结构和力数据的改进以迭代的方式使用，以提高活动场地预测的准确性。从使用氨基酸和核苷酸序列的方法可以得到的证据是，酶核心的残基是为了稳定性而选择的，而表面的残基是蛋白质相互作用的位点，为了配体相互作用而牺牲了稳定性。在THEMATICS方法中，基本概念是参与特定生化作用的活性位点残基具有可预测的化学性质，这些化学性质可以通过酶活性的pH滴定来识别。最近的一种方法是使用蛋白质表面氨基酸的更全面的物理化学和电相互作用图，这些氨基酸很可能是与其他蛋白质和化学物质相互作用的位置。总之，计算工具提供了模拟和分析的机会，以描述、识别和修改具有适当特性的蛋白质，以催化所需的特定生化反应。本文综述了参与代谢综合征表达的丁酰胆碱酯酶，并对近年来预测蛋白质结构、功能和活性位点的方法进行了综述。

背景

胰岛素抵抗和2型糖尿病通常被理解为胰岛素需求和胰岛素供应之间的不匹配。虽然从本质上讲这个概念仍然成立，但最近生物化学包括生物信息学的进展使这些条件的表达出现了更新的参与者[2]。虽然新一代基因组学方法在病因学中发现了未被怀疑的蛋白质，但人们正在研究一种长期建立的蛋白质，即丁酰胆碱酯酶与胰岛素抵抗表达和相关条件[3]的关系。

丁酰胆碱酯酶(BChE)属于蛋白质的酯酶家族，其中以乙酰胆碱酯酶最为人所知。BChE最广为人知的作用是水解琥珀酰胆碱，一种全身麻醉中使用的肌肉松弛剂。有这种酶变异形式的个体在服用琥珀酰胆碱后会出现长时间的呼吸暂停，该酶主要从药物遗传学[3]的角度进行研究。

然而，对酶的其他作用也进行了研究。有证据表明它与膳食脂肪摄入量、肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和阿尔茨海默病[4]有关。对其作为可卡因毒性治疗的作用也进行了评估。最近的研究提出了一种有趣的可能性，即研究个体携带这种酶的变异形式对其健康结果的影响[5,6]。

因此，BChE是一种寻找功能的蛋白质，可能被认为是新技术快速识别蛋白质的原型。因此，正在开发新的方法来评估它们的结构和功能。生物信息学工具正越来越多地用于这一努力。这篇综述提供了生物信息学和计算生物学工具用于表征这些蛋白质的概述。

众所周知，酶是一种蛋白质分子，它通过与配体在称为“活性位点”的特定位置相互作用来执行各种细胞和调节功能。(图1)。活性位点取决于多种因素，从氨基酸的顺序(一级结构)到蛋白质链在空间和时间上的排列(二级、三级和四级结构)。从更广阔的视角或“全球视角的蛋白质空间”研究蛋白质的结构和进化的兴趣日益突出。进化路径的网络分析提供了有关蛋白质进化的信息，从而使蛋白质发展具有独特的性质。

基因组测序方法在不知道这些蛋白[8]的生物学作用的情况下，鉴定了大量的线性氨基酸序列。活动场地是动态的，与周围环境中各种物理和化学因素发生相互作用。由于数据泛滥超出了可以标注的范围，因此在这一领域中使用了计算方法[9]。预测活性位点可以更好地了解蛋白质的功能，可以用于合理设计，通过修改蛋白质的结构来调节蛋白质的相互作用，并建立蛋白质网络之间的相互作用[10,11]。

图1:蛋白质结构“酶结构”由Thomas Shafee - Own工作。在CC BY-SA 4.0下通过维基共享获得许可。

蛋白质结构和功能的“反向工程”的动机是假设自然产生的蛋白质序列由进化上的选择压力定义；压力由功能和稳定性的平衡施加[12].比较蛋白质序列的稳定性和溶解性的研究表明，蛋白质中的核心残基似乎符合稳定性的需要[13]。我们努力使用已知蛋白质的结构并预测氨基酸序列，以便利用这些信息预测仅氨基酸序列已知的新蛋白质的结构[14]。

目前已有许多蛋白质序列设计方法，如同源建模，试图将未知与已知进行匹配，然后根据能量表达式将序列连接到已知的主干上。能量表达式由随机和确定性搜索算法决定。

埃米尔·费希尔对酶的作用总结如下:“为了能够在化学上相互作用，酶和它的底物必须像锁和钥匙一样配合在一起。“最初的‘锁和钥匙’概念已经被修改和改进，以描述底物和酶相互作用的位置。酶中含有结合位点和催化位点的区域被称为活性位点[15](图2)。它通常出现在蛋白质附近或表面，作为底物拟合的裂口。活性位点位于三维空间，由氨基酸或辅助因子组成结合位点和活性位点。这些排列进一步受到活性位点微环境中的氨基酸的影响。

结合位点和催化位点的识别是一个复杂的过程，涉及底物类似物的使用、酶氨基酸侧链的修饰、融合蛋白的生成以及位点定向诱变[16,17]。从本质上讲，了解酶在活性位点的作用不仅需要识别氨基酸，还需要了解它们所存在的微环境及其空间布局。有关酶结构的信息传统上是通过x射线晶体学和核磁共振光谱法获得的。

考虑到相互作用所发生的物理和化学性质的复杂性，计算预测除了需要氨基酸的顺序外，还需要排列在活性位点峡谷中的原子的各种物理和化学相互作用。

在这次演讲中，我们回顾一下在网上已用于识别酶活性位点的方法，具体参照丁酰胆碱酯酶，该酶可能被认为是一种已知结构但功能尚未完全确定的蛋白质。

图2:酶作用的锁和钥匙模型

概述

考虑到蛋白质与其他分子相互作用以增强或抑制生物功能，关键位点是配体影响其作用的“结合位点”。通常只有有限数量的关键氨基酸位于结合位点。许多计算方法可用于识别活性位点。它们大致可分为基于序列的方法和基于结构的方法[18]。其他的模型包括统计平均蛋白质的运动与构象和计算自由能[19]。

基于结构的方法

这些方法的基础是从组学技术提供的结构信息中进行功能推理的计算能力[20]结构方法可以识别蛋白质之间的进化关系。由于功能依赖于结构，因此结构可以洞察蛋白质的功能。必须认识到，这些基于序列和基于结构的方法不能直接提供蛋白质生物学作用的信息（表1）。

预测活性位点的方法之一是对相关序列进行多次比对，建立已知家族的一致序列;序列比对可以提供保守区域的环、族和功能信息。Cn3D软件给出了相关序列的一致意见，这是最好的保存指标。此外，氨基酸还表现出某些特性，如保守性和疏水性，这表明了活性位点。综上所述，可以从序列中预测活性位点。

收集特定蛋白质的所有生物体的序列，并进行多重序列比对。然后，将多个比对的输出作为预测算法的输入，每一个生物的60个氨基酸块即60X个生物的数组。

活性位点的预测可以实现如下:考虑到数量和活性部位开始位置序列在60 x数量的生物程序首先查找组氨酸的亲水性氨基酸,特别是人类的序列,这是很少出现在蛋白质除了活性部位。

一旦找到亲水氨基酸，程序就会检查从其他生物体的序列中获得的一致序列。如果没有发现相同的氨基酸，则根据性质检查一致序列，寻找更接近亲水性的氨基酸。如果失败，程序就会转向人类序列中的下一个氨基酸。如果发现了相同的氨基酸，那么在接下来的序列中氨基酸的保守性就会被观察到，通过在下面的序列中寻找该氨基酸或更接近的氨基酸，这将增加预测活性位点的准确性。

在这个程序中可以获得两个因素——精度和活动场地的位置。准确性是通过考虑其他生物中蛋白质的保存等因素来衡量的，同时优先考虑氨基酸(如组氨酸)，因为它们成为活性位点的一部分的可能性更大。如果氨基酸在所有序列中都是保守的，准确性就会提高。

表1:可用方法概述^＊

其次，由于起始编号由用户给出，因此可以预测活动站点的位置。有可能的位置被检查并添加到序列的起始编号中，预测蛋白质中活性位点的位置。

假设预测准确率为90%及以上的氨基酸指示活性位点。

理论显微滴定曲线

THEMATICS是一种识别蛋白质中活性位点的计算程序，其中仅蛋白质的三维结构作为蛋白质数据库网站的输入。该方法识别反应位点，包括参与催化的残基[21]（表3）。

该技术利用Deep View-Swiss Pdb Viewer方法获得蛋白质的电势函数，然后计算蛋白质结构中所有可电离残基的预测滴定曲线。分析了预测滴定曲线的形状，以识别那些具有拉长的非s形滴定行为的残留物。这种方法的基础是一些氨基酸具有可电离的侧链，如赖氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和谷氨酸，它们经常出现在酶的活性位点。

在蛋白质中，活性位点通常包含有侧链原子的疏水囊。利用受体与不同探针之间的相互作用能定位能量有利位点的方法比较复杂。它们需要将质子位置和部分电荷分配给受体原子。虽然范德华能量可以指示空间可用区域，但静电势的长程性质使能级的解释变得困难。

MOE中的Site Finder应用程序的目的是根据受体的三维原子坐标计算受体中可能的活性位点。

THEMATICS提供了识别酶活性位点的可能性，当它的结构是已知的，甚至在缺乏生化数据。其基本概念是，参与特定生化作用的活性位点残基具有可预测的化学性质，通过使用酶活性的pH滴定来识别。

这种计算方法可以在没有生化信息的情况下识别蛋白质的活性位点，而且只依赖于蛋白质的三维结构。其基本概念是，“可电离残基引起的pH依赖电势……扰乱底物和催化活性残基，因此，在所需pH范围内，有效的……质子转移在它们之间”[21]。

界面残留和位置的预测

以序列为基础的计算方法被开发来预测不同分辨率的界面位点:整个结构域、一个序列或每个氨基酸[11]水平。一般来说，界面残基是根据其已知的特征、残基的进化守恒以及残基在蛋白质表面的能量分布来预测的。已知的特征包括蛋白质界面发生在平面和可达路径上。

SITEHOUND 相关的突变 Findsite 辨别 主题 支持向量机方法 蒙特卡罗方法

表3:识别结合位点的方法

相关的突变

使用相关突变，靠近相互作用位点的残基预计在进化过程中同时发生突变，这与共同进化方法相反，在共同进化方法中，同时突变被认为是在两个相互作用的伙伴而不是一个蛋白(表3)[11]。

基于序列的方法依赖于基因组背景，即初级结构，基因顺序守恒和结构域同源物[11]。

应该强调的是，这种预测方法需要一个迭代的实验表征和生产，即使它确保了“一个序列与一个结构的兼容性的综合衡量”[14]。

此外，利用神经网络和机器学习技术，还采用了多种统计预测方法[14,22-24]。通常使用多种方法的组合，包括神经网络、对接和叠加[25]。这种预测方法有时使用众所周知的噬菌体展示库(如SiteLight方法)[11]。

拉吉查克拉巴蒂法

鉴于蛋白质中的大多数氨基酸序列都是为了结构稳定性而优化的，而且往往隐藏在结构中，试图对蛋白质表面的氨基酸进行更全面的物理化学和电相互作用图，这些氨基酸很可能是与其他蛋白质和化学物质[26]相互作用的位点。

在他们最初的研究中，Chakrabarti等人选择了一组10个氨基酸残基，这些氨基酸残基与配体形成了必要的接触，用于序列优化。根据氢键、盐桥、范德华力或疏水接触所必需的残基确定了必要的接触。后者是利用突变数据和多序列比对[26]获得的。该程序的三个主要步骤包括确定每个残基的最低能量蛋白质结构，然后取样侧链构象和计算每个残基的配体结合亲和力。

通过这种方法，观察到大多数结合位点氨基酸在催化残基仅限于催化有利构象'[26]'的约束下，被优化为基于配体结合亲和的简单评分功能。

支持向量机法

机器学习算法已被用于预测配体-蛋白质相互作用发生的功能位点。在一项比较研究中，使用WEKA软件包，发现序列最小选择算法可以利用七个属性正确预测大多数酶中的催化残留物[27]。需要正确选择机器学习算法以及算法的最佳属性集。

匹配几何和进化模式

另一种预测结合位点的混合方法使用的计算方法可以识别表面口袋（结合位点）及其关键氨基酸残基。发现采用贝叶斯蒙特卡罗方法的预测模型可以从进化角度重建结合表面的历史[28]鉴于早期的测序方法要求已知蛋白质和比较蛋白质之间有60-70%的同一性，杂交方法使设计在这些位点相互作用的药物成为可能。

空间统计

空间统计方法也可用来鉴定同源氨基酸的保守残基。我们设计了一个索引来选择那些最有助于识别活性位点[29]的保守残基的特定序列。该指标反映了蛋白质三级结构上的保守残基聚类程度，当两者结合时，可以提高对功能区域的预测。这种结合空间统计的方法应用于蛋白质分析，提高了预测能力(表2)。

基于线程的工具包

人们正在设计方法来预测那些没有实验解决结构的蛋白质的配体结合位点。FINDSITE用于预测绑定位点和功能注释，通过查找由线程处理程序[30]识别的弱同源模板的类似组。该方法依赖于其配体结合位点的识别，通过模板重叠组之间的竞标位点的相似性;这些依次通过线程来标识。Brylinski和Skolnick(参考上文)表明，FINDSITE在分配分子功能方面是准确的。

其他工具包

SITEHOUND是另一个用于识别蛋白质配体结合位点的工具。利用PDB文件中提供的蛋白质结构，获得的分子相互作用场依次输入SITEHOUND。后者给出了配体结合位点的列表[31]。这个可在各种计算机平台上使用的免费工具集使得通过计算分子相互作用来识别配体结合成为可能(可从http://sitehound.sanchezlab.org/download.html下载可执行文件)

其他方法

更新的统计方法被设计来预测配体结合活性位点的催化残基，利用统计预测方法。早期的预测模型使用的是家族序列的守恒，而其他的预测模型使用的是解析几何学、电统计学、能量学和化学性质等特征的三维结构数据。为了提高预测精度，即使将结构方法和序列方法相结合，Sankararaman等人所描述的方法。与之前已有的方法相比，DISCERN提高了配体结合催化残基的精度[32]。识别采用了守恒信息、三维结构数据和统计正则化过程的融合。

对配体结合位点和催化残基的预测提供了蛋白质序列数据的功能信息，并为在位点上相互作用并具有潜在药理作用的化学部分铺平了道路。

基于能量

Q-site仪 口袋仪 几何和进化模式 统计方法 空间统计

表2:混合的方法

基于蛋白质拓扑结构和稳定性的概念

在探索与给定蛋白质属性相关的序列空间时，使用了所有原子模型和物理能量函数[16,33]发现序列空间的体积是由蛋白质长度、蛋白质拓扑结构和蛋白质折叠的稳定性决定的。折叠自由能函数选择核心而非表面的天然可用蛋白质序列[17,34]。这被用来搜索序列空间，寻找满足已知蛋白质结构稳定性约束的序列，然后将其与自然产生的对应序列进行比较。关于天然序列的信息似乎是在蛋白质的主干结构中“编码”的[34]。

核心氨基酸序列与它们的天然对应物平均相同50%。表面区域同一性评分远低于核心氨基酸序列[34]。新的方法，如隐马尔可夫模型正在探索，以更好地识别适当的序列。

有人认为，酶表面的序列可能至少部分被选择，以牺牲蛋白质稳定性为代价来介导相互作用。因此，表面氨基酸的优化不是为了蛋白质的稳定性，而是为了功能原因[34]。

总之，从不同来源获得的数据和方法的协同使用，为围绕蛋白质结构和功能的问题提供有意义的生物学解决方案;比迄今为止的传统方法所能描述的速度快。计算工具提供了模拟和分析的机会，以描述、识别和修改具有适当特性的蛋白质，以催化所需的特定生化反应。

蛋白质、活性位点和催化残基计算预测的目的

这些计算工具的最终目的是设计具有理想性质的蛋白质，可以与感兴趣的配体[35]相互作用。

EvoDesign

EvoDesign算法提供了一种识别新蛋白序列的方法，该序列包含了明确的生物学目的所需的序列和结构。它是一个web服务器，可以设计所需的支架的最佳蛋白质序列，基于序列的方法，可以分析折叠能力，从而功能特征[36]。(表4和表5)。网址:http://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/ EvoDesign。

活跃网站的设计能力

观察到优化评分功能可以计算预测酶位点中的残基，将其推广到其他蛋白质位点的预测。需要多种步骤，包括催化所需的氢键网络的影响，以及将其纳入催化约束的序列优化精度。同时选择压力显示，以确定在活性位点发现的序列。所选酶的拓扑相似性序列精度为[37]。作者得出结论，“酶活性位点的可设计性”可以作为寻找所需蛋白质的标准。

EvoDesign 全原子力场

表4:设计新蛋白质的方法

全局均方根导数 宝石系统 EvoDesign

表5:质量评估方法和基于网络的工具

所有原子力场

虽然现有活性位点的低分辨率预测模型，但在实现高分辨率预测时出现了问题，在此基础上可以进行进一步的化学衍生。采用能量函数的方法使结构更接近自然状态。研究表明，“基于物理的全原子势”能够产生精确的结构预测[38]。粗粒度预测依赖于高效的搜索算法。但对于蛋白质的天然状态，能量功能应该被叠加(表4)。

方法质量评价

随着各种计算蛋白质预测技术的可用性，对它们的质量进行比较是必要的。存在许多变量，其中模板的质量是最重要的。此外，虽然序列相似，但进化相关的蛋白质结构不同。将全局均方根求导与其他参数相结合，预测蛋白质三级结构的质量。一个逐步应用程序改进了性能(表5)[39]。

对现有的蛋白质结构同源性建模一直有一个持续的评估，这是目前的标准技术，在没有实验结构的情况下设计蛋白质的三维模型。瑞士模型专家系统使用模型质量估计来选择最合适的模板。通过CAMEO系统[40]对其功能进行评价。可以在http://swismodel.expassy.org/上找到

计算酶设计的最新方法

有能力提供在网上描述了独特设计蛋白的模型、优化方法。基于催化过渡态理论和图论模型，利用计算方法建立了酶设计中结合序列选择的优化模型。考虑到催化几何约束和底物结构结构，天然结合位点的识别是可能的。[41]。这些信息提供了设计具有特定酶性质的新型酶的能力。

潜在分析目标

由于组学技术在糖尿病中鉴定了大量的序列，因此在硅方法中有广泛的应用潜力来注释蛋白质假定的结构和功能:例如研究炎症刺激[42]引起的基因。除了已知的淋巴细胞募集和激活、粘附分子、抗氧化剂等基因外，还发现了一些具有新功能或未知功能的基因。其他基因如JAZF1(与另一个锌指基因1并列)，CDC123, CAMK1D, TSPAN8与糖尿病[43]相关。

类似地，在妊娠糖尿病女性的胎盘基因中发现了大量与应激激活和炎症反应有关的基因，包括白细胞介素、瘦素和肿瘤坏死因子-α受体及其下游分子接头的上调。据报道，有100多个基因“未分类”，可能是结构和功能注释[44]的潜在来源。

确认

感谢医学博士G Lakshmi在修改手稿的准备工作中给予的帮助。

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条信息

文章类型:评论文章

引用:糖尿病和代谢综合征的调节因子:沉默蛋白，最新见解。J Diabetes Res 1(2): doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5544.107

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出版的历史:

收到日期:2015年6月18

接受日期:2015年7月31日

发表日期:2015年8月5日