摘要

人类皮肤有一个由多种视蛋白、光敏蛋白及其信号通路组成的光敏系统，这些信号通路主要是通过黑素细胞协调的外周传感器和效应器，但也涉及角质形成细胞、成纤维细胞和毛囊细胞。已经证明，UVA辐射可导致色素立即变暗ng（知识产权署）黑素细胞的反应。保护反应的必要性是显而易见的，但该系统进入神经元和激素介导的钟状反应中枢系统，该系统不仅对直接威胁作出反应，而且还显示出一种既定机制，可以预测昼夜和季节周期的变化，这些变化具有深远的影响对有机体整体行为的影响。

进化使我们达到了目前复杂的行为水平，但我们祖先过去的遗迹仍然存在于我们对环境反应的复杂性中。在我们行为的现代复杂性中，随着我们在室内长期生活在人造光下，我们是否已将自己从亿万年来的自然保护反应中移除提供给我们的身体，让我们更容易患上与太阳有关的恶性肿瘤，如黑色素瘤。

人类对紫外线照射威胁的反应

阳光既有有益的作用，也有潜在的致癌作用。与其他哺乳动物不同，缺乏皮毛的人类在户外环境中经常受到紫外线辐射（UVR）的影响。人类皮肤需要能够检测威胁并立即做出反应的保护机制。

传统上认为所有的感光都是通过眼睛。光子被吸收并转化为细胞反应。光子与视蛋白(光敏蛋白)相互作用。通过G蛋白偶联视蛋白膜受体启动光转导信号通路。眼睛有图像和非图像形成受体，它们利用不同的视蛋白和光转导级联。视网膜分别具有用于微光和色觉的视杆和视锥受体，但一些视网膜神经节细胞利用不同的视蛋白（黑视素）来启动瞳孔对光的即时反应，但这也提醒中枢神经系统存在紫外线辐射。除了潜在的威胁之外，这种反应还导致了昼夜节律的夹带，这种夹带具有多种深远的影响，包括睡眠-觉醒周期、进食和生殖反应。因此，不仅响应是启动的，而且生物体还需要一种机制，能够预测其需求和响应的每日和季节性变化，以便为不断变化的环境做好准备并生存下来，同时具有周期性重复周期的元素。

在人类黑素细胞中发现一种视网膜依赖的紫外线敏感光转导途径，类似于眼睛[1]中的非视觉受体。它的意义是什么?它是否在或超越传统接受的uv启动角化细胞DNA突变、角化细胞-黑素细胞黑色素色素反应中发挥作用?

的视蛋白

光是大多数生物的终极能量来源，维生素基的发色团在整个进化过程中已经成为最广泛使用的光传感器[2]。然而，光不仅是一种能量来源，而且还提供视觉信息，并允许评估时间。视蛋白是一种蛋白质，以7个跨膜α螺旋的形式与维生素a基的发色团(视网膜)结合(图1)。

图1视蛋白的结构:一种由7个跨膜α螺旋的视蛋白蛋白和与视蛋白第7跨膜结构域结合的光敏视网膜发色团组成的视蛋白的表征。

顺式视网膜的发色团，在吸收光子后，异构化为全反式视网膜。有一个构象变化触发了光接受蛋白结构的重排，导致从紫外线的最大吸光度到人类可见范围的红移，与地球表面的阳光辐照度峰值相匹配。该系统是利用动物作为光传感器的视觉转导到细胞内的g偶联膜受体。单细胞生物利用光门控通道，创造一个电化学梯度来驱动ATP合酶。多细胞生物的g偶联受体的早期进化变化，伴随着从双稳态色素到单稳态色素的进一步进化转换，尽管单稳态色素依赖于每次光异构化事件后的复杂酶循环再生，而双稳态色素只需要光就可以再生。双稳态色素是两种稳定状态的混合物，即11-顺式静息态和全反式激发态，能够在不需要异构酶的情况下再生11-顺式视网膜。较长的波长可以将全反式视网膜变回11顺式视网膜。单稳态色素的最大优点是它们可以在黑暗中再生，提供更灵敏的夜视。这使得夜间哺乳动物可以在夜间觅食，避免与白天占优势的爬行动物竞争。

这也使得维生素A的生物功能得以扩展，包括以更高的能量消耗和更易患病为代价调节细胞生长和分化[2]。

一些动物物种有大量的视蛋白，包括人类在内的所有物种都有一系列的视蛋白，其中一些具有非视觉作用，甚至具有与光无关的作用。

其中一些视蛋白的功能仍不清楚。也许，与其将它们指定为光感受器，不如将它们视为一类多模态感受器更为有用。

人皮肤中视蛋白的表达

haltauf醛等人[3]发现人类表皮角质形成细胞和黑素细胞中表达一系列视蛋白。OPN1SW, OPN2, 3和5，其中2和3含量最多(图2)。他们发现了皮肤中视蛋白mRNA的表达，并进一步表明这些视蛋白可能启动光诱导信号通路，或单一或共同，可能参与UVR光转导[3]。Wicks等人发现，UVA在黑素细胞中通过G蛋白偶联受体介导的视网膜依赖性钙通量，表明与视蛋白有关。他们继续表明，UVA光转导通过OPN2，视紫红质，并驱动黑素细胞[4]的早期黑色素合成。

图2：人类皮肤细胞类型中视蛋白的表达。

视蛋白的分类

分类基于容纳感光色素的感光细胞类型：睫状体（c-视蛋白）或弹状体（r-视蛋白）[5]睫状体光感受器，包括视杆细胞和视锥细胞，具有堆叠和扁平的膜盘。横纹肌节光感受器具有密集的膜状微绒毛投射，存在于许多无脊椎动物中。c-视蛋白和r-视蛋白耦合到不同的信号级联，分别导致低极化或去极化（表1）。

G蛋白质	的名字	眼	眼外	吸收的波长
C-opsin(纤毛)
Gt	OPN 1-SW（蓝色）	椎体	皮肤、精子	~425
GtG年代	OPN 1-MW（绿色）	椎体	皮肤、精子	~530
Gt	OPN 1-LW(红色)	椎体	皮	~ 560
Gt	视紫红质	杆	皮肤、精子	~ 500
G我/Go	OPN 3脑蛋白	视网膜	精子	400 - 520
R-视蛋白（弹状体）
G问	OPN 4黑视素	ipRGC，锥体	大脑，三叉神经节，精子	~480
RGR/Go-视蛋白
	视周蛋白	RPE	皮
G我	OPN 5 Neuropsin	视网膜	大脑，脊髓，精子，睾丸	~ 380

表1:人类视蛋白的分类。
ipRGC：固有感光神经节细胞；RGR：视网膜G蛋白偶联受体；视网膜色素上皮；视网膜色素上皮衍生视紫红质；ipRGCs：本质上具有光敏性的视网膜神经节细胞。

已经证实UVB诱导角质形成细胞DNA损伤导致黑素原酶在黑素细胞中的转录激活，并在几天内皮肤色素变暗。然而，UVA会导致氧化损伤，在几分钟内立即导致色素变暗（IPD），在24小时内增加黑色素X5。UVB色素变暗需要从头生成酪氨酸酶，然而，有人认为UVA反应使用现有的酪氨酸酶，该酶在受体激活下游具有酶活性[4]。

Bellono等人证明，人类黑素细胞使用涉及Gα的UVR光转导机制_{q / 11}-依赖性磷脂酰肌醇级联类似于眼睛中的光传导。这需要GTP水解和磷脂酶Cβ（PCβ）激活瞬时受体电位A1（TRPA1）离子通道，增加细胞内钙离子浓度²⁺水解反应还产生二酰甘油（DAG）和肌醇1,4,5三磷酸（IP_3.)导致Ca的快速释放²⁺储存，通过离子通道增加流入（图3）[1]。

图3: G蛋白偶联传导。
a） 。Gt介导的转导将活化的视蛋白偶联到Gt蛋白（转导蛋白）。Gt刺激磷酸二酯酶（PDE），导致环GMP下降，随后关闭环核苷酸阴性（CNG）阳离子通道，导致超极化。

iprgcs -本质上光敏的视网膜神经节细胞

然而，不幸的是，de Assis等人的[6]证明IPD过程中产生的色素沉着不吸收UV波长，因此IPD不能保护DNA免受UVR[6]的不良影响。最近的进一步研究表明，IPD可以保护皮肤免受可见光的有害影响，可以深入渗透，到达真皮毛细血管[7]。因此，IPD在可见光谱[8]中对叶酸衍生物和其他发色团的降解提供了保护。

分子钟

在哺乳动物中，视交叉上核（SCN）是负责控制外周组织中时钟基因和时钟控制基因的时间表达的中央振荡器。SCN最终控制整个有机体的时间排列。光和暗周期是时间线索（zeitgeber），由视网膜神经节细胞（ipRGCs）子集解释的信息表达OPN4的神经刺激通过视黄醇-下丘脑束传递到SCN，该束将SCN带入，并使生物功能与昼夜节律一致。该系统由来自IPRGC的输入、位于大多数组织和细胞中的振荡机械SCN和外周振荡器，以及神经和激素输出，即包括松果体中的褪黑素（图4）。

图4:视网膜-下丘脑-松果体通路。

光子激活通过视神经投射的表达黑素的视网膜神经节细胞通过视网膜-下丘脑束到视交叉上核(SCN)。SCN神经元投射到下丘脑的室旁核。还有进一步的预测通过神经节前交感神经元和神经节后神经元位于颈上神经节与松果体之间。

在自然条件下，昼夜节律伴随着基因表达、体温、心率和褪黑素产生的每日节律，这些节律影响睡眠、情绪和认知功能。昼夜节律振荡器与健康维护之间的联系延伸到预防和抑制恶性肿瘤的离子。一些核心振荡器组件已被证明具有肿瘤抑制作用[9,10]。在现代生活中，大部分人群表现出一定程度的时间变异。

皮肤细胞——角化细胞、黑素细胞和成纤维细胞，显示出独特的时钟基因机制，组成局部多振荡的昼夜节律系统。一些皮肤功能已被发现以昼夜节律方式振荡，如:血液流动、屏障功能、经皮失水、温度和DNA修复。有强有力的证据表明，外围时钟可以作为自主振荡器，接收来自昼夜节律主时钟的内部信号和来自环境的外部线索，以局部协调细胞和组织功能，维持体内平衡[11]。

皮肤作为紫外线传感器

有一种传统观点认为，即时色素变暗（IPD）是UVB通过角质形成细胞DNA损伤诱导原有黑色素氧化。然而，Wicks等人证明UVR（2kJ/m^2.)诱导了涉及OPN2和g蛋白信号级联的黑素细胞变化。高剂量(40 kj / m^2.)增加黑色素水平，表明IPD是从头合成黑色素的结果。钙升高，主要依赖于UVA，本研究中仅检测到OPN2转录本[4]。进一步研究表明瞬时受体电位锚蛋白1通道（TRPA1）参与负责钙内流和参与一种特殊的G蛋白，Gαq/11依赖性途径。两者的结合导致细胞内钙水平持续升高，导致黑色素合成[1]Hu等人报告说，UVA和B仅在存在视网膜的情况下诱导黑素细胞中的钙升高，导致黑素小体转移，但UVA在刺激黑素合成方面效果较差[12]。UVA和紫光显示增加OPN2转录物并下调角质形成细胞分化标记物[13]。OPN3上的蓝光也可能涉及。

OPN5已被证明对紫外线和光敏感，钙离子升高，cAMP产生和MAP激活[14]。可见，紫外线和可见光通过视蛋白感觉系统同时影响黑素细胞和角化细胞。

Castrucci的研究小组证明OPN 2和OPN 4相互作用，并且都是UVA诱导小鼠正常和恶性黑色素细胞IPD所必需的。他们还证明OPN4作为一种热传感器，在更高的温度下，UVA效应可以完全消除。到那时为止，这一事实在实验设计中一直被忽略[15]。

UVA（100kJ/m^2.)成纤维细胞中OPN 1、3和5蛋白水平增加，而无DNA损伤。OPN3基因敲除后，UVA诱导的钙升高与基质金属蛋白酶一起消失，因此OPN3被认为是UVA诱导光老化的一个因素[16]。

大多数研究表明，OPN3作为光/UVA传感器，然而，Oancea的小组发现，它不吸收任何紫外线或可见光波长，因此，它不是一个光传感器，尽管它能够结合视网膜。事实上，它是黑素细胞中黑色素生成的负调控因子，不依赖于紫外线或可见光，通过抑制黑素皮质激素1受体依赖的cAMP通路[17]。然而，OPN3的作用与光和温度无关。通过黑素细胞线粒体通透性和caspase活化[16]介导的钙依赖性凋亡。

Castrucci的研究小组还发现，UVA降低了正常和恶性黑色素细胞的增殖，OPN4表达随着黑色素瘤的进展而降低。它参与uva诱导的细胞凋亡和黑色素瘤发病机制[18]的证据。

皮肤能感觉到可见光吗？

Castrucci的团队提出了清晰的证据，表明视蛋白系统(OPN2和4)在黑素细胞中运作，并对可见光(400-700nm, 0.85kJ/m)作出反应^2.)。有趣的是，恶性黑素细胞比正常黑素细胞更敏感。然而，两种细胞中[11]的黑色素水平均未受影响。

人类毛囊对蓝光（453nm，32kJ/m）也有反应^2.)，生长期延长，涉及OPN3[19]。紫光(380nm, 12kJ/m^2.)在角膜细胞中诱导钙流量，可能涉及到过氧化物酶[20]和Buhr等。在小鼠中还发现了OPN5的变化和紫外光的昼夜节律效应[21]。因此，多项研究表明，由于视蛋白表达减少，可见光效应消失，但这并不一定意味着皮肤能够感知可见光。

Ozdeslik等人[3]报告说，OPN3无法吸收紫外/可见光光子，这表明它参与信号级联而不必感知光。OPN3也分布在不接受光的组织中，因此尽管它能够结合视网膜，但具有光独立的作用[17]。视蛋白已被证明具有热传感器的作用，在果蝇中，它参与味觉辨别[22]，再次主张视视蛋白为多模态传感器，并且当研究人员发现视蛋白表达的变化表明对光的直接反应时，需要谨慎解释。

结论

皮肤可以被看作是一种美丽的东西，但这种肤浅的评估掩盖了它作为一个复杂器官的活动，对整个机体具有至关重要的感觉和屏障功能。需要对周围环境进行持续监测，并调整一系列参数，以实现最佳内环境平衡。在非人类动物中，视蛋白参与对生存至关重要的行为。通过真皮视蛋白的光感受，使动物能够对局部环境中可能显示潜在危险的辐射变化作出即时反应。通过伪装或阴影反射来隐藏自己。在昼夜节律控制的影响下调整其他动作和行为。

人类已经达到了食物链的顶端。被猎杀的动物成为捕猎者，因此，人类生活在与非人类动物截然不同的环境中。皮肤器官最广泛暴露于光线在一个广泛的波长但现在视觉感受,视觉和非视觉的接待和成像的发展更加集中在头部结束在一个复杂的视觉装置有密切的直接连接到大脑中央处理。光感受器现在可能被认为是不那么重要的通过皮肤，让视蛋白被用作一个更多的多模态感受器。在进化过程中，外周系统，尤其是神经嵴源性细胞，共同的特征是根据适应需要，使分子机制和蛋白质系统适应新的功能。在人类皮肤细胞和非光暴露部位的细胞中，视蛋白似乎具有超越光接收的生物学功能。它们不仅仅是史前进化机制的残余。因此，尽管有无可辩驳的证据表明，皮肤中存在感光系统，包括视蛋白，它可以对紫外线和可见光作出反应，但这个系统是否能直接对透过皮肤的光线作出反应仍不完全清楚。

尽管还有一些问题没有回答，但不同波长的光能被用于治疗吗?似乎黑色素细胞、角质形成细胞、成纤维细胞和毛囊细胞的反应可以被特定的波长改变。此外，恶性黑素细胞对这些影响更为敏感。所以,不仅可能有治疗的应用程序,也需要有一个升值的影响现代生活方式可以选择,打断防御机制构建到昼夜节律和内部生物钟响应周期的白天/黑夜和季节性变化,我们似乎覆盖和否认对我们造成伤害在人造光线下延长室内生活时间。

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文章信息

Aritcle类型:研究文章

引用:Smith DJM(2021)人类皮肤的感光功能、接收和反应。美国临床美容杂志5(2):d .doi。org/10.16966/2576 - 2826.164

版权：©2021 Smith DJM。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期：2021年6月21日

接受日期：2021年7月19日

出版日期：2021年7月26日