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移植后新发糖尿病（NODAT）

Maskey R1,2*

1.内科学，尼泊尔，德拉
 2.印度德里恒河拉姆爵士医院内分泌研究金

*通讯作者：Robin Maskey博士，印度德里Ganga Ram爵士医院尼泊尔内分泌学研究金BPKIHS内科医学博士，副教授，电子邮件：drmaskey@gmail.com

摘要

移植后新发糖尿病(NODAT)是一个众所周知的实体器官移植后并发症,据报道,发生在肾移植受者的4%到25%,2.5%到25%的肝移植受者,丙型肝炎病毒(HCV)感染之间的40%和60%,2%到53%的所有实体器官移植。报告发病率的这种变化可能是因为对NODAT的定义、随访时间以及可改变和不可改变风险因素的存在缺乏普遍协议。此外，有报道称NODAT可降低患者生存期和加速移植物丢失。因此，在这篇文章中，我试图概述有关目前NODAT诊断标准的文献，并讨论NODAT发展的建议的危险因素，其潜在的致病机制，以及它对实体器官移植后移植后结果的影响。

关键词

诺达；糖尿病；移植

介绍

移植后新发糖尿病(neo -onset diabetes after transplantation, NODAT)是指既往非糖尿病患者在实体器官移植以及骨髓和造血干细胞移植后发生的糖尿病[1,2]。它也被称为继发性糖尿病，因为它是继发性使用免疫抑制剂。由于尼泊尔的移植患者也在增加，因此有必要了解NODAT的详细情况。

NODAT的定义

NODAT的概念在过去的50年里并不为人所知，它被称为移植后糖尿病。最常用的临床定义是移植后需要胰岛素(至少30天)。目前，2003年国际NODAT共识指南建议NODAT的诊德赢vwin首页网址断应基于美国糖尿病协会(ADA)对2型糖尿病的标准[3,4]，其标准如下:

  1. 空腹血糖（FPG）=7.0 mmol/L（126 mg/dL），至少8小时不摄入热量和/或
  2. OGTT(2小时PG) 2小时血糖=11.1mmol / L (200 mg / dL)，或
  3. 正常血糖=11.1 mmol / L (200 mg / dL)， 3次或3次以上。

由于终末期肾病（ESRD）患者和新移植肾患者经常伴有贫血（由于手术失血、缺铁、免疫抑制药物、移植物功能障碍和突然停止使用促红细胞生成素），导致虚假的A1C结果，因此未使用HbA1C分析[5,6]。

自然史与NODAT发病率

1964年，Thomas Starz[7]在肝移植后描述了第一例NODAT，主要发生在移植后的前6个月，期间使用高剂量的免疫抑制剂。6个月后，糖尿病的年发病率与等待名单上的患者相似，即每年6%[7]。

NODAT的发生率在不同器官移植受者和不同的移植后间隔时间内有所不同，如下表1所示。根据Vincenti等人的前瞻性研究，在肾移植后的前6个月内，钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗下NODAT的最准确发生率为20.5%。一些患者在[9]移植后15年出现NODAT的风险。

NODAT的危险因素

NODAT的危险因素分为不可更改、可更改或可能更改前者有助于识别高风险个体，后者有助于优化NODAT的管理。

不可改变的风险因素

年龄

根据美国肾脏数据系统(USRDS)和器官获取移植网络/器官共享联合网络(OPTN/UNOS)， 45-59岁肾移植患者的相对危险度(RR)增加90%，≥60岁(与18-44岁相比)患者的相对危险度(RR)增加160%。因此，高龄是NODAT较强的独立危险因素。

移植类型

总发病率%

移植后新发糖尿病[10]

2 - 53%

肾移植[11]

4 - 25%

肝脏移植手术[12]

2.5 - -25%

心脏移植[13]

4-40%

肺移植[14]

30 - 35%

HCV感染肝移植[15]

40 - 60%

表1：不同类型移植受者中NODAT的总发生率

种族/民族

很少有文献表明，与白人相比，非裔美国人和西班牙裔人患NODAT的风险更高。与白人患者相比，黑人患者NODAT的RR增加32–68%，西班牙裔患者NODAT的RR增加35%[16]。

糖尿病家族史

有强有力的证据表明，在一级亲属中有糖尿病家族史的个体患NODAT的风险增加了七倍[10]。

其他不可修改的风险因素包括
  1. 接受者男性
  2. 某些人类白细胞抗原（HLA）的存在，如HLA A30、B27和B42
  3. 增加HLA不匹配
  4. 捐助者与接受者(博士)不匹配;死者供体肾脏;男性捐赠者;急性排斥史[17]。
  5. 在一些研究中，多囊肾病被认为会增加肾移植后患糖尿病的风险，但在其他研究中则没有[18–21]。

修改的风险因素

肥胖

超重或肥胖患者患NODAT的风险较高，BMI在25至30 kg/m之间的患者的危险度为1.42.BMI >30 kg/m患者的RR为1.7-1.82.[22]. 身体脂肪分布模式，特别是腹部脂肪或腰臀比，已被发现是NODAT的重要危险因素，而不是总体重或BMI[17]。

高甘油三酯血症/高血压

多变量分析表明，在所有移植前代谢综合征成分中，只有低密度脂蛋白与NODAT的发生独立相关[23]。

蛋白尿

一项单中心研究表明移植后5天蛋白尿与NODAT[24]的发育有关。但是，这些发现受到了质疑，因为第五天的蛋白尿可能只是移植后早期高血糖诱导的渗透性利尿相关的高浓度尿液，使用高剂量皮质类固醇或残留的天然肾脏蛋白尿。此外，移植后即时蛋白尿通常在移植后几周就消失了。

低镁血症

移植后低镁症被发现一个独立预测NODAT引起的肾和肝脏移植手术尤其是参股与他克莫司(更常见),由于肾镁浪费发生在转录抑制肾镁运输车的远端小管。

移植前糖耐量受损

Cosio等人的[9]研究表明，移植前较高的血糖是1年NODAT的危险因素。在移植前IFG患者中，70%的患者在一年内出现高血糖(IFG 43%， NODAT 27%)。

潜在可改变的风险因素

HCV-associated NODAT

长期以来，人们一直认为HCV感染与IFG或普通人群中显性2型糖尿病的发展有关。HCV感染致糖尿病的潜在机制包括胰岛素抵抗;降低肝脏葡萄糖摄取和糖生成;以及病毒对胰腺细胞[26]的直接细胞病变作用。Baid等人的[27]研究表明HCV感染的存在与62%的胰岛素抵抗增加独立相关(P = 0.0005)。

巨细胞病毒（CMV）感染与NODAT发生之间的联系于1985年首次在肾移植受者中报道[28]。与CMV阴性患者相比，活动性CMV感染患者的胰岛素释放中位数显著降低，表明胰腺β细胞胰岛素释放受损可能参与了CMV相关NODAT的发病机制。据推测，CMV诱导的促炎细胞因子释放可能导致胰腺β细胞凋亡和功能紊乱[29]。

此外，慢性肾衰竭、维生素D不足、甲状旁腺功能亢进、多次移植和反复干预移植排斥反应等疾病也可能在一些移植后患者中造成假定的糖尿病环境。

据报道，肝移植后NODAT的已知风险因素有：供肝脂肪变性、空腹血糖；保护因素有：使用IL-2R拮抗剂。肺部感染和多系统衰竭导致的存活死亡率较低[31]，其他风险因素包括他克莫司的使用、丙型肝炎病毒感染[32]。许多因素有待研究[33].

结节的发病机制

Starlz于1964年首次描述了皮质类固醇在肾移植受者NODAT中的作用[34]。糖皮质激素的致糖尿病作用主要是由于胰岛素抵抗，由外周组织胰岛素依赖性葡萄糖摄取受损和肝脏糖异生增强介导。20世纪70年代使用的大剂量糖皮质激素方案与所谓的“类固醇糖尿病”发病率非常高有关20世纪80年代，当环孢霉素作为免疫抑制剂引入时，这一趋势有所下降。泼尼松龙剂量增加0.01 mg/kg/d与发生NODAT的5%风险相关[35]。

CNI通过干扰胰腺β细胞中活化T细胞信号的核因子而导致胰岛素分泌缺陷[36]，从而导致糖尿病。该途径触发β细胞功能关键基因的表达，包括至少六个在遗传性单基因糖尿病中突变的基因。

他克莫司通过药物与FK506结合蛋白-12的结合以及随后对β细胞钙调神经磷酸酶的抑制，在胰岛素mRNA转录水平诱导胰岛素分泌的可逆抑制[37]。Maes等人[38]表明，他克莫司谷值较高，尤其是移植后第一个月内高于15 ng/mL的他克莫司谷值，是移植后一年后持续性IFG或糖尿病的重要危险因素。

丙型肝炎病毒感染致糖尿病作用的潜在机制包括胰岛素抵抗、肝葡萄糖摄取和糖原生成减少以及病毒对胰腺β细胞的直接细胞病变作用[39]。

1985年首次在肾移植受者中报道了CMV感染与NODAT发生之间的联系[40]。推测CMV诱导的促炎细胞因子释放可能导致胰腺b细胞凋亡和功能紊乱[30]。

NODAT的后遗症

除了出现众所周知的糖尿病长期并发症的风险外，NODAT还确定了不良临床结局的高风险患者:移植肾丢失、感染、心血管事件和肾移植患者死亡率增加[41,442]。

在肝移植受者中，NODAT与心血管发病率和死亡率的增加、更多的致命感染、更多的神经精神并发症、更高的排斥反应率和更差的移植物存活[43]相关。

在肺移植受者中，发生NODAT的患者与血糖正常的患者相比，巨细胞病毒（CMV）感染和急性排斥反应发生率更高[44]。

管理NODAT

移植前评估

目前，移植前风险评估应基于患者的表型和病史。应考虑以下与NODAT高风险相关的因素：

年龄>45岁，

2型糖尿病家族病史

个人NODAT病史，既往移植物或妊娠糖尿病，

IFG、糖耐量受损、代谢综合征标准、BMI>30 kg/m2.，丙型肝炎血清学呈阳性

筛查应包括通过FPG和/或OGTT评估糖代谢状态。最近一项大型研究(N=889)强调，由于胰岛素抵抗，FPG检测ESRD患者移植前糖代谢异常的敏感性较低。应对所有候选者进行FPG筛查，然后对FPG在92 - 125 mg/dL之间的患者(±50%的患者)进行OGTT。这应该允许鉴定80%的移植前糖尿病[45]。

考虑到终末期肾病患者的检测灵敏度较低，不建议使用A1C进行筛查[5]。移植前应对患者进行风险因素筛查，以便前瞻性地调整其免疫抑制并将NODAT的风险降至最低。

应告知高危患者生活方式干预的重要性，包括体重控制、饮食和体力活动；因为这种策略对2型糖尿病高危患者有效。

移植后的监控

最近的指南建议德赢vwin首页网址至少每周对所有肾移植受者进行FPG、OGTT和/或A1C检测，为期4周，每3个月进行一次，为期1年，此后每年进行一次[46]。

FPG水平的筛查应按上述间隔进行，对于IFG患者，可考虑在3个月和6个月时进行OGTT(因为移植后的前6个月出现NODAT的风险较高)。此外，A1C可在3个月和6个月时检测，然后每年检测一次，以提高NODAT诊断的准确性

高血糖的药理学管理

目前认为，A1C含量≥6.5%的患者应开始使用降糖药物。对于2型糖尿病，应该采取循序渐进的方法。

第一步包括饮食建议（体重控制、饮食和锻炼）。

第二步是在单一疗法中开始口服药物。药物的选择应考虑患者特定因素、移植功能（某些药物或活性代谢物被肾脏清除）、特定副作用以及与免疫抑制药物的潜在药代动力学相互作用（主要通过细胞色素P450，家族3，亚家族A，多肽4/5[CYP3A4/5]代谢与CNI或m-TOR相互作用）。除第一代磺酰脲类药物（因为它们积累并诱发低血糖发作）和双胍类药物（因为它们诱发乳酸酸中毒）外，几乎所有口服药物均可使用。如果肾小球滤过率<60 mL/min，则应避免使用双胍类药物。格列喹酮是本机构肾移植最常用的处方药，有效、耐受性好，且与免疫抑制药物无相互作用。

第三步是不同作用机制的口服药物的联合治疗。联合治疗尚未在肾移植受者中进行研究和比较。

最后一步是开始使用胰岛素，无论是否使用口服药物。如果在2-4个月内没有实现血糖控制的个体化目标，应重新评估生活方式干预措施，患者应进入下一步。

治疗方法类似于2型糖尿病。移植后的血糖监测与发表在J Clinical Endocr Metab[47]上的一篇综述类似，[47]也必须纠正高血糖、血脂异常和高血压。

结论

NODAT与更高的并发症风险有关，比如感染和心血管疾病-所以，代表着更高的生命威胁风险和更高的卫生系统成本。我们应该确定NODAT的危险因素，通过早期诊断和适当的治疗将导致手术的成功，就患者的生存和移植的持久性而言。

未来的方面:需要进一步的研究来确定目前NODAT的发病率、流行率和自然史，以确定更有效的预防和管理策略，包括开发具有最小糖尿病致因效应的免疫抑制方案，确定血糖控制对移植物存活的作用，和noat的一级预防干预措施。

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条信息

物品类型：研究文章

引用:Maskey R（2015）移植后新发糖尿病（NODAT）。糖尿病杂志第1期（1）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2380-5544.105

版权:©2015，Maskey R。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的openaccess文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版历史：

  • 收到日期：2015年5月20

  • 接受日期:2015年6月22日

  • 发表日期:2015年6月26日