摘要

背景：普洛卡因是产科用于会阴切开术的局部麻醉剂，已被证实与新生儿的甲基血红蛋白血症有关。本研究的目的是评估普洛卡因暴露和非暴露新生儿的临床和亚临床甲基血红蛋白血症的发生情况。

方法：在一项前瞻性的初步研究中，研究人员测量了64名新生儿的甲血红蛋白水平;产妇会阴切开术中使用10ml 1%普洛卡因的19例和45例未使用。此外，在一项回顾性研究中，比较了普洛卡因暴露和非暴露新生儿的甲基苯丙胺血红蛋白血症的发生率，研究对象为358名进行临床血气分析的1年队列(n=2223)婴儿。

结果：在前瞻性研究中，没有新生儿出现临床或亚临床甲基血红蛋白血症。羟苯胺接触和未接触的新生儿的甲红蛋白水平低且相似(脐血中位数分别为0.3%和0.4%，两组新生儿在出生后2-3小时内的甲红蛋白水平均为0.2%)。在回顾性队列研究中，2/541普洛卡因暴露的新生儿出现临床甲基苯丙胺血红蛋白血症(0.37%)。两者都对亚甲基蓝反应良好。与前瞻性研究相似，没有新生儿出现亚临床甲基血红蛋白血症，普里洛卡因暴露和非暴露新生儿的甲基血红蛋白水平相似。

结论:经普鲁卡因会阴切开术后，新生儿甲氧血红蛋白血症的估计发病率为0.37%。未发生亚临床甲氧血红蛋白血症，这意味着无症状的新生儿不需要常规的甲氧血红蛋白测量。

关键字

麻醉；产科；婴儿；新生儿；母婴交换/药物效应；高铁血红蛋白血症；普鲁卡因

介绍

丙胺卡因盐酸盐(Citanest^®)是酰胺类局部麻醉剂。其他麻醉剂，如布比卡因、甲哌卡因和利多卡因属于同一组。在产科，局部麻醉剂用于会阴切开术。与其他局部麻醉剂相比，普鲁卡因的优点是引起较少的母体心血管和神经副作用[1,2].然而，它很容易通过胎盘，并可能在新生儿中诱发高铁血红蛋白血症[3,4]。

高铁血红蛋白是血红蛋白的一种改变状态，其中含铁(铁)^２＋血红素中的铁被氧化为铁(Fe^３＋)状态。在甲血红蛋白血症中，氧解离曲线向左移动，因为甲血红蛋白更容易结合氧，但更不情愿释放氧。这导致组织的氧合减少，从而导致临床发绀。

新生儿甲基血红蛋白血症由普洛卡因给母亲引起于1972年首次被描述[5,6]。此后，发表了几篇描述这一现象的病例报道[7-12]。在这些病例报告中使用了不同剂量的普洛卡因，从10ml的1%普洛卡因到20ml的2%普洛卡因。此外，在使用3%丙洛卡因局部麻醉剂进行牙科手术的儿童中也有甲基血红蛋白血症的报道[13-15]。在接受共晶局麻药混合物(EMLA)的足月和早产新生儿中也有描述^®)，含有2.5%普洛卡因和2.5%利多卡因，用于包皮环切和腰椎穿刺等手术[16-19]。

新生儿罹患甲氧血红蛋白血症的风险更高，因为他们的甲氧血红蛋白还原酶（负责还原氧化型甲氧血红蛋白的酶）水平较低，并且胎儿血红蛋白（HbF）水平较高，更容易氧化为甲氧血红蛋白[20]。导致胎儿酸中毒的临床情况，如胎儿窒息、胎盘早剥和宫内感染，可促进普鲁卡因通过胎盘[3,4]。

由于新生儿甲基苯丙胺血红蛋白血症的风险，在产科中使用普洛卡因一直不被鼓励。在过去的7年里，我们医院有5名新生儿在给母亲会阴切开术后发生了临床甲基血红蛋白血症。到目前为止，还没有研究估计新生儿临床和亚临床甲基血红蛋白血症的发生率。此外，也没有研究比较普里洛卡因暴露与未暴露新生儿的新生儿甲红蛋白水平。

本研究的主要目的是比较暴露于丙胺卡因和未暴露于丙胺卡因的新生儿的甲氧血红蛋白水平以及临床和亚临床甲氧血红蛋白血症的发生率。次要目的是确定血清丙胺卡因浓度与甲氧血红蛋白血症之间是否存在相关性。

方法

这项研究在Onze Lieve Vrouwe Gasthuis（OLVG）的产科、新生儿学和临床药学部门进行，荷兰阿姆斯特丹的一家综合性教学医院。在我们医院，10ml 1%普鲁卡因被用作会阴切开术的标准麻醉剂，因为它比其他局部麻醉剂对母亲的心血管和神经系统副作用小。该研究得到了当地医学伦理委员会的批准。该研究在t根据世界医学会赫尔辛基宣言，关于涉及人体受试者的研究的道德行为。

2009年1月至9月期间在产科分娩的所有妇女都有资格参加该研究。排除标准为：遗传性高铁血红蛋白血症[21]、G6PD缺乏症[22]、血红蛋白病，如镰状细胞病或地中海贫血[23]，分娩期间使用其他可能导致高铁血红蛋白血症的药物，以及剖腹产。希望捐献脐带血的妇女被纳入研究。在研究中，脐带血的捐献优先于血液取样。所有参与研究的妇女均获得书面知情同意书。

研究设计为盲、对照、前瞻性观察队列研究。由于缺乏普里洛卡因暴露和未暴露新生儿的甲红蛋白水平的数据，无法进行正式的功率计算。因此，本研究作为初步研究进行。

会阴切开术的实施以及普鲁卡因的施用（10毫升普鲁卡因渗透1%）由主治产科医生决定。接受会阴切开术的妇女被纳入普鲁卡因组。未接受会阴切开术的妇女既没有服用任何药物，也没有服用安慰剂，符合非普鲁卡因组的条件。

在普洛卡因组中，分娩后立即测定产妇血液、脐带血和新生儿出生后2 - 3小时毛细血管血液中的普洛卡因浓度。在新生儿出生后2 - 3小时测定脐血和毛细血管中的甲红蛋白百分比和血气分析。在出生后立即进行完整的体格检查，包括心率、呼吸频率、经皮氧饱和度和核心温度，并在2至3小时后重复进行。除普洛卡因浓度外，非普洛卡因组也收集了相同的数据。新生儿的血液样本和临床数据是由一名失明的研究人员收集的，他不知道母亲是否服用了普洛卡因。

甲氧血红蛋白血症定义为高于3%的甲氧血红蛋白百分比[21]。亚临床甲氧血红蛋白血症定义为无发绀或呼吸窘迫等临床症状的甲氧血红蛋白血症。普鲁卡因浓度>1 mg/l被认为与临床相关[24]。

采用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS, 1100系列MSD，安捷伦技术公司，美国明尼苏达州)测定母亲、脐带和新生儿的血清普里洛卡因浓度。在血清样品中加入已知剂量的普洛卡因，建立了标定曲线。定量限为0.05 mg/l。血液样本的生化分析使用共氧仪(Rapidlab 845, Siemens, Holliston, MA, USA)进行。用分光光度法测定甲红蛋白百分比。

使用SPSS统计软件21版（美国伊利诺伊州芝加哥市SPSS公司）进行统计分析.正态分布数据使用独立样本t检验进行分析。非正态分布数据使用Wilcoxon-Mann-Whitney检验进行分析。卡方检验用于分类变量。相关性使用Spearman秩相关进行分析。

正态分布数据以均值和标准差(SD)表示，非正态分布数据以中位数和四分位间距表示。

后果

我们为这项研究咨询了349名女性;117名妇女同意参与(所有的单胎妊娠)。64人(54.7%)完成了研究。退出的原因有:新生儿不能进行临床检查(n=26)，二次剖腹产(n=9)，未能获得任何血液样本(n=9，部分由于捐赠脐带血)或在研究期间退出(n=9)。

普鲁卡因组（n=19）和非普鲁卡因组（n=45）的基线特征如表1所示。除妊娠和产次外，两组之间无统计学显著差异。

表2显示了产妇、新生儿脐带和毛细血管的生化数据。未发现甲血红蛋白血症病例。事实上，所有新生儿脐血中的甲红蛋白百分比都很低，在普洛卡因组中最高为0.8%，在非普洛卡因组中最高为1.0%。

脐血中存在普鲁卡因，表明普鲁卡因通过胎盘。母体血液中的普鲁卡因浓度较低（最高2.13 mg/l）。脐血中的最大浓度为0.62 mg/l。产妇血液和脐带血中的普鲁卡因浓度之间没有显著相关性（R²0115；p=0751）。12名新生儿的毛细血管血样本可用于分析普鲁卡因浓度。在这些样本中，只有两个高于定量限值0.05 mg/l（分别为0.06和0.11 mg/l），但远低于临床相关水平1 mg/l。孕妇血清中的普鲁卡因浓度与脐血中的甲氧血红蛋白百分比（R²0.078;P =0.43)或在新生儿出生后2 - 3小时。

血气分析显示，普里洛卡因组脐带血的pH值显著降低。脐血pH值与甲红蛋白(R²-0,165;p = 0279)。

普鲁卡因暴露与非普鲁卡因暴露的新生儿临床结果无差异(表3)。没有新生儿出现中央发绀。

讨论

在我们的前瞻性对照试点研究中，我们测量了64名新生儿的甲红蛋白百分比;分娩过程中有19例接触丙卡因，45例未接触丙卡因。所有新生儿均未出现临床或亚临床甲基血红蛋白血症。此外，在脐带血和出生后2至3小时内，普里洛卡因暴露的新生儿的甲红蛋白百分比很低，与未暴露的新生儿相似。产妇、脐带和新生儿血液中的普里洛卡因浓度较低。丙洛卡因浓度与甲红蛋白百分率无相关性。

据我们所知，仅发表了一项(非受控)研究，其中测量了17例普里洛卡因暴露新生儿的甲红蛋白百分比[25,26]。最高的甲红蛋白百分比出现在出生后2小时，高于我们的人口(平均1.8%;最高3.7%)，但远低于临床显著水平。这可能是由于使用了更高剂量的普洛卡因(20ml普洛卡因1%)。本研究缺少一个对照组。

在我们的初步研究中，没有统计学上的显著差异可以解释为患者数量较少。然而，暴露组和非暴露组的甲红蛋白百分比的中位数非常相似，四分位范围很窄，因此更有可能真正没有显著差异。

一个合乎逻辑的结果是继续纳入。然而，尽管付出了很多努力，但纳入率非常缓慢。考虑到前瞻性试点研究的初步结果，我们决定在我们医院出生的2223名婴儿的一年队列中进行额外的回顾性研究。541名婴儿服用了普鲁卡因rs（24.3%）。普鲁卡因组的两名新生儿和非普鲁卡因组的一名新生儿表现出严重的临床甲氧血红蛋白血症。根据本年队列研究，普鲁卡因诱发的甲氧血红蛋白血症的估计发病率为0.37%（2/541暴露新生儿）。

表1：基线特征

表2：产妇、脐带和新生儿血液样本中的普氯卡因浓度、甲基血红蛋白百分比和pH

表3:出生时和出生后2-3小时的临床资料
Bpm:每分钟的心跳次数;每分钟的呼吸频率

在358名(16.1%)无临床甲血红蛋白血症的新生儿中，由于临床原因，在出生后12小时对脐带血和/或毛细血管血进行血气分析。普洛卡因组(n=136)和非普洛卡因组(n=222)的甲红蛋白百分比具有可比性(表4)。暴露组和非暴露组脐血中最大甲红蛋白百分比均为1.8%。在出生后的最初6小时内，丙泊卡因组的最高甲红蛋白百分比为0.8%，非丙泊卡因组为1.2%。这些结果与前瞻性研究的结果一致。关于回顾性队列的更详细信息可在附录中找到。

在我们的初步研究中，随机分组是不可能的，因为决定是否进行会阴切开术是基于分娩期间的临床情况以及母亲和孩子的风险。尽管如此，除了妊娠和产次，基线特征在两组之间没有显著差异。孕产、胎次均高于安替卡因组。这一发现是意料之中的，因为外阴切开术在初孕中更为常见。这些基线变量与甲红蛋白百分比没有相关性，对新生儿甲红蛋白百分比的水平没有生物学上合理的影响。因此，这种差异不太可能影响我们的研究结果和结论。

临床结果如中央发绀、心率或呼吸频率、氧饱和度和阿普加评分在初步研究中组间无差异。普洛卡因组脐带血pH值较低。这一结果可能与在胎儿窘迫时进行会阴切开术以缩短分娩时间直接相关。胎儿酸中毒是甲基血红蛋白血症的已知危险因素[3,4]。在我们的研究中，我们发现脐带血的pH值与甲基血红蛋白的百分比之间没有相关性。

脐血中存在普鲁卡因表明普鲁卡因通过胎盘。然而，脐血和毛细血管血样本中的所有普鲁卡因浓度均<1 mg/l，这被认为与临床无关[24]。在Biscame等人的研究中，20 ml普鲁卡因后的平均普鲁卡因浓度为1%（是我们研究中所用剂量的两倍）高于我们的研究，但仍低于临床相关浓度：母亲和新生儿分别为0.57 mg/l和0.29 mg/l[25,26]。

在我们的研究中，胎儿/母亲的普氯卡因总浓度约为0.5 (0.2/0.37;表2)。这与早期报道的1[4]的比率形成对比。这一发现表明，在我们的研究中，普洛卡因通过胎盘的转移不是完全的或处于平衡状态。一个解释可能是从会阴切开术到分娩的短暂间隔。需要注意的是，由于普洛卡因为弱碱(pKa = 7.89)，胎儿酸中毒增加了母胎pH梯度，仍不能排除游离药物在胎儿体内的积累和可能出现的甲基血红蛋白血症等副作用。幸运的是，在本研究人群的新生儿中未观察到临床相关的甲基血红蛋白血症。

普里洛卡因通过酶代谢为代谢物，其中包括邻甲苯胺，可导致甲氨血红蛋白血症[1,2]。最近的研究表明羧酸酯酶和细胞色素P450参与了普洛卡因诱导的甲基血红蛋白血症[28]。由于这些酶在母亲和新生儿中有不同的表达，人们可以预期代谢物(邻甲苯胺和羟基邻甲苯胺)的形成是不同的，因此甲基血红蛋白的水平也是不同的。然而，事实是，在暴露的新生儿中没有观察到临床和生化问题，这是令人放心的。

表4:回顾性队列中的甲基血红蛋白百分比

临床底线

在选择局部麻醉剂时，必须权衡新生儿甲基血红蛋白血症的风险与母亲和新生儿的其他副作用。文献中的出版物大多是个案报告;迄今为止只有一项不受控制的研究。在我们的研究中，我们发现在服用普里洛卡因的新生儿和未服用普里洛卡因的新生儿之间，甲红蛋白百分比没有统计学上的显著差异。估计普洛卡因诱发的甲基苯丙胺血红蛋白血症发生率为0.37%。因此，我们认为甲基血红蛋白血症是会阴切开术中使用普洛卡因的罕见并发症。未发生亚临床甲基血红蛋白血症;因此，这似乎是一个开/关现象。

在我院发生的所有甲血红蛋白血症病例中，明显的临床症状出现在出生后3小时内。所有病例对静脉给药亚甲基蓝(1 mg/kg体重)反应迅速。

在选择普洛卡因作为会阴切开术的局部麻醉剂时，应注意新生儿中甲基血红蛋白的可能性。因此建议在新生儿出生后至少观察3小时。甲红蛋白百分比的常规测量不是强制性的。新生儿接触丙洛卡因后出现发绀应提出甲基血红蛋白血症的怀疑，如果确诊，应采用亚甲基蓝治疗。

确认

作者感谢荷兰阿姆斯特丹Onze Lieve Vrouwe Gasthuis研究局统计员L.M.Dijksman女士对统计分析的帮助。

这项研究没有资金支持。

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条信息

算术类型：研究文章

引用:Muiño-Mosquera L, Lem AJ, Thio GKKE, Aleman J, Franssen EJF, et al.(2015)孕产妇会阴切开术中应用普氯卡因后新生儿甲基血红蛋白水平。临床研究开放获取1(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2469-6714.106

版权:©2015 Muiño-Mosquera L等人。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

收到日期：2015年6月16日

接受日期:2015年12月21日

发表日期:2015年12月28日