抽象的

目的:描述委内瑞拉临床和微生物学3年在EUCORE的参考血管中心和伤口诊所使用达托霉素的经验^（SM）(欧洲克必信^®结果注册和经验)研究，以及疗效和安全性结果。

材料与方法:EUCORE^（SM）是一项延伸至拉丁美洲的欧洲多中心连续记录，包括至少服用了1剂DPC的患者的回顾性、非比较上市后(IV期);其主要目的是评估临床结果。对2009年8月至2012年7月在两个委内瑞拉参与中心之一登记的患者(RP3、RP4和RP5)进行分析。

结果:47例患者(男性27例);年龄16 - 89岁(平均60岁)，年龄65-55.4%(26岁)以上;共病41例(87.2%)，以周围血管疾病最为常见。应用达托霉素作为门诊非肠道抗菌治疗(OPAT)，剂量分别为4、6或>6mg/kg/d，分别治疗31例、8例和8例(66例、17例和17%)患者;平均治疗时间为15.3天(1-42天)。治疗感染主要为皮肤软组织感染(22-46.8%)、肌肉骨骼感染(15-31.9%)、皮肤软组织感染(7-14.9%)和血管内假体相关菌血症(3-6.4%)。治疗最频繁的隔离是金黄色葡萄球菌(39-83%和95%对甲氧西林耐药)、凝固酶阴性葡萄球菌(2-4.3%)和其他(12.7%)。达托霉素没有耐药性(MICs超过1 μgr/mL)，在2009-2012年期间观察到反向蠕变MIC，与万古霉素观察到的相反(MICs≤0.094至2 μgr/mL)。整体治疗成功率为77%(愈合)，81%的患者将其作为急救药物(第二或第三种治疗选择)。在第一报告期间记录了6例不良事件- rp3 -(严重疲劳)，没有强迫任何患者停用该药(进一步分析显示在任何情况下没有因果关系)，也没有观察到肾毒性、肺毒性或肌肉毒性的报告。

结论：达托霉素具有良好的疗效和安全性，对于患有多种共病的老年患者，其在OPAT中的使用具有理想的特点，即使是长期使用。

关键字

Daptomycin;EUCORE;革兰氏阳性;委内瑞拉;安全;功效

介绍

在委内瑞拉，革兰氏阳性严重感染本作的医生是一个挑战，因为每一个卫生保健中心根据国家或国际准则治疗对准自己的微生物菌株药敏遵循治疗方案。德赢vwin首页网址此外，老年人或免疫抑制患者有很多合并症，难正确的抗生素治疗的选择。

达托霉素（克必星）^®)，第一类环脂肽抗生素，于2006年在欧洲被批准用于治疗复杂的皮肤和软组织感染（CSSTI），并用于治疗因感染引起的右侧感染性心内膜炎（RIE）金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌2007年[1]与RIE或cSSTI相关时的菌血症(SAB)。委内瑞拉自2009年开始提供这种疫苗，这为改善严重革兰氏阳性感染的治疗提供了机会。

达托霉素对革兰氏阳性细菌具有杀菌作用，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素耐药肠球菌(VRE)，它通过破坏多种细菌质膜功能的新机制杀死革兰氏阳性细菌，而不穿透细胞质[2]。亲脂的daptomycin尾部插入细菌细胞膜并形成寡聚化和通道，导致细胞膜快速去极化和钾离子外流。随后DNA、RNA、毒素生产和蛋白质合成受阻，导致细菌细胞死亡而不裂解细胞壁，这在炎症反应相关的抗微生物药物使用导致细胞裂解的疾病中提供了进一步的优势[3-5]。

的在体外达托霉素的效力已经被证明可以对抗多种需氧和厌氧革兰氏阳性细菌，包括耐万古霉素的MRSA、糖肽类中间金黄色葡萄球菌(GISA)金黄色葡萄球菌(VRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和VRE。已描述与达托霉素的协同作用在体外与氨基糖苷类，如庆大霉素，苯唑西林，其他b-内酰胺类，大环内酯类和利福平。达托霉素表现出持续1 - 6小时的剂量依赖性抗生素后效应粪大肠和金黄色葡萄球菌暴露在0.25到16 mg/L(即MIC的1到8倍)的浓度下[2,6-8]。

达托霉素的药理学很有趣，半衰期为8小时，每日一次给药可在剂量高达12mg /kg时产生线性药代动力学，且药物积累极小。达托霉素主要分布于血浆，可穿透血管组织。药物高度蛋白质结合(92%);排泄主要通过肾脏进行。大约80%的总剂量，其中三分之二是完整的药物，可从尿液中回收。在严重肾功能损害(肌酐清除率<30 mL/min)的患者中，给药间隔从每天一次增加到每48小时一次。Daptomycin独特的作用机制和细胞色素p450或其他肝酶代谢的缺乏导致药物-药物相互作用的缺失。观察到达托霉素和庆大霉素对葡萄球菌和肠球菌的协同作用，包括对甲氧西林和万古霉素耐药的菌株(对生物膜疾病感染治疗有价值);体外研究表明，达托霉素和利福平对MRSA、VRSA和VRE具有协同作用，具有良好的抗菌膜活性，减少了利福平耐药性的出现。达托霉素与几种抗菌药物联用未见拮抗作用，仅见添加作用、协同作用或无差异。

动物实验中骨骼肌是对达托霉素不良反应最敏感的组织。通过测定血清肌酸磷酸激酶浓度，可以很容易地预测和监测轻度肌病;停止[9]治疗后，该效应是可逆的。Angios血管中心及伤口诊所是全国肢体，特别是腿部慢性创伤患者的参考中心，擅长于因周围血管疾病(动脉和/或静脉)糖尿病、创伤、严重感染等各种原因而面临截肢风险的肢体的抢救。

来自不同医学和外科专业的多学科方法是治愈与骨髓炎相关的慢性伤口的关键，尤其是患有周围血管疾病（静脉、动脉或混合）的糖尿病患者，并成为治疗挑战，由于代谢损害或组织氧合的愈合过程发生改变，继发于糖尿病的免疫损害情况，高龄导致的抗生素使用限制，肾脏和肝脏损伤，过敏；多重耐药病原体（因为许多患者来自医疗中心或护理机构）。

此外，对门诊治疗(甚至肠外治疗)的实际认知方式是我们中心的关键，因为它与降低成本、低医疗相关感染率、快速康复和生活质量改善并行。基于上述原因，我们更倾向于使用门诊非肠道抗菌治疗(OPAT)来治疗cSSTI、骨髓炎甚至脓毒性关节炎。

达托霉素自获批准以来在欧洲的临床经验已被EUCORE捕获^（SM）(欧洲克必信^®该研究由诺华制药赞助，是一项多中心、回顾性、非介入性注册研究，收集了18个国家(欧洲、拉丁美洲和亚洲)的数据。欧盟的核心^（SM）目的是收集至少接受一剂达托霉素患者的特征患者群体、感染、病原体和不良事件和临床结局的数据。然而，由于临床试验的严格性质(例如纳入和排除标准以及对方案依从性的要求)，临床试验可能并不总是反映临床实践中药物的真实经验，如EUCORE等患者登记^（SM）洞察与达托霉素和扩大临床试验的证据基础，“定制”的每一个国家真实世界的临床经验。这项回顾性报告描述了从3岁达托霉素使用的数据在现实世界中的设置在委内瑞拉的革兰氏阳性菌感染的治疗，从2009年8月至2012年7月，作为EUCORE的3个周期的一部分^（SM））研究资料收集，对谁收到达托霉素的至少一剂，用了两年的随访数据采集，直到2014年患者心内膜炎，心腔内/血管内设备感染，骨髓炎，或矫形器感染（完全数据没有公布患者）[10,11]。

目标

• 描述3年在委内瑞拉血管中心和伤口诊所使用达托霉素的临床和微生物学经验。
• 显示达托霉素治疗骨髓炎和骨髓炎的疗效。
• 描述Daptomycin OPAT对严重和长期革兰氏阳性疾病的益处。
• 显示达托霉素用于伴有多种合并症的亚群老年患者的安全概况。

材料和方法

EUCORE^（SM）是欧洲多连续记录延伸至拉丁美洲，回顾性，非对照中，谁已经收到达托霉素的至少1个剂量的患者包括上市后的;其主要目的是评估临床结果。患者在这两个委内瑞拉人参与中心的一个在Angios血管中心和伤口诊所招收2009年8月和2012年7月（RP3，RP4，RP5和）分析之间。

患者被诊断为ussti(无并发症皮肤和软组织感染)、cstis、骨髓炎、血管内假体相关感染、脓毒性关节炎和糖尿病足严重感染。数据从临床报告表格(CRFs)中收集，反映临床记录中最重要的发现，然后编制电子表格，利用比较统计(百分比)来组织信息，促进分析并进行汇总。

结果和讨论

共纳入47例患者，男性27例，女性20例;年龄16 ~ 89岁(平均60岁)，65岁以上26例(55.4%)。在47例患者中，有41例(87.2%)存在合病，最常见的是外周血管疾病(PVD)(16-39%)、糖尿病(DM)(11-26,9%)、PVD+DM(6-14,6%)、骨折(3-7,3%)。肿瘤恶性肿瘤(3-7,3%)和肾移植(2- 4,9%)，6例患者无合并症。

在PVD，外周阻塞性动脉病（POA）重叠外周静脉疾病（PVD）18例对2和4例混合病理（POA + PVD）的情况下。这种血管缺乏空调在感染组织的抗生素分配及相关关键缺血和干性坏疽愈合的能力。

2型糖尿病占主导地位，3例1型糖尿病患者中有8例是1型糖尿病患者，这可能是因为1型糖尿病患者比1型糖尿病患者更晚就医，1型糖尿病患者的感染过程伴随代谢失代偿(糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷)，但2型患者不一定存在这种与感染相关的严重代谢失代偿。PVD+DM联合治疗初期预后最差，但最终疗效满意[12]。

3例骨折合并骨髓炎患者的治疗反应良好，在所有3例患者中，双重抗菌药物联合治疗是标准选择。

治疗的主要感染是复杂的皮肤和软组织（22-46.8%），11例患者伴有严重的糖尿病足感染（DFI）；肌肉骨骼感染包括骨髓炎[12]和关节炎[3]（15-31.9%），简单的皮肤和软组织（蜂窝织炎、小脓肿）（7-14.9%）和血管内假体相关菌血症（3-6.4%）（图1）。

图1:最常用达托霉素治疗的感染。

最常分离治疗的是金黄色葡萄球菌(39- 83%)，其中95%对甲氧西林(MRSA)耐药，其中超过一半是生物膜产生者——25株分离株);凝血阴性葡萄球菌(2-4.3%)和其他(12.7%)。缺乏金黄色色素的MRSA菌株占主导(39例中有37例)，这些菌株与严重亚急性或慢性和深层组织感染有关，而不是由色素菌株引起的表面感染(如无并发症蜂窝织炎)。由于这一特征对治疗医生的表型重要性，因为正如本研究所证明的，它与增加抗菌素耐药性和生物膜的产生有关(图2)。

图2:最常用达托霉素治疗的微生物。

达托霉素用作门诊肠外抗菌疗法（OPAT）[13-15]，在所有的患者中，他们到达医疗中心，涉及一种特殊流动治疗设施的房间，并获得了达托霉素输注30分钟的时间或丸剂注射在2-5分钟时间[16]，在剂量的批准剂量的4和6毫克/千克/天或> 6毫克/公斤/天的（未经批准的剂量，使用了基于抗生物先前成功报告的经验）31，8和8（66，17和17％）的患者分别;15.3天（1-42天）平均治疗持续时间，uCSSTI，的4至7天的平均是最常见的，但长期的治疗方案是必要的，严重的疾病如慢性骨髓炎除菌[17]（图3）．

图3：达托霉素在47例患者中的剂量。

整体治疗成功率为77％（完全愈合），这意味着36名患者达到除菌（13个骨髓炎，11 DFI，3 uCSSTI，3脓毒性关节炎和3相关的血管内修复物菌血症）。这表明达托霉素的高功率严重感染，其在生物膜相关疾病的价值。

81%(38)的患者将其作为抢救用药(第二或第三种治疗选择，联合大环内酯类或利福平治疗生物膜产生菌或生物膜疾病高度可疑)。

如果将达托霉素作为一线药物治疗这些患者，治疗成功率可能会更高;然而，慢性骨髓炎、血管内假体相关感染、脓毒性关节炎和DFI等难以处理的疾病的成功，无疑使其在治疗耐药革兰氏阳性菌引起的严重感染方面具有重要地位[12,18]。

达托霉素耐药性缺失，最低抑菌浓度（MIC）在低于1μgr/mL的临界值时，可以解释耐药性的缺失，因为达托霉素是一种全新的抗菌剂，并且由于其在细菌血浆层中独特的作用机制，细菌分离株从不面对并缺乏交叉耐药机制。因此，在这3年期间未观察到MIC蠕变现象（在敏感性范围内，MIC值没有增加）。

2009年至2012年期间观察到“反向MIC蠕变现象”（MIC值在“敏感”范围内减少），第一个报告期（2009年）的初始MIC值超过0047μgr/mL，最后一个报告期（2012年）的平均值降至0023μgr/mL一个合理的解释可能是该药物的高杀灭（杀菌）能力及其使用量的增长。

万古霉素在“敏感”范围内(MIC≤0.094 ~ 2 μgr/mL)出现“MIC蠕变”现象(MIC值在“敏感”范围内增大)，这可以解释为菌壁形成扩大导致传播增加，导致“万古霉素陷阱”或“万古霉素牢房”的原因。当抗菌分子被更多的治疗靶点“捕获”时，没有机会抑制细菌壁的生长[18-23]。

药物警戒显示，在2009年rp3 -(严重疲劳)的第一个报告期间记录了6个不良事件(AE)，没有强迫任何患者停止用药(进一步分析表明，在任何情况下都没有因果关系)。这种AE的管理导致更密切的肌酸磷酸激酶(CPK)值的日常监测，增加肠外水合作用，但不会导致剂量减少，因为患者被严格跟踪，以保持抗菌药物使用的细菌根除效益。所有接受他汀类药物治疗的患者应在抗菌治疗期间停止使用，以减少肌肉毒性的风险。在这3年的经验中，没有观察到肾毒性、肺毒性或肌肉毒性的报告，与另一名研究人员的发现相似[18,24,25]。

结论

这个现实世界中3年的经验表明,Daptomycin有良好的疗效和安全性,尤其是对严重感染生物膜相关疾病和耐多药引起的微生物,具有理想的特征用于OPAT,即使在很长一段时间内,在多种并发症的老年患者,由于很少和轻微的不良事件，安全性极佳。这些结果与世界各地其他研究小组的报告相似[10,11,18,24,25]。

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文章信息

物品类型：研究文章

引用：Marcano-Lozada M, Molero-Leon S(2018) 3年Daptomycin临床和微生物学经验，在委内瑞拉加拉加斯的血管中心和伤口诊所。临床检验医学杂志3(1):dx.doi.org/10.16966/2578-9578.120

版权：©2018 Marcano-Lozada M等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2018年7月26日

接受日期：2018年8月14日

出版日期：2018年8月20日,