摘要

质量是整个药物开发周期的先决条件。临床研究需要证明实验药物的有效性，并评估其在人体中的安全性。顺利设计和实施临床研究;质量-设计(Quality-by- design, QbD)方法可与质量管理体系(Quality Management System, QMS)相结合，以确保端到端的质量优化。设计质量目前在临床研究中应用并不广泛。

本文提出了QbD与传统QMS的有效整合。我们已经在我们的临床研究中应用了提出的集成模型。我们已经彻底研究了QbD的要素，并确定了关键质量(CTQ)因素。将这些CTQ因素与质量管理系统组件集成，以提高质量。我们发现整合模型对临床研究是实用的，它有潜力改变未来的质量景观。

关键字

质量管理体系;QbD;质量;概念不同因素;临床研究;数据完整性;临床研究设计

介绍

临床研究包括评估药物、生物制品、医疗器械及其组合在人体志愿者中的治疗效果和安全性。由于当前的大流行，临床研究有所增加。由于订正了指导文件，执行研究的复杂性也增加了。这些变化给临床试验监督带来了新的挑战，特别是增加了临床研究者经验、场地基础设施、治疗选择和卫生保健标准的可变性[1,2]。在临床研究中，全面的科学和无懈可击的质量是绝对必要的。临床研究的发起者必须提供监督，以确保对人类志愿者的权利、福利和安全的充分保护。(3 - 6)。

虽然质量是任何临床研究的基石，但对于任何组织来说，成本也是次要但重要的方面。如今，临床研究的全部或部分外包以及技术进步改变了行业格局。从全球利益相关方(如CROs、临床站点和多个供应商)的参与来看，临床试验的全球化使临床研究的复杂性成倍增加。因为它与许多伦理和科学意义有关即临床研究方案符合性、监测、志愿者安全和权利、及时报告、供应商资格和管理以及利益相关方沟通[1,7]。因此，为了保障人类志愿者的安全，确保数据的完整性，质量方案的改变已成为必然

目前的方法不能检测正在进行的临床研究的实时评估，因为它只评估临床研究的某些方面，而没有考虑从开始到结束的每个阶段。在质量保证和质量改进中，必须从现有的基于回顾性检验的质量管理体系向质量由设计的质量集成模式转变。本手稿提供了一个有效的质量管理框架，通过质量设计(QbD)与传统的质量管理体系的整合，可以量身定制，以满足临床研究的要求。所提出的综合方法已成功应用于一复杂配方的临床研究。

临床研究设计的QbD方法

质量由设计(QbD)的概念最早是由Juran JM在20世纪90年代早期提出的。一般来说，它将质量定义为不存在重要的错误。对于临床试验来说，这可能意味着研究过程中的错误或数据收集和/或报告的不准确，影响预先指定的研究终点(从而损害研究效度)或危及患者的权利或安全[8-11]。为了确保质量，重要的是要了解监管机构检测到的不合规的本质。我们评估了FDA发布的临床研究中不合规观察的数据库，以了解趋势[7,12]。五年期间(2015-2019年)不合规的主要类别形成了一个表(表1)。为了更好地理解，观察模式也绘制成条形图(图1)。

图1:5年以上(2014-2019年)临床研究不合规的主要类别。

一年	协议不合规	文件及其保存	IRB相关	研究报告	调查员相关的	知识产权管理	人员培训& JD	质量管理体系相关的
2015	171	43	60	11	7	30.	30.	9
2016	120	29	38	5	3.	28	1	10
2017	140	37	21	6	3.	22	3.	10
2018	118	33	29	11	5	17	3.	15
2019	125	31	29	3.	3.	19	2	7
来源:生物研究监测观察(USFDA网站)

表1:5年以上(2014-2019年)临床研究不合规的主要类别。

设计质量方法包括优先定义质量目标，并开发必要的研究文件、程序以满足预先定义的质量目标。QbD方法与风险评估和缓解相互交织，因此采用QbD方法设计临床研究有助于消除潜在风险。QbD方法可分为两个主要阶段:设计阶段和执行阶段[13]。临床试验质量最终取决于有一个明确定义的目标、研究方法、临床研究中伦理的重要性和计划的临床研究的结果的明确的研究计划[9,13]。在设计阶段之后，应以支持临床研究设计的方式执行方案、病例报告表(CRF)和数据收集程序。如图2所示，组织的质量文化，特别是道德、数据完整性、良好文档规范的培训是至关重要的。此外，透明的利益相关者沟通是整个临床研究中不可分割的QMS组成部分，包括任何第三方合作者(如果适用)。

图2:QbD方法-质量文化和透明的利益相关者沟通。

质量(CTQ)因素的关键

任何对研究结果至关重要或危及研究志愿者安全或权利的变量都称为关键质量因子(CTQs)[13]。申办机构应有一套标准操作规程(SOP)用于鉴别和记录临床质量因素。参与临床研究的所有利益相关方都有责任识别关键的质量因素。关键的CTQ因素如图3所示。在研究启动阶段，发起者和研究人员应根据建立的SOP和文件确定CTQ因素。本CTQ鉴定文件应使用进一步作为开发临床研究的必要文件。根据05年USFDA[7]的观察数据和我们的经验，我们收集并详细阐述了CTQ因素及其组成(表2)。

图3:CTQ因子-临床研究的关键要素。

概念不同因素	QbD方法用于临床研究
研究设计	研究的风险评估被证明超过了临床研究中涉及的任何风险 我们搜索了现有的文献和适用的法规指导文件，并选择交叉设计，以保持较少的参与者，以实现所需的权力。 我们用科学的理论基础和主要目标和次要目标来定义研究假设 进行研究的可行性，以确定研究对象的规模，估计成本和评估组织资源的研究。 在初步研究的基础上，确定了进一步研究的重点。
协议设计	在文献的基础上，我们定义了本研究中针对分子的研究人群，而不是一般人群，增加了本临床研究的复杂性。 我们根据研究目标在方案中定义了随机化方案，并描述了在整个研究过程中确保盲化的程序 我们仔细确定了纳入和排除标准，以避免对志愿者的任何安全风险，这些标准是根据药物调查的性质和研究人群的性质定义的。 我们根据文献定义了科学的一级和二级终点。 详细介绍了临床研究的样本采集、转移到分析位点、分析方法和统计分析的步骤。 药品不良反应处理方案中有详细的描述。 研究报告和文件归档也按照法规指导要求进行。
研究行为	根据研究要求，我们设计了研究具体指示和表格，用于研究进行。我们回顾了CRFs的模板，统计分析计划，并定义了数据收集程序。 我们以角色分配文件的形式确保了角色和职责的文件化。 我们确保在研究开始前对研究人员和关键人员进行培训，并确保培训人员渗透到所有指定角色/责任的人员 我们要求CRO为被指派执行本研究知情同意方面的人员提供彻底的培训。
供应商管理	我们只使用那些之前已经通过我们组织认证并在服务中显示一致遵从性的供应商提供的服务。此外，只有在与合格供应商签订了可靠的协议和服务相关文件后，才能获得服务。
通信 利益相关者	在整个研究过程中，我们确保了利益相关者(包括供应商)之间的沟通，并在与伦理委员会和监管机构的沟通方面遵守了ICH GCP指南。

表2:临床研究CTQ因子和QbD方法。

通过QbD方法持续改进

在研究执行过程中使用的经过验证的QbD方法是计划-检查-行动(PDCA)循环，以实现持续改进。PDCA循环方法对评价影响CTQs[14]的系统/过程是有效的，其描述如下(表3)。

计划:发现一个机会并计划一个改变。

做的事:实施计划，执行过程，收集数据，并测量结果。

检查:回顾测试，分析结果，确定你学到了什么。

行为:根据你在学习步骤中学到的知识来行动。如果改变不起作用，就用不同的计划再进行一次循环。如果你成功了，把你从考试中学到的东西融入到更广泛的变化中。使用您学到的知识来计划新的改进，再次开始这个循环(图4)。

表3:PDCA循环方法。

图4:活动(PDCA)循环。

下面是一个例子，说明了在临床研究中使用PDCA循环以确保过程中的质量。

据观察，研究工作人员没有完成次要的文件细节。PDCA循环的“计划”方面包括询问问题以回答问题的根本原因，例如-

•谁负责确保文件的符合性?

•在不完整的表单文档中是否有一种模式?

•负责人员在独立参与临床研究前如何接受培训和评估?

•这些文档错误是否涉及其他因素。

一旦在问了上面的问题之后找到了错误的原因，“做”方面就决定了下一步的行动。假设在这种情况下，发现原因是对负责人员的培训不足和考核不充分，应计划对负责人员进行复习培训，允许他/她在观察下执行任务。在“观察”期间，将收集数据，以记录符合性和错误率。

然后，“行动”方面将发挥作用。应采取措施，并持续监控文件[9]的符合性。对于任何不符合项，将采取CAPA和重复PDCA循环以确保质量。根据每个临床研究的设计和需要确定PDCA循环重复的间隔时间。

质量管理体系

主办者对临床研究负全责，尽管在试验中涉及多个地点以确保数据在人群中的有效性，但要求主办者建立尽可能好的质量管理体系，以确保数据的一致性和完整性。[ICH GCP E6(R2)] QbD整合的QMS确保在临床研究的设计和实施过程中有效的文档和优化的程序的符合性[15,16]。在这方面，我们确定了关键的质量管理体系成分，这些成分可能对临床研究的数据可靠性和/或临床研究志愿者的安全性有直接或间接的影响(表4)。

关键QMS组件	在临床研究进行方面具有优势
组织政策和程序	sop，质量指令，政策和手册决定任何组织的质量框架。这些文件应清晰、简洁，用所有研究人员都能理解的语言编写，以便使临床研究协调、顺利地进行。
培训体系	对法规指导文件、数据完整性方面和必要的研究文件进行培训，确保研究人员在充分理解和清楚法规要求的情况下完成分配的任务。
人员角色和职责	明确的角色和职责分配，使人员开展工作更加明确。角色和责任的分配允许用户在参与研究之前得到适当的培训。角色和责任的文档化有助于根据人员重构研究活动。
质量保证审核	适当的审计样本量——无论是在线还是回顾性的，都有助于确保数据的可靠性。及时审核有助于及时解决问题，并可根据发现的观察扩大QA审核的范围。
质量控制部门	全面的QC检查和纠正有助于在线解决问题，一般来说，QC检查为100%的研究，这有助于消除任何数据可靠性的风险。
利益相关者之间的沟通	透明的沟通和信息流有助于不受阻碍地进行研究。此外，它还允许评估研究作为一个持续的基础。
人的因素(质量文化、人员激励)	质量文化和鼓励员工积极工作的环境，确保责任人以最好的方式确保质量。
供应商/供应商管理	评估不同供应商提供的服务有助于确定临床研究的合适供应商。签订服务协议前必须具备供应商资格，以确保在整个研究过程中所需的质量。
IT基础设施和计算机系统验证	这一因素保证了在临床研究中使用的基于计算机的资源符合法规要求。
文件管理及档案	必要文件的设计以及预先定义的临床研究文件保管链及其归档符合监管要求，确保在后期阶段重建研究并以不变的方式保留文件。
设施和设备	设备设计应确保不同操作之间不存在任何障碍，设备设计应确保关键操作(如QA、Archive)的独立性。此外，在实验室操作中，物料的移动不应产生任何污染的风险。

表4:质量管理体系关键部件。

临床应用

我们进行了一项临床生物等效性研究，考虑到QbD和QMS的综合质量管理方法的定义。对一种属于酪氨酸激酶抑制剂的抗癌药物配方进行了研究。本研究考虑了纳入的CTQ因素，如研究设计、方案设计、研究实施和供应商管理，(参见表2)和关键QMS组件(参见表4)。有许多挑战在临床研究的开始如非常有限的信息分子的药代动力学特点,药物具有等离子体消除半衰期长,和缺乏精确的信息在内部或inter-subject可变性的药物。我们考虑QbD和QMS的综合方法，评估了选定药物临床研究的初始风险。考虑到可获得的文献非常有限，一项试点研究计划在临床开发的初始阶段。在临床研究设计中考虑了图2所示的QbD方法设计要素和报告的主要不符合类别(表1)。初步研究获得了药物的药代动力学行为和学科间变异的关键信息。此外，在关键研究(即IMP的处理、记录和管理;受试者纳入-排除标准、ADR处理、培训、利益相关方沟通、生物分析、受试者对研究方案依从性的敏感性以及门诊取样访问)。 The CTQ factors for pivotal study were further strengthen based on key learning’s and areas where we found the scope for further optimization (Table 2). Pharmacokinetic blood sample collection time point and duration were optimized to adequately characterize the maximum plasma concentration (C_马克斯)和曲线下面积(AUC)。关键研究的研究样本量是根据初步研究中获得的受试者间变异性计算的，并考虑到至少80%的关键研究威力。通过在我们的临床研究中实施这种综合方法，我们观察到的主要优势包括:

»确定CTQ因素的初始风险评估提供了更好的临床研究图景，并使利益相关方能够以整体方式评估所有方面。

»每个里程碑都在预定的时间框架内完成，最终导致及时有效地结束研究。

*由于沟通渠道清晰，问题得到了及时解决。

»由于事先进行了及时、全面的培训，参与研究的人员没有偏离sop中规定的程序。

»我们的关键研究在没有任何协议偏差的情况下完成，因为研究人员对分配的工作很清楚，不同利益相关者之间也有透明的沟通。

»这项临床研究没有监管观察结果，我们获得了试验药物的授权。

»由于强大的数据管理和预定义的文档保管链，我们在文档对账时没有遇到任何问题。

»由于更好的研究设计和程序控制，我们相对轻松地完成了一项复杂的研究。

结论

在目前的手稿中，我们纳入了确保整个临床开发项目高质量标准的关键质量管理体系组成部分(表4)。将QbD与质量管理体系相结合的方法成功地实施到临床研究项目中，以评估对质量、数据完整性和受试者安全的整体影响。我们总结了临床研究，发现QbD整合了QMS方法，在整个临床研究项目中导致了更好的数据质量和依从性。我们谦卑地相信，这种综合方法是一种科学的、基于风险的、全面的和主动的方法，以确保人类志愿者的安全和数据完整性。我们希望这篇文章将引发业界对这种临床研究的综合方法的进一步讨论。

的利益冲突

两位作者没有利益冲突。

参考文献

1. Glickman SW, McHutchison JG, Peterson ED, Cairns CB, Harrington RA, et al.(2009)临床研究全球化的伦理和科学意义。中国医学杂志360:816-823。［Ref。］
2. Baigent C, Harrell FE, Buyse M, Emberson JR, Altman DG(2008)通过数据质量保证和监测方法多样化确保试验有效性。临床试验5:49-55。［Ref。］
3. 21CFR312 (2020) Part 312- experimental New Drug Application: Subpart D - sponsor and researchers的责任。联邦法规法典，第5卷，美国食品药品管理局。［Ref。］
4. 21CFR812(2020)第812部分调查性器械豁免:子部分C -赞助商的责任。联邦法规法典，第8卷，USFDA。［Ref。］
5. 21CFR312.50(2020)第312.50节赞助商的一般责任。第312部分-试验性新药申请:第D部分-发起人和研究者的责任。联邦法规法典，第5卷，美国食品药品管理局。21CFR312.50要求赞助商，除其他事项外;确保“对调查进行适当监督”，以及“调查是按照工业发明署所载的一般调查计划和规程进行的。”[Ref。］
6. 21CFR812.40(2020)第812.40节赞助商的一般责任。第812部分调查性器械豁免:C部分-赞助商的责任。联邦法规法典，第8卷，USFDA。21CFR812.40声明，除其他外，赞助商有责任“确保对调查的适当监督”。［Ref。］
7. 临床试验质量保证(2018)北卡罗来纳大学教堂山分校。
8. 朱兰JM，朱兰JMA(1992)朱兰关于设计的质量:在商品和服务中规划质量的新步骤。西蒙和舒斯特，纽约。［Ref。］
9. CTTI (2015) CTTI Quality by Design Project - Critical to Quality (CTQ) factors principles文件。QBD原则文件，临床试验转化计划(CTTI)。
10. Dietrich J, Forrest A, Meeker-O 'Connell A(2018)临床试验中的QbD:一种专注于质量保证和风险管理的方法。客座专栏，临床组长。［Ref。］
11. Moore CMV(2012)质量由设计- fda的经验教训和国际协调的挑战。国际药物开发会议，美国食品及药物管理局。
12. USFDA(2020)检查观察数据集。检查，合规，执行和刑事调查，美国食品和药物管理局。［Ref。］
13. ICH E8(R1)临床研究的一般考虑。［Ref。］
14. Landray MJ, Grandinetti C, Kramer JM, Morrison BW, Ball L，等(2012)临床试验:重新思考如何确保质量。药物作用J 46: 657-660。［Ref。］
15. Kleppinger CF, Ball LK(2010)使用质量系统方法建立临床试验的质量。临床感染Dis 51: S111-S116。［Ref。］
16. ICH (2016) ICH E6(R2)良好临床实践:ICH E6(R1)综合附录。［Ref。］

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条信息

文章类型:评论文章

引用:Choudhary V(2021)将质量设计(QbD)整合到质量管理系统(QMS)的临床研究的设计和实施——一种务实的方法。临床资料开放获取7(2):dx.doi.org/10.16966/2469-6714.169

版权:©2021 Choudhary V.这是一篇根据创作共用署名许可条款发布的开放获取的文章，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2021年8月25日,

接受日期:2021年9月16日,

发表日期:2021年9月22日,