摘要

背景:酒渣鼻是一种慢性炎症性皮肤病，治疗选择很少。在之前的一个公开试验中，局部应用Quassia amara对酒渣鼻的疗效进行了评估，但没有与任何其他目前接受的治疗方法进行比较。

摘要目的:本试验旨在比较Quassia amara 4%乳膏和甲硝唑0.75%乳膏对不同级别酒渣鼻患者的疗效和耐受性。

方法:在本随机、双盲、平行组研究中，不同等级酒渣鼻患者分别给予4%卡西阿玛拉(QA 4%)乳膏或0.75%甲硝唑(MTZ 0.75%)乳膏，每日2次，持续6周。疗效评估是每两周评估一次潮红、红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱数量，并综合考虑这五个参数进行整体评估。安全性评估包括不良事件发生率(AEs)和局部耐受性。

结果:共有40名患者随机分为两组，分别接受QA 4%或MTZ 0.75%治疗。在第6周，QA 4%在减少基线检查时的潮红和毛细血管扩张方面明显优于MTZ 0.75%，在改善红斑、减少丘疹和脓疱方面也相似。全球评估显示，在使用QA 4%治疗的第二周，情况就有所改善，而仅在使用MTZ 0.75%治疗的第四周，情况才有所改善。就耐受性而言，QA 4%组的一名患者出现了与产品使用无关的过敏性结膜炎形式的AE，MTZ 0.75%组的一名患者出现了严重的产品接触过敏。

结论:我们的数据表明，QA 4%乳膏在治疗潮红和毛细血管扩张方面优于MTZ 0.75%乳膏，两种产品在改善红斑和减少丘疹和脓疱数量方面的活性相似。在本研究过程中，我们的患者对这两种产品都有良好的耐受性。

关键字

红斑痤疮;阿马拉苦木科植物；双盲试验;红斑;Telangiectasiae;丘疹;脓疱

介绍

酒渣鼻是一种慢性炎症性皮肤疾病，主要影响30至50岁的女性，通常会随着年龄的增长而恶化。酒渣鼻的流行病学研究提供了差异很大的流行估计。除了疾病流行率的实际差异外，这种变异可能是病例确定、研究设计、环境因素和人群[1]型差异的结果。在欧洲和美国，患病率从低于1%到超过22%[2]。酒糟鼻长期以来一直被称为“凯尔特人的诅咒”，因为人们认为它更可能影响phototype I或II型的人。然而，我们个人认为我们应该回顾这句话，因为酒渣鼻在III型患者中也很常见，在深色患者中也可以观察到酒渣鼻，虽然比较少见。红斑痤疮的特征是面部中央持续性红斑，典型的影响脸颊、下巴、前额和鼻子，而不影响口周和眼周区域[3]。这一特征被认为是诊断酒渣鼻[3]的唯一必要标准。2002年，国家酒渣鼻协会成立了一个委员会，以开发一种标准的分类系统，该系统可以作为一种诊断工具，用于调查酒渣鼻[4]的几个亚型和潜在变异的表现和关系。亚型1:红斑毛细血管扩张性酒渣鼻(ETR)主要表现为面部中央部的红肿和持续性红斑。 Subtype 2: Papulopustular rosacea (PPR) is characterized by persistent central facial erythema with transient papules or pustules or both in a central facial distribution. Subtype 3: Phymatous rosacea includes thickening skin, irregular surface nodularities, and enlargement; rhinophyma is the most common presentation. Subtype 4 represents ocular rosacea. The pathogenesis of rosacea is not yet completely understood. Its aetiology is multifactorial including exogenous factors such as UV light and it maybe secondary to parasitic involvement, particularly混合形螨虫。这些因素激活神经血管和/或免疫反应，从而引发炎症级联反应。近期Cochrane综述指出，目前尚不清楚哪种治疗最有效，但一些证据支持外用甲硝唑、壬二酸和亚抗菌剂量强力霉素治疗中度至重度酒渣鼻[5]的疗效。

甲硝唑(MTZ)是一种抗生素和抗原虫的硝基咪唑成分。它还具有抗炎和抗氧化活性。

阿马拉苦木科植物其特征是一种灌木或起源于南美洲的simaroubacaceae科的小成员。在这个地区(即亚马逊雨林、苏里南、法属圭亚那或秘鲁)，苦木科植物和奎宁树皮一样被广泛用于治疗疟疾和发烧。另一个广泛的迹象苦木科植物在民间医学中是厌食症：它被用作一种苦味的胃药，通过增加消化液的分泌来刺激食欲和消化。它也被广泛用作抗寄生虫药，特别是在墨西哥、巴西或圭亚那由阿米巴引起的腹泻和痢疾中苦木科植物还必须突出显示，如煮沸的木片苦木科植物在水里;人们得到一种对许多昆虫都有效的喷雾。化学上，它含有高水平的活性植物化学物质，包括三萜类准素。文献中描述了多种生物活性，包括对虱病的抗寄生虫活性[6,7]和抗炎特性[8]。我们之前已经证明了局部治疗的疗效阿马拉苦木科植物提取物对酒渣鼻[9]。

由于没有对QAE对酒渣鼻的活性进行比较研究vs．一种被广泛接受的治疗方法，如MTZ，我们设计并进行了这项研究。

材料和方法

本研究为随机、双盲、平行组研究，比较QAE 4%乳膏的疗效和安全性vs．MTZ 0.75%乳膏，使用6周。该研究于2015年7月至2015年11月在阿根廷科尔多瓦的圣卡塔琳娜皮肤科诊所进行。研究访问如下:在D0、D14、D28和D42进行筛选访问。

本研究中使用的QAE 4%乳膏是由浸渍水/丙二醇溶剂的提取物制备的阿马拉苦木科植物该提取物在类胡萝卜素中的浓度标准化为1%，即每克乳膏含有0.4 mg类胡萝卜素。该产品受美国专利N°US 2014/0005259 A1保护。

主题

符合条件的受试者年龄为18岁或以上，有i - IV级酒渣鼻，症状出现3个月或以上，且在纳入研究前一个月未接受酒渣鼻治疗，以避免既往治疗的任何延续效应。排除标准包括已知对正在研究的两种产品配方中的任何成分过敏、受影响地区的皮肤癌(黑色素瘤或非黑色素瘤)既往史、在本研究前3个月内参与其他临床研究的患者，或精神状况不允许良好依从性的患者。

样本大小

40例患者随机分组(每组20例)。

随机化和致盲

在研究开始之前，使用随机排列块的方法，通过软件生成一个随机列表，并限制访问。治疗分配按1:1平衡，试剂盒编号按时间顺序分配。研究设计为双盲法。产品被包装在相同的试管中，不允许研究者或受试者知道研究治疗。

治疗

受试者在6周内随机接受QAE 4%乳膏或MTZ 0.75%乳膏，每天两次，根据标签时间分别在早上和睡觉时间。研究药物将在患处薄薄地涂上一层，避开上、下眼睑、嘴唇、眼睛和嘴巴。在整个研究过程中，受试者被指导保持一致的生活方式，避免过度暴露在阳光下和已知的触发因素。有趣的是，这项研究是在冬季进行的，因此并没有特别推荐患者使用防晒霜，从而避免了结果的偏差。

评估

计数炎症性丘疹和脓疱数为0，即无丘疹/脓疱;1、丘疹/脓疱数<5;2、丘疹/脓疱数量>5，<20;和3，>20和额定冲洗(0，不冲洗;1、间歇冲洗;2、永久性冲洗;3、强烈潮红)、红斑(0，无红斑;1、轻度红斑;2、温和的红斑;3，严重红斑)，毛细血管扩张(0，无; 1, mild; 2, moderate; 3, severe). Global assessment consisted in the sum of all five previous scores.

统计方法

使用的模型是广义线性模型对数线性泊松，具有对数约束函数，g（μ）=log（μ），线性预测因子η=μ0+αi，具有α视图效应，i=1,2。

从这些模型中获得了优势比(OR)的估计，以解释与时间的相关性。当某一参数在每次就诊中出现显著变化时，就会被标记为治疗效果的“显著标志”。这些模型在Statistica 12软件(Stat Soft Inc. 2015)中进行了调整和估计。

伦理模式

本研究遵循赫尔辛基宣言和ICH(国际协调会议)良好临床规范的伦理原则进行，并符合当地法规要求。所有受试者在进入研究前均提供书面知情同意。

结果

人口特征

共有46名受试者被筛选，40名受试者被随机分配到QAE 4% (n=20)或MTZ 0.75% (n=20)。38例患者(95%)完成了研究，每组有1例患者停药(图1)。

图1:研究人群和退出原因

根据人口统计学和基线疾病特征对治疗组进行基线比较(表1)。

	QAE 4% (N = 20)	MTZ 0.75% (N = 20)	合计铝（N=40）
年龄(年)
平均数±标准差	51.3±14.1	54.1 ± 14.1	52.7±14.2
MIN-MAX	18 - 77	36 - 74	18 - 77
性别
女	14 (70%)	16 (80%)	30 (75%)
男性	6 (30%)	4 (20%)	10 (25%)
皮肤PHOTOPYPE (FITZPATRICK)
我	1 (5%)	2 (10%)	3 (7.5%)
2	17 (85%)	14 (70%)	31 (77.5%)
三,	2 (10%)	4 (20%)	6 (15%)
酒渣鼻等级
年级的我	1 (5%)	0	1 (2.5%)
二级	11 (55%)	15 (75%)	26 (65%)
三级	7 (35%)	5 (25%)	12 (30%)
四级	1 (5%)	0	1 (2.5%)
全球ASSESSMENTAT基线	7.65±3.26	7.2±3.68	7.42 ± 3.48
酒渣鼻的本地化
前额	11 (55%)	10 (50%)	21 (52.5%)
马拉尔	19 (95%)	20 (100%)	39 (97.5%)
鼻子	13 (65%)	12 (60%)	25 (62.5%)
下巴	9 (45%)	11 (55%)	20 (50%)

表1:人口统计和基线数据

功效

关于第一个参数下的研究,尽快有显著减少冲洗D14 QAE 4%(平均得分1.55和1.8在基线(p = 0.02))和D42(平均得分1.42,p > 0.01),而没有显著减少MTZ 0.75%(平均评分在D42 1.53和1.75,p > 0.05)。

从第14天开始，QAE显著降低了4%的红斑(基线时2.3，第14天时2.1 [p<0.05]，第42天时1.47 [p<0.001)。MTZ治疗0.75%的患者自第28天开始下降显著(基线评分2.21，第28天评分2.00 [p<0.05]，第42天评分1.84 [p<0.05])。

在第28天，QAE的毛细血管扩张率降低了4%（基线检查时的平均得分为1.85，而在第28天时的平均得分为1.32[p<0.001]），而MTZ 0.75%即使在第42天也没有显著效果。

从第28天开始，两种产品的丘疹数量显著减少(第28天QAE平均评分为0.89，基线时为1.25 [p<0.01]， MTZ评分为1.00，基线时为1.15 [p<0.05])。

至于脓疱的数量，观察到类似的结果。QAE评分在第28天为0.32，在第0天为0.70 (p<0.01)， MTZ评分在第28天为0.32，在基线时为0.50 (p<0.05)。

QAE在第14天就显著改善了整体评估(平均评分6.85 vs. 7.65基线[p<0.001])，而MTZ仅在第28天显著改善(6.52 vs. 7.2 [p<0.01])(图2)。

图2:研究期间全球评估分数的演变

不同分数的详细结果见表2。

	QAE 4%				MTZ 0.75%
平均值(SD)	D0	D14	D28	D42	D0	D14	D28	D42
冲洗	1.80 ± 0.83	1.55 ± 0.69	1.42±0.61	1.42±0.61	1.75±0.85	1.58±0.69	1.53±0.61	1.53±0.61
红斑	2.30±0.47	2.10±0.55	1.79±0.63	1.47 ± 0.77	2.21±0.63	2.10±0.55	2.00 ± 0.58	1.84±0.60
TELANGIECTASIAE	1.85±0.81	1.70±0.80	1.32±0.88	1.00±0.88	1.65 ± 0.88	1.63±0.89	1.58 ± 0.84	1.53±0.77
丘疹	1.25±1.02	1.15±1.09	0.89±0.87	0.68 ± 0.82	1.15±1.09	1.21±1.08	1.00±0.94	0.95±0.97
脓疱	0.70±0.80	0.60 ± 0.82	0.32±0.58	0.26±0.56	0.50±0.89	0.47±0.90	0.32±0.58	0.26±0.56
全球评估	7.65±3.34	6.85±3.36	5.63 ± 2.67	4.68 ± 2.85	7.20±3.78	7.16±3.40	6.53±2.87	6.32±2.91

T能力2:结果的详细信息(研究中每个参数在不同终点的平均得分)

不良事件(AEs)

两组不良事件的发生率相似：每组各有一名患者退出。QAE组患者患有过敏性结膜炎，似乎与治疗无关。MTZ组有一名患者退出，因为与产品应用直接相关的严重接触性过敏。在所有其他患者的耐受性均报告为极好。

讨论

局部使用0.75%或1%的MTZ可能是治疗酒渣鼻最常用的疗法。MTZ治疗中度至重度酒渣鼻的疗效已通过各种研究进行评估。前面提到的Cochrane review[5]指出，在包括在内的14个试验中，局部MTZ比安慰剂更有效，结果具有统计学意义和临床重要性，不考虑使用的浓度（0.75%或1%）。在对这些研究进行单独分析后，第一个发现是研究的持续时间通常比我们的研究时间长（平均两到三个月）。结果与我们的研究结果大体相似，即基线和终点之间丘疹和脓疱病变显著减少，与我们的研究结果一致。同样，MTZ对红斑也有疗效。相反，它对潮红和毛细血管扩张没有疗效。总的来说，容忍度很好。作为一种较新的治疗选择，QAE仅发表了一项试验[9]。在本试验中，在六周的时间内，其对所有测试参数（潮红、红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱）的疗效均得到了证明。在这项对比研究中，与MTZ 0.75%相比，研究中的两种产品在减少丘疹和脓疱数量方面的效果非常相似，都在D28开始显示出显著的效果。红斑的改善也有同样的趋势，QAE在D14治疗后，红斑的减少非常显著，而MTZ治疗后，红斑的减少非常显著。

此外，QAE在从第14天开始减少冲洗方面显示了显著的效果，因为MTZ对终点包括的这个参数没有影响。关于毛细血管扩张，QAE显示从D28开始显著减少它们，而MTZ直到终点都没有显示任何结果。后一项调查结果与发表在MTZ上的报告一致。在第14天使用QAE后，全球评估得到显著改善，但仅从第28天开始使用MTZ。两种产品的耐受性都很好。MTZ所观察到的唯一不良事件是严重的过敏性接触性皮炎，这种外用药物有时会描述这种情况[10,11]。QAE报告的不良事件是过敏性结膜炎，其发生似乎与该产品的使用无关。

QAE的这种显著而快速的功效可以用这种植物活性成分中所含的三萜类拟青霉素的各种性质来解释。首先，它的抗寄生虫活性以前曾在各种寄生虫上报道过，如疟原虫[12,13]和虱子[6,7]。人们很容易认为QAE可以有效地解决这一问题混合形（DF），其在酒渣鼻病因学中的作用已得到承认。在另一项已发表的研究中，我们证明了QAE对DF的这种抗寄生虫活性[14]通过计算从红斑狼疮和丘疹脓疱型酒渣鼻患者脓疱活检中提取的螨虫数量，以及4%QAE局部治疗。这些数量在42天疗程后达到其生理值（终点平均n=0.9，基线平均n=12.9）毫无疑问，QAE对DF的强烈抗寄生虫活性是其治疗酒渣鼻疗效的关键因素。此外，据报道，QAE通过抑制DF的生长，具有重要的抗菌活性[15]大肠杆菌，粪链球菌，金黄色葡萄球菌和黑曲霉r。我们有进一步证明[14]其抑制p•曼秀雷敦的文化活动和coagulase-positive葡萄球菌细菌的增长显著地降低(p < 0.05),在一定程度上文化coagulase-negative葡萄球菌的生长抑制作用并不显著。这些抗菌特性非常重要，因为抗菌肽(cathelicidin antimicrobial peptide, CAMP)的表达增加与酒渣鼻[16]的发病机制有关。表皮葡萄球菌主要从酒渣鼻患者的脓疱中分离出来，但未受影响的皮肤中未分离出来，并可能由蠕形螨[17]传播到面部周围。另一项实验调查了59名诊断为酒渣鼻的患者，这些患者的血清阳性反应之间的统计显著相关b . oleronius抗原和他们的睫毛和面部皮肤损伤上是否存在蠕形螨[18]。据我们所知，由于QAE的抗菌活性在这两项研究中均未得到证实表皮葡萄球菌也不上b . oleronius，对其他葡萄球菌也有抑制作用[14,15]。这可能是未来一种很有前途的研究方法。第三，QAEs能有效抑制小鼠巨噬细胞[19]中肿瘤坏死因子- α (tnf - α)、il -1 - β和IL-12分泌的表达。酒渣鼻患者的皮肤样本分析显示，编码促炎细胞因子(Il-8, Il-1b, tnf - α)的基因表达较高，导致酒渣鼻[20]的炎症特征。关于QAE对毛细血管扩张的作用机制，本文提出了一个有待证实的作用机制。

据报道，在酒渣鼻中观察到血管内皮细胞和浸润性单核细胞的VEGF受体表达，这有助于酒渣鼻中发生的血管变化和细胞浸润[20]。还提到组胺具有诱导肉芽组织中VEGF生成的活性通过H(2)受体环状amp蛋白激酶。一个途径和增强肉芽组织的血管生成[21]。酒渣鼻中上调的神经受体包括组胺受体H2R[22]。另一方面，一项关于QAE抗溃疡作用的研究表明，这些可能是作用的通过组胺H2受体的调节[23]。这种作用可能发生在皮肤水平，并解释了QAE对毛细血管扩张的影响。总结而言，QAE对酒渣鼻症状学的所有参数（潮红、毛细血管扩张、红斑、丘疹和脓疱）的显著影响是由于QAE的多因素作用。

结论

我们在此随机、双盲、平行组研究中证实，外用QAE治疗酒渣鼻症状比MTZ更快、更有效。虽然这两种药物对丘疹和脓疱的作用相似，但QAE对红斑的疗效高于MTZ的，但也对潮红和毛细血管扩张，在这些方面，MTZ没有活性。当然，可能需要更多的临床试验来证实这些结果。

资金来源

生命科学投资有限公司为作者提供免费产品(阿马拉苦木科植物4%乳膏)。

的利益冲突

CD一直是生命科学投资有限公司和Isis制药公司的发言人。

AF没有利益冲突。

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文章信息

Aritcle类型:研究文章

引用:Diehl C, Ferrari A (2017) Quassia Amara 4%乳膏与0.75%甲硝唑乳膏治疗酒渣鼻的优势:一项随机、双盲试验。J临床化妆品皮肤科1(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2576-2826.117

版权：©2017 Diehl C等人。这是一篇根据知识共享署名许可证条款发行的开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是原始作者和来源均已获得授权。

出版的历史:

收到日期:09年2017年8月

接受日期:07年9月2017年

出版日期：2017年9月13日