摘要

黄褐斑是一种最常见的色素疾病的特点是对称的色素斑在脸上。它最常影响肤色较深的育龄妇女，并对生活质量有相当大的影响。黄褐斑的发病机制是复杂的，涉及各种危险因素，如遗传易感性、紫外线照射、深色照相和激素影响。由于它的慢性和复发过程，以及尽管有许多可用的治疗方法，没有一个单一的治疗方案被证明对所有黄褐斑患者有效，治疗仍然是一个挑战。本文综述了目前有关黄褐斑治疗的文献，并介绍了一项研究的结果，评估了一种新的有前景的间苯二酚为基础的外用制剂，该制剂比现有的黄褐斑治疗方案更有效和安全。

关键字

黄褐斑;间苯二酚;色素紊乱;黄褐斑的治疗

介绍

黄褐斑(来自希腊语“melas”意为黑色)[1]是一种后天的皮肤色素沉着，通常影响面部暴露的区域，偶尔发生在颈部，很少发生在前臂。术语“黄褐斑”(来自希腊语“chloazein”意为绿色)被用来描述怀孕期间发生的黄褐斑(但由于色素沉着从来不是绿色的，更喜欢使用术语“黄褐斑”)[2]。

临床表现为对称的面部色素沉着斑(颜色根据黑色素沉积的深度从浅棕色到蓝灰色不等)。通常有三种类型的受累:中心面(累及脸颊、前额、上唇、鼻子、下巴(图1))、颧骨(累及脸颊和鼻子)和下颌骨(累及下颌骨)[3]。

图1:图像显示黄褐斑累及中心面模式

它是一种常见的疾病，在世界范围内影响着数百万人，确切的患病率在1.5%到33.3%之间，视人口而定。黄褐斑，最常发生在肤色较深的育龄女性(菲茨帕特里克皮肤IV-VI型)，尽管它也可以在男性身上看到。在孕妇中，患病率可高达70%[5]。妊娠期黄褐斑通常在分娩一年后改善，但色素沉着区域可能永远不会完全消除[6]。由于其涉及面部，黄褐斑对受影响个体的生活质量有相当大的影响。

黄褐斑的发病机制是复杂的，仍然不清楚。已知的危险因素包括遗传易感、紫外线(UV)辐射暴露、较暗的照相法、激素影响(怀孕、口服避孕药、促黄体生成素水平升高、甲状腺疾病)和某些药物，如苯妥英钠[5,7]。众所周知，紫外线能诱导黑素细胞增殖。虽然病变皮肤和病变周围皮肤的黑素细胞数量相似，但黄褐斑可能是由受影响皮肤[8]中生物学上更活跃的黑素细胞引起的。

在黄褐斑病变中，来自成纤维细胞的干细胞因子和酪氨酸激酶受体c-kit[9]增加，血管内皮生长因子(VEGF)表达增加。VEGF在黄褐斑发病机制中的直接作用，通过观察黄褐斑病变中血管数量和大小的增加(图2)，以及发现人类黑素细胞在体外表达VEGF受体[10,11]。这就需要研究针对黄褐斑血管成分[5]的新治疗方案。

图2:使用VISIA分析的图像-在高色素沉着区域，血管的数量和大小都增加了

黑阵裂变的组织病理学表明，所有表皮层中的黑色素沉积增加，弹性和肥大细胞比在正常皮肤中更明显[12]。最受影响的生物过程是脂质代谢[8]慢性UV暴露引起的各种脂质代谢基因的调节。

黄褐斑传统上根据黑色素的分布深度分为三种类型[5]:

1. 表皮(浅棕色，与木氏光对比增强)黑色素沉积于基底和上基底表皮。对治疗反应良好。
2. 真皮(蓝灰色，伍德氏光对比度无增强)浅表和真皮中含有大量黑色素的巨噬细胞。对治疗反应不佳。
3. 混合的(深褐色，与木氏光对比的部分增强)黑色素沉积在表皮和真皮。对治疗有部分反应。

用木材的灯检查可用于确定颜料的位置，但在检测皮肤黑色素组合物中受到限制[4]。可以通过使用慢锥区域和严重程度指数（MASI）或褐发度严重性指数（MSI）来评估变慢朗性的严重程度[13]。

材料和方法

根据方案，在萨格勒布的临床中进行了一项研究，并按照道德准则。德赢vwin首页网址该研究包括30岁的女性志愿者25至45岁，诊断患有褐发马。志愿者要么治疗幼稚，要么都没有使用褐发体的任何治疗方式至少6个月。排除标准包括过去6个月内对黑阵的任何治疗，对间苯二酚或配方，怀孕和任何类型的面部皮肤损伤，疾病或感染的任何其他成分的过敏症。

在基线随访时，志愿者们获得了一种基于间苯二酚衍生物的面霜(面霜名称:kaliterana - white skin)，并被要求在睡前将少量面霜涂抹在干净的脸上，持续30天。他们还被要求避免暴露在阳光下，并涂抹防晒霜。

使用视觉图像分析进行治疗的功效。在治疗前拍摄的图像，在30天后再次。

结果

共有30名志愿者参与了这项研究。没有受试者在随访中丢失，他们都报告遵守了该方案。

30名受试者中有27人对结果表示满意。其中20人对结果非常满意，7人非常满意。除了色素沉着显著减少外，他们报告说皮肤质量和质地改善，皮肤毛孔减少。30例患者中有2例报告对结果中度满意，1例报告不满意。

没有报道副作用。只有2次志愿者报告了在奶油应用后几天内的刺激或灼热感，但几分钟后的症状自发解决。大多数客户报告了第7天和10日之间的首先可见的变化和改进（图3A和3B）。

图3:前后30天只用白肤1面霜

讨论

由于慢性和复发性褐发质的性质，并且没有被证明对所有黑阵患者有效的单一治疗选择，治疗可能是挑战性的。在选择治疗方式之前，推荐分析黑质裂变的特性。这可以由visia或其他类似系统执行。对治疗最敏感的地区是额头，而其他位置和较旧的病变似乎更加难治。当前的处理选项包括以下内容：

1. 预防紫外线辐射(光保护):无论选择何种治疗方式，都必须采取防晒措施(避免阳光、戴宽边帽、治疗期间和治疗后使用广谱防晒霜)。
2. 对苯二酚是治疗表皮黄褐斑的金标准，尽管其作用是可逆的。它通过抑制酪氨酸酶[4]来抑制多巴向黑色素的转化。它被用作不同浓度的外用制剂，浓度在2-5%(高浓度可能更有效，但与红斑、皮肤脱皮、刺激性接触性皮炎、周围皮肤色素降低、milia的发展和外源性衰老有关)[14]。它的长期安全性一直备受争议。
3. 壬二酸来源于卵形假单胞菌，是一种弱可逆的酪氨酸酶竞争性抑制剂。它具有抗增殖作用和选择性细胞毒性，对过度活跃的黑素细胞，对正常色素皮肤的影响最小。它有20%的乳霜或15%的凝胶配方。有几项研究将其与对苯二酚进行比较，其疗效相似，但副作用明显更多，如红斑灼烧、瘙痒和蜕皮[15-17]。
4. 据报道，抗坏血酸(维生素C)由于其螯合铜离子的能力治疗黄褐斑。它不像单一疗法那样有效，它高度不稳定并且氧化迅速。对于不能耐受对苯二酚的患者，它可能是一种很好的辅助治疗，因为它对[4]的刺激较小。
5. 曲酸由米曲霉和青霉产生，抑制酪氨酸酶[4]。它与对苯二酚和乙醇酸结合使用。如果病人对对苯二酚[1]不耐受，曲酸可以代替对苯二酚。副作用包括局部刺激和接触性皮炎，因为它是一种已知的致敏剂。
6. 外用类维生素a通过刺激角化细胞的周转和减少黑素小体的转移而起作用。孕期禁忌治疗

• 维甲酸对[18]型黄褐斑有较好的治疗效果，但治疗后皮肤色素没有改变。它作为单一疗法不太可能像对苯二酚或联合疗法那样有效，受红斑和刺激[4]等副作用的限制。
• 阿达帕林是一种合成类维生素a，对皮肤的刺激比其他类维生素a少，更适合长期使用[4]。

7. 局部治疗结合

• Kligman-Willis配方（5％氢醌，0.1％Tretinoin，0.1％地塞米松）。这种组合最小化副作用并在短时间内最大化效果，而不是单独使用成分时
• 三联疗法(TCC)含有4%的对苯二酚，0.05%的维甲酸和0.01%的氟苯奈德。它已被证明在黄褐斑治疗中相当有效，但经常出现副作用，如红斑、刺激、灼烧和干燥，以及在皮肤颜色较深的[4]患者中存在炎症后色素沉着(PIH)的风险。
• 其他组合也有不同的疗效(羟基醌、透明质酸、乙醇酸、抗坏血酸、曲酸)，通常比单独治疗效果更好。

8. 化学换肤通常被推荐给对皮肤美白治疗没有反应的患者，而黄褐斑治疗的效果则好坏参半。化学换肤有三种类型:表面换肤、中换肤和深层换肤(深层换肤的副作用更大)。它们主要用于白种人，对治疗表皮型黄褐斑最有用，尽管复发很频繁。深色皮肤的患者有妊高征的风险。[4]有多种剂型:乙醇酸(GA)(浓度20 ~ 70%)、水杨酸、三氯乙酸(TCA)(浓度10 ~ 20%)、丙酮酸、水杨酸与扁桃酸的组合、植酸、Obagi蓝、氨基酸果酸等。各种结果和很少发表的证据支持他们的日常使用治疗黄褐斑。
9. 激光治疗和强脉冲光(IPL)的研究表明，激光治疗黄褐斑有良好的疗效。主要不良反应是红斑、灼烧、干燥、脱落、水肿、反弹色素沉着、色素减退、脱色、物理荨麻疹、痤疮样疹、瘀点和单纯疱疹再激活[5]。IPL是一种非相干广谱光(500-1200 nm)，对表皮黄褐斑有效，尽管复发是常见的[20]。此外，还需要更高的浓度，肤色较深的人有患妊高征的风险。
10. 氨甲环酸是一种赖氨酸类似物，可降低黑素细胞酪氨酸酶活性[5]。可口服(250mg 2 ×日)、局部或皮内微量注射。作为口服治疗，[21]被证明是有效的，作为外用制剂，[22]效果不如[22]，但皮内应用显示MASI评分显著下降，[23]的副作用很小。
11. 其他[5]:低聚肽——新型酪氨酸酶抑制剂，具有良好的疗效和安全性。水飞蓟素类黄酮具有抗氧化特性，可减少紫外线辐射的有害影响，并以剂量依赖的方式抑制黑色素的产生。兰花提取物和各种植物提取物-葡萄籽提取物，碧萝芷，芦荟素，绿茶提取物，咖啡浆果，大豆，甘草提取物。

4-正丁基间苯二酚是间苯二酚衍生物，抑制酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白-1 (TRP-1)[24]。其降色素作用于1995年首次报道，随后的许多研究证实了0.1%乳膏治疗黄褐斑的有效性和安全性，但使用0.3%乳膏的临床研究尚少。对人酪氨酸酶活性的生化抑制试验表明，4-正丁基间苯二酚比其他降色素剂[26]具有优越性。许多研究表明黄褐斑治疗具有良好的疗效和安全性[26,27]。

结论

尽管有许多可用的治疗方法，由于其慢性和复发过程，治疗黄褐斑仍然是一个挑战。虽然对苯二酚和三联乳膏仍然是治疗的金标准，长期的安全性和可能的副作用需要研究新的，更有效和更安全的治疗方式。

所研究的间苯二酚衍生物乳霜在目前可用的所有外用制剂中显示了最快的起作用(通过首次报道的7-10天后的改善测量)。与其他外用制剂不同，本品一年四季(包括夏季)均可使用，使用时间不限(可连续使用)，无明显副作用(如红斑、脱皮等)。在大多数情况下，它的效果更好，并更快地看到结果与分数激光。不建议在怀孕期间使用，因为在这一人群中没有进行安全性研究。

除了它的主要用途——减少色素沉着外，它还显示出强大的年轻化效果。因此，使用该霜的其他迹象包括过早衰老和晒伤，如过度发红，毛孔大，或纹理不均匀。

由于其快速起效，每天一次的应用，和广泛的适应症，这一有前途的产品可能是一场革命，在治疗黄褐斑和皮肤年轻化。

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条信息

Aritcle类型:研究文章

引用:Kaliterna D, Kristina Zuzul, Kovacevic I(2017)黄褐斑:一种新的间苯二酚类外用制剂的当前治疗方式和疗效评估综述。J临床化妆品皮肤科1(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2576-2826.116

版权:©2017 Kaliterna D等人。这是在创意公约归因许可的条款下分发的开放式文章，其允许在任何介质中不受限制地使用，分发和再现，只要原始作者和来源都被记入。

出版历史：

收到日期:2017年2月04

接受日期:2017年7月19日

发表日期:2017年7月25日