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血管生成一词是在1787年首创的，从那时起血管在癌症中的作用就一直被研究。1971年Folkman[2]提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，这一假说至今被广泛接受[3,4]。然而，在人类和小鼠[9]中，肿瘤也可以在没有血管生成的情况下生长[5-8]，这表明情况并非总是如此。这一观察为血管和肿瘤之间的相互作用提供了一个新的方面，为后者的生物学研究提供了新的思路，并对抗血管生成药物的耐药性和新的血管靶向策略的开发具有启示意义。最终，癌症和血管之间的关系比之前认为的要复杂得多。

然而，随着科学界对血管和癌症之间关系的研究已经超过一个世纪，令人惊讶的是，这种复杂性到目前为止一直被忽视。然而，事实上，它并没有被忽视，而只是被发现，然后被遗忘。

Folkman[4]的研究线是从Ide[10]的工作中萌发出来的，因为在1939年，他描述了在兔子耳朵中的肿瘤植入伴随着新的毛细血管的形成，这使他想到血管生成是支持肿瘤的必要条件。1971年Folkman发表了一篇开创性的论文[2]，其中提出了“实体肿瘤的生长总是伴随着新生血管的形成”的观点。这一假设主要依赖于“体外”和动物模型[3]，并在无血管部位进行实验，如兔子角膜[11]，被认为是经典的概念证明。在小鼠上的后续工作不仅证实了血管生成的必要性，而且还表明它的诱导是一个早期事件[12]。对人乳腺[13]和宫颈[14]原位癌的免疫组化研究表明，早期基底膜下微血管增强，推测血管生成可能代表原位癌和浸润性癌[12]之间的中间阶段。人类肿瘤中肿瘤内血管的正式分类认为它们都是新形成的[15]。微血管密度和结果[16]之间的直接相关性进一步强化了血管生成和肿瘤生长之间存在联系的观点，尽管[17]随后强烈质疑这种关联。最近已经得出结论，血管生成的诱导是癌症的一个标志，因为它是解决肿瘤细胞对氧气、营养物质和分解代谢产物[18]清除的需要。

然而，许多其他研究人员在过去处理了癌症和血管的问题，许多观察结果已经发表，与血管生成假说形成对比。倒着阅读文学作品是一种很有启发性的经历!

1988年Kolin等人。[19]描述了一些原发性肺癌“通常在空气空间中生长，并保持肺骨架作为其基质”。1962年，Ritchie [20]写道，在弗兰迪编辑的一般病理学教科书中，“基质的主要功能之一是在肿瘤质量内提供血液供应”。但“通过利用预先存在的结构，”有时候肿瘤会补充或更换基质。例如，肺中的肿瘤在肺部中使用肺泡壁来绕肺泡来旋转代替基质的“。

进一步支持这一说法的证据是威尔斯在1934年[21]的经典著作《人体肿瘤的扩散》中提供的。他在书中写道，“肺泡内肿瘤的生长是一种特征和常见的扩张模式”，在这种模式中，“生长在肺泡中的塞本身是无血管的，隔膜壁构成了肿瘤的唯一间质”。除了提供肖像(图1A)，他还引用了几篇论文，最古老的一篇是1861年的。在这项研究中,题为“请来两falle冯癌病acuta miliaris”(两例急性粟粒疹的癌症),埃氏[22]描述了如何在肺肿瘤患者的肿瘤细胞占据肺泡空间可以看到但没有新船和他说明他的观点与一个了不起的“相机Lucida”图(图1 b)。

总之，肿瘤的血液供应不仅可以通过血管新生来提供，还可以通过肿瘤将现有的宿主血管系统发育成非血管生成的原发和转移性肿瘤的能力来提供。除了单纯的非血管生成肿瘤外，既存血管和新形成血管的混合模式也很常见。因此，与Folkman[3](仍然被认为是Cancer[18]的标志之一)的理论相反，现在已经确定一些肿瘤在没有血管生成[6]的情况下可以生长和转移。

生物学意义是，与缺氧相关的通路的触发并不一定导致血管生成，直接靶向肿瘤血液供应可能会因为共选而失败。在抗血管生成药物[23]获得初步适度结果之后，了解导致这种行为的机制可能会为这些耐药肿瘤提供新的治疗方法。在达到这一延迟的原因更多的全球对血管的作用在癌症中可以找到一个通信床边差距和台式研究[24]造成两种不同的工作,主要是关于动物和“体外”模型和组织病理学在另一侧,多年来一直无视彼此。最终，当一条线占据主导地位时，另一条线被遗忘了很长时间，直到问题的局部解决方法的局限性出现时，才重新被发现。

图1:一)“肺泡内”肿瘤的显微照片。原文[21]是这样写的:第133例骨肉瘤。肺转移灶切片显示肺泡被类似骨样组织的生长塞所占据。注意通过隔膜孔连接肺泡塞的生长线(×100)。

B)原相机露西达从埃里克森纸[22]。作者提供的图例是:“肺淋巴结癌横切面:肺组织弹性纤维之间的癌性肿块形成肺泡，放大300倍”。

参考

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引用:Pezzella F, Gatter K(2015)《诱导血管生成》(Inducing Angiogenesis)， A Hallmark too Far。临床研究开放获取1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2469-6714.e101

版权:©2015 Pezzella F.这是一篇基于知识共享署名许可条款发布的开放获取的文章，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2015年5月26日

接受日期:2015年5月28日

发表日期:2015年6月01