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转式分化的人肝祖细胞转化为产生胰岛素的β细胞:向糖尿病细胞治疗迈进了一步

Sandeep Kumar Vishwakarma1Avinash巴蒂亚1,普拉蒂Nallari1哈比卜(Aejaz Habeeb)说1阿汗一个1.3 *

1干细胞研究和转化医学中心实验室，德干医学院，坎昌巴，海德拉巴-500 058，泰伦加纳，印度
2奥斯马尼亚大学遗传学系，海德拉巴，泰伦加纳，印度
3.Salar-E-Millat细胞和分子医学研究中心，PEH，泰伦加纳，印度

*通讯作者:阿利姆·阿汗，干细胞研究与转化医学中心实验室，德干医学院，海得拉巴-500 058，泰伦加纳，印度，E-mail: aleem_a_khan@rediffmail.com

条信息

文章类型:简短的沟通

引用:Vishwakarma KS, Bardia A, Nallari P, Habeeb A, Khan AA(2015)转化分化的人肝祖细胞生产胰岛素Β-Cells:糖尿病细胞治疗的更近一步。J Dia Res Ther, 1.1卷:http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5544.101

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出版的历史:

  • 收到日期:2015年2月25日,

  • 接受日期:2015年3月05

  • 发表日期:2015年3月10日,

    • 介绍

    在过去的几年里，胰岛移植已经成为治疗糖尿病的创新策略之一，但高质量供体胰腺的产量有限使这一策略不充分。因此，糖尿病患者非常需要β细胞的替代来源。肝脏是最有希望的细胞来源，因为它和胰腺有着相同的胚胎起源。肝脏和胰腺是由相同的内胚层发育而来，并且在大多数发育调节途径上有相似之处。以往的各种研究已经通过转染Pdx-1、Ngn-3、isl1、Pax-4、Pax-6等特异性转录因子将肝细胞分化为胰腺β细胞[1-5]。

    但是，这种转基因细胞在治疗上有局限性。在我们早期的研究中，我们证实了胰腺转录因子参与了诱导肝祖细胞[6]的胰腺发育。随后，我们研究了不同浓度葡萄糖(5-30 mmol/L)体外诱导0-32 h[7]后胰腺转录因子在肝祖细胞中的反应。通过定量分析相对基因表达，并与未诱导和胰腺细胞进行比较，以确定激活的转录因子(Pdx-1, Ngn-3, isl1, Pax-4, Pax-6和Nkx-6.1)参与β细胞的生成。研究表明，23 mmol/L葡萄糖诱导24 h后，人肝祖细胞向β细胞表型转化的潜能很高。转录因子在诱导细胞中表达显著，且在23 mmol/L的细胞中显著高于未诱导细胞。有趣的是，Nkx-6.1表达水平的显著增加几乎与Pdx-1相似，表明β-细胞表型更倾向于胰岛素的产生。

    研究强烈表明，在23 mmol/L葡萄糖诱导24 h后，人肝祖细胞具有转分化为功能胰岛素产生的β细胞的能力。这为无需任何基因操作的转分化胰岛素分泌功能β细胞的临床意义提供了令人兴奋的新见解。

    这些发现进一步得到了Pagliuca等人[8]最近的一项研究的支持，他们证明了人类多能干细胞可以产生产生胰岛素的葡萄糖反应性β细胞。该研究还证实了这些β细胞在高血糖糖尿病小鼠模型中的临床前评估功能。这些β细胞被发现在移植后不久以血糖调节的方式分泌胰岛素到小鼠的血清中，后来改善了糖尿病小鼠的高血糖。

    这些研究可能为1型和2型糖尿病的临床治疗开辟新的治疗途径。然而，在进入临床之前，自身免疫、胰岛素抵抗和糖尿病血管并发症的问题需要在临床前模型中解决。

    参考文献

    1. 郭涛，王伟，张辉，刘颖，陈鹏，等。(2011)ISL1促进胰岛细胞增殖。PLoS ONE 6: e22387。［Ref。］
    2. Ferber S, Halkin A, Cohen H, Ber I, Einav Y，等(2000)胰腺和十二指肠同源盒基因1诱导肝脏中胰岛素基因的表达，改善链ptozotocin诱导的高血糖。Nat Med 6:568 - 572。［Ref。］
    3. Yechoor V, Liu V, Espiritu C, Paul A, Oka K, et al. (2009) Neurogenin 3足以在体内将肝祖细胞转化为新胰岛，但不能将肝细胞转化为新胰岛。Dev Cell 16: 358-373。［Ref。］
    4. Taniguchi H, Yamato E, Tashiro F, Ikegami H, Ogihara T, et al.(2003)腺病毒介导的转录因子pdx-1基因转染小鼠胰腺诱导b细胞新生。基因Ther 10:15 - 23。［Ref。］
    5. Sosa-Pineda B, Chowdhury K, Torres M, Oliver G, Gruss P, et al. (1997) Pax-4基因对于哺乳动物胰腺中产生胰岛素的B细胞的分化至关重要。自然386:399 - 402。［Ref。］
    6. Khan AA, Rajendraprasad A, Parveen N, Shaik MV, Tiwari SK, et al.(2010)体外诱导人肝祖细胞中胰岛素的产生和胰腺转录因子的分析。糖尿病技术12:373-378。［Ref。］
    7. Vishwakarma SK, Rahamathulla S, Bardia A, Tiwari SK, Srinivas G, et al.(2014)体外定量和相对基因表达分析胰腺转录因子Pdx-1, Ngn-3, isl1, Pax-4, Pax-6和Nkx-6.1在转分化人肝祖细胞中的表达。J糖尿病投资5:492-500。［Ref。］
    8. Pagliuca FW, Millman JR, Gurtler M, Segel M, Dervort AV, et al.(2014)体外产生功能性人胰腺β细胞。细胞159:428 - 439。［Ref。］

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