摘要

瘙痒感觉是由瘙痒诱导物质(痒原)与周围感觉传入上的同源受体(痒感受器)结合引起的。因为组胺是一种众所周知的促痒剂，抗组胺药是治疗瘙痒最常用的一类药物。然而，抗组胺药对皮肤干燥的皮肤病和全身性疾病并不完全有效，提示皮肤干燥是抗组胺性瘙痒的一个重要特征。最近的研究已经描述了各种瘙痒原和瘙痒感受器与干燥皮肤患者有关，如干燥症，以及干燥皮肤诱导瘙痒的小鼠模型，涉及丙酮、乙醚和水(AEW)的持续治疗。与单丙酮处理相比，连续AEW处理增加了划痕行为的诱导，后者取决于处理次数。这一发现表明，搔痒行为的增加需要反复的AEW治疗，表明皮肤干燥引起的瘙痒不仅是皮肤屏障破坏引起的。该小鼠模型还显示了异常的瘙痒感觉，包括异位性(由非瘙痒刺激引起的瘙痒)和超位性(由瘙痒刺激引起的增强瘙痒)，这可能是由于神经敏化(即对其刺激的神经阈值降低)造成的。干燥皮肤引起的瘙痒不仅可能由促痒原和促痒感受器的浓度或神经纤维的分布引起，还可能由神经元的功能改变引起。到目前为止，还没有普遍接受的治疗干性皮肤瘙痒。保湿霜改善皮肤屏障功能，帮助缓解瘙痒。 Following a decline in skin barrier function, varying conditions in dry skin may be causes of neural sensitization and itch-scratch-itch cycle. Treatment may therefore require prevention and rapid disruption of the vicious itch-scratch-itch cycle.

关键字

干性皮肤;表皮神经纤维;痒;保湿霜;神经敏感;Pruritogen

缩写

ACH：乙酰胆碱;AEW:丙酮、乙醚和水;广告：特应性皮炎;ASIC3:酸敏离子通道3;BAM:牛肾上腺髓质肽;CQ:氯喹;CGRP怎样:降钙素相关基因肽;按:背根神经节;决策支持系统:葡聚糖硫酸酯钠;GFAP：胶质纤维酸性蛋白质;肾小球滤过率(GFR):胶质细胞来源的神经营养因子家族受体;H₁接待员:组胺H₁受体;IL:白介素;HEK:人类胚胎肾;侯尔:κ阿片受体;铁道部:μ阿片受体;Mrgpr:质谱相关G蛋白偶联受体;NB-UVB:窄带紫外B;NGF：神经生长因子;NEF：神经延长因子;NKT:自然杀手T;NMF:天然保湿因子;联盟:神经排斥因素;ORL1:阿片受体1;帕尔斯:Proteinase-Activated受体;PUVA:补骨脂素紫外线;QOL：生活质量;SC:角质层;Sema3A:Semaphorin 3;TEWL:表皮水分损失;TLRS：toll样受体;TNF：肿瘤坏死因子;TRP:瞬时受体电位;TSLP：胸腺基质淋巴细胞素

介绍

瘙痒(痒)是一种不愉快的皮肤感觉，它会引起挠痒的冲动[1,2]。瘙痒感觉是由瘙痒诱导物质(痒原)与周围感觉传入物上的同源受体(痒感受器)结合而产生的，特别是c纤维。诱发动作电位通过上行感觉通路传递到体感觉皮层，从而产生瘙痒感(图1)₁受体拮抗剂)是治疗瘙痒的第一道防线。然而，抗组胺药在某些皮肤病，如干燥症、特应性皮炎(AD)和牛皮癣，以及以皮肤干燥为特征的系统性疾病，如慢性肾衰竭和慢性胆汁淤积症等，并不完全有效。因此，皮肤干燥被认为是抗组胺抗性(组胺无关)瘙痒的一个重要特征。

图1：通路的瘙痒。当致痒物质(痒原)与它们在外周感觉传入上的受体(痒感受器)结合时，瘙痒的感觉就开始了。外源性物理、化学和生物促痒原刺激皮肤神经纤维，诱发瘙痒。此外，表皮角质形成细胞和真皮免疫细胞(如肥大细胞和T细胞)可能产生内源性促痒因子。瘙痒原与瘙痒感受器结合后的信号通过外周感觉传入传入脊髓和躯体感觉皮层，导致对瘙痒的识别。皮神经纤维通常终止于真皮表皮连接处(绿线)。在瘙痒性皮肤病患者的皮肤中观察到表皮内神经密度增加(紫色虚线)。

皮肤是人体最大的器官，覆盖着身体，并为外界环境提供第一道生理屏障。皮肤不仅能防止外部不利因素的破坏，起到由外而内的屏障作用，还能防止水分和营养物质的流失，起到由内而外的屏障作用。因此，皮肤屏障完整性的丧失会导致体内必需的水分从皮肤中蒸发，导致皮肤干燥。研究发现，通过胶带剥离或丙酮、乙醚和水(AEW)治疗破坏皮肤屏障可增强皮肤干燥特性，包括增加经表皮水分流失(TEWL)和减少角质层水化(SC)[3-5]。干燥皮肤诱导后，皮肤细胞中各种类型的痒原和痒原相关因子波动[6-8]。值得注意的是，与胶带剥离或单丙酮处理导致急性屏障破坏的动物模型相比，连续AEW处理的动物搔痒行为的诱导增加，后者取决于处理的次数[4,9]。这种AEW模型的特征还包括异常的瘙痒感觉，称为alloknesis(非瘙痒刺激引起的瘙痒)和hyperknesis(瘙痒刺激引起的增强瘙痒)[9-11]。

本综述总结了有关与干性皮肤诱导的瘙痒相关的瘙痒症，瘙痒症和调节机制的目前的知识。此外，它描述了基于干性皮肤诱导的瘙痒的机制的可能治疗方法。该信息可能增强对干性皮肤诱导的瘙痒的理解。

瘙痒诱导物质和受体

组胺:组胺是一种众所周知的血浆，荨麻疹，昆虫咬伤和荨麻疹的原因。组胺由皮肤细胞产生，包括肥大细胞，嗜碱性粒细胞和角质形成细胞，并通过神经元[12]。组胺与四个受体结合，称为组胺h₁(H₁R), H₂(H₂R), H_3.(H_3.R)和H_4.(H_4.r）受体，其介导组胺的作用，包括炎症和立即超敏反应[12,13]。目前H.₁R和H_4.R被认为是瘙痒性疾病的治疗靶点。

低环境湿度已被发现可诱导肥大细胞肥大和脱颗粒，提示组胺至少部分地与冬季干燥症[14]的瘙痒有关。肥大细胞的胞浆颗粒不仅含有组胺，还含有其他促痒原，包括血清素、白三烯B_4.和几种蛋白酶，表明组胺不是参与干燥症的唯一促痒原。实验发现，反复应用AEW或表面活性剂十二烷基硫酸钠于小鼠皮肤可逐渐诱导皮肤干燥并增加抓挠行为[4,15]。由于AEW处理小鼠和对照组小鼠的皮肤肥大细胞数量相似，并且由于在肥大细胞缺陷小鼠的皮肤上应用AEW或表面活性剂可增加抓挠行为，肥大细胞来源的组胺可能在皮肤干燥致痒中不发挥关键作用。组胺和组氨酸脱羧酶,一种关键酶参与内源性组胺的生产,增加小鼠表皮而不是真皮的反复处理表面活性剂[16],建议组胺来源于表皮角质细胞,但不是从皮肤肥大细胞可能有关联性干skin-induced发痒。

质谱相关G蛋白偶联受体家族:小鼠体内的mas相关G蛋白偶联受体(Mrgpr)家族由50多个成员组成，可分为几个亚家族:MrgprA、MrgprB、MrgprC和MrgprD-G。MrgprX是人类[17]中Mrgpr家族的成员。研究发现，缺乏一组Mrgpr基因的小鼠在由氯喹(一种用于治疗疟疾的药物)引起的瘙痒中表现出显著缺陷，而不是由组胺引起的瘙痒，这表明该基因家族与组胺无关的瘙痒[18]有关。小鼠的mrgpr3、MrgprC11和MrgprD以及人类的MrgprX1、MrgprX2和MrgprD仅在DRG和三叉神经节的小直径感觉神经元上表达，最近被认为参与了瘙痒的传递[18-21]。

在AEW处理的干性皮肤模型小鼠中，编码MrgprA3和MrgprC11的mrna的表达高于水处理的对照组[22]。MrgprA的消融^３＋DRG神经元不仅能减少CQ注射引起的急性瘙痒，还能减少AEW治疗[23]引起的慢性瘙痒，提示MrgprA3和MrgprC11参与了皮肤干燥相关瘙痒。在酸性离子通道3 (ASIC3) KO小鼠[22]中MrgprA3和MrgprC11表达的增加被抑制，提示皮肤pH的波动可能参与了皮肤干燥相关瘙痒。

瞬态受体潜在家庭：瞬态受体电位(TRP)家族的成员被称为多模态细胞传感器。哺乳动物TRP通道由28个成员组成，分为6个亚科:TRPC (canonical)、TRPV(香草醛)、TRPM (melastatin)、TRPP (polycytin)、TRPML (mucolipin)和TRPA (anchor in)[24]。对温度敏感的TRPs，尤其是TRPV1和TRPA1，是最有趣的瘙痒相关受体之一。

TRPV1在皮肤细胞上表达，包括感觉神经纤维，肥大细胞，表皮角蛋白细胞和皮肤内皮细胞[25,26]。TRPV1由许多刺激和内源性物质激活，包括有害的热量（具有> 43℃的热阈值），pH，Bradykinin，ATP，脂氧合酶产物，各种神经营养蛋白，肿瘤坏死因子（TNF）-α和促炎趋化因子[24]。最近的研究表明，TRPV1 +神经元包括瘙痒透射亚群[27]，并且可以通过TRPV1拮抗剂阻断感觉神经元中的组胺诱导的内向电流[28]。因此，TRPV1⁺神经元主要参与组胺依赖性瘙痒。

TRPA1在皮神经纤维、角质形成细胞和成纤维细胞上表达[29,30]。TRPA1在TRPV1的一个子集上高表达⁺DRG神经元并被环境化学物质如异硫氰酸烯丙酯、肉桂醛、大蒜素和内源性炎性因子激活。trpa1缺陷小鼠的感觉神经元表现出正常的组胺诱发反应，但对CQ和牛肾上腺髓质肽(BAM) 8-22 (MrgprC11激动剂[31])的反应明显减弱。这些发现表明，TRPA1是MrgprA3和MrgprC11的下游靶点，TRPA1至少在组胺非依赖性瘙痒中发挥了部分关键作用。

TRPA1、MrgprA3和MrgprC11 mrna的表达水平在AEW-中高于水处理皮肤[22]。此外，trpa1缺陷小鼠在重复AEW处理[32]诱导的抓挠行为中表现出明显的减少。这些发现表明TRPA1可能调节慢性干燥皮肤的瘙痒。

Protease-activated受体:目前已有四种蛋白酶激活受体PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR- 4，除PAR-3外，其余均在皮肤神经纤维、角质形成细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达，被认为参与瘙痒[33-35]。内源性PARs激活因子包括胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、角化细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、T细胞和中性粒细胞产生的激肽，以及外部来源，包括螨虫、真菌和植物[35]。激活PAR- 1、PAR-2和PAR-4的药物(分别为TFLLR、SLIGRL和AYPGKF)显示可增加DRG神经元[36]细胞内的钙水平。由于抗组胺药物抑制由PAR-1和PAR-4激动剂而不是PAR-2激动剂引起的瘙痒，PAR-2被认为参与组胺无关的瘙痒[37]。另一方面，TRPV1抑制或在TRPV1-/-小鼠中抑制胰蛋白酶诱导的抓痒，这与组胺依赖性瘙痒[38]有关。最近，有报道称SLIGRL激活PAR-2和MrgprC11，诱导小鼠[39]的抓痒行为。一种较短的肽SLIGR激活了PAR-2，但没有激活MrgprC11，并引起热痛超敏反应，这表明PAR-2的激活可能参与了神经元增敏，而不是瘙痒的唤起。

抗par -2抗体可显著减弱慢性干燥皮肤模型小鼠的自发抓挠。此外，PAR-2激动剂增强了AEW小鼠[9]的抓挠(亢奋)，表明PAR-2至少部分参与了干燥皮肤相关的瘙痒感觉。

胸腺基质淋巴生成素:一些细胞因子也能引起瘙痒感觉[40]。胸腺基质淋巴生成素(TSLP)由角化细胞、肥大细胞和树突状细胞产生[41,42]。TSLP受体(TSLPR)是由白介素(IL)-7受体α链和TSLPR[43]组成的异源二聚体。有报道称树突状细胞CD4对TSLP有反应⁺和CD8⁺T细胞、B细胞、肥大细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞和自然杀伤T细胞(NKT)[44]。AD患者表皮角质形成细胞和带状屏障破坏皮肤中TSLP的过表达表明TSLP可能是连接机体与外部环境界面反应的关键因素[6,45,46]。野生型小鼠脸颊皮内注射TSLP引起了抓挠，而在注射[46]后未观察到这种现象，表明TSLP诱导皮肤干燥性瘙痒。在TRPA1缺陷的DRG神经元中，tslp诱发的神经元激活减弱，而trpv1缺陷的DRG神经元则没有，这表明TRPA1介导了tslp诱发的神经元兴奋性[46]。

乙酰胆碱受体:乙酰胆碱(ACh)是胆碱能神经释放的一种神经递质。人角质形成细胞和皮肤中的初级感觉神经元产生和分泌Ach[47-49]。据报道，小鼠皮内注射胆碱能激动剂可通过M3毒毒唑乙酰胆碱受体[50]诱导抓挠行为。角化细胞和DRG神经元表达毒蕈碱M3受体，并在胆碱能激动剂作用下显示细胞内钙水平升高[51,52]。乙酰胆碱通常被认为是一种致痛觉剂;健康对照组皮下注射500 mM ACh可增加血流量，并可引起耀斑、风团和短暂的灼痛，但无任何痒感[53,54]。相反，50 mM ACh皮内微透析诱发灼烧性瘙痒[55]。右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型的皮肤干燥症状可被毒毒学胆碱受体拮抗剂阿托品抑制，而烟碱胆碱能神经节阻断剂六甲铵[56]不能抑制。虽然尚不清楚dss诱导的小鼠干燥皮肤是否伴有瘙痒，但毒毒唑乙酰胆碱受体可能参与了干燥皮肤诱导的瘙痒。

toll样受体:toll样受体(TLRs)是一种细胞传感器，可识别与外源性和内源性威胁相关的分子危险信号。TLR3、TLR4和TLR7在原代感觉神经元、角质形成细胞和肥大细胞中表达，认为与瘙痒有关[11,57-59]。Tlr3 - / -小鼠表现出由组胺依赖性和依赖性吞咽粥诱导的刮伤行为显着降低[58]。相比之下，Tlr7 - / -小鼠搔痒行为受到组胺非依赖性瘙痒原[57]的抑制，而不是组胺依赖性瘙痒原[57]的抑制。TLR3部分与TLR7共定位，两者均在TRPV1神经元中表达。最近，TLR4被证明与实验性干燥皮肤相关的瘙痒有关。Tlr4 - / -小鼠表现出组胺依赖性和非依赖性痒原诱导的正常急性痒痒，而AEW治疗[11]诱导的慢性痒痒不表现。有趣的是，AEW处理增加了脊髓背角胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达星形胶质细胞中TLR4的表达。如下所述，神经胶质细胞参与瘙痒过程。Tlr4 - / -小鼠和鞘内给予TLR4拮抗剂(脂多糖R. sphaeroides)可显著减少重复AEW治疗引起的异位反应。此外，佩戴能防止抓挠的伊丽莎白颈圈可阻止小鼠星形胶质增生，这可能表达TLR4，提示TLR4可能参与了慢性皮肤干燥条件下的异位反应。

阿片系统:阿片类受体的三个亚型，µ，κ， δ，以及阿片类受体-1 (ORL1)受体均位于外周和中枢神经系统。吗啡是一种μ-阿片类受体(MOR)激动剂，几百年来一直被用作止痛药。全身注射吗啡可伴有全身瘙痒。以往的研究表明MOR和ORL1受体的激活会引起瘙痒，而κ-阿片受体(KOR)的激活则会抑制瘙痒[1,60]。

AEW治疗后，皮下注射MOR拮抗剂，如纳洛酮、纳曲酮[4]和KOR激动剂纳呋芬可显著抑制自发性抓挠[61]。后者也能抑制AEW小鼠的异位反应[62]。

皮神经纤维的分布

在健康的皮肤中，大多数皮肤神经纤维终止于Dermoepidermal结下。已经在瘙痒性皮肤病患者的皮肤中观察到血质皮肤病的皮肤增加增加[63-66]，以及干性皮肤模型小鼠[5,67]（图1）。皮肤神经密度的控制机制被认为是表皮角质细胞表达轴突引导分子的表达平衡[7]（图2）。通过神经伸长因子的显性表达诱导增加神经密度（NEF;神经生长因子[NGF]）。相反，神经排斥因子的显性表达（NRF;信号素3A [SEMA3A]等）降低神经密度。与健康对照中的表达平衡相比，在屏障中扰乱皮肤和AD的屏障中，在禁区中观察到NEF中的显性表达[5,67-69]。因此，轴突引导分子的不平衡和增加的闭心性神经密度可能是维持稳态所需的障碍中断的生理标志物。

图2：(A)表皮平衡轴突引导分子的表达。在健康皮肤中，神经排斥因子(NRF)优于神经延伸因子(NEF)。然而，在干性皮肤中，NEF占主导地位。(B)表皮内神经纤维分布改变。在健康皮肤中，NRF占优势，皮神经纤维保留在真皮表皮接点下。在干燥皮肤中，以NEF为主，皮肤神经纤维延伸至表皮。Epi;表皮,火线;真皮

相比之下，AD和结节性痒疹患者的神经密度降低[70,71]，在结节性痒疹患者愈合过程中恢复到正常水平[72]。小纤维神经病变患者表皮内神经纤维密度也降低，其中60%的患者瘙痒[73,74]。尽管表皮内神经密度变化与瘙痒之间的联系机制尚不清楚，但神经分布的改变可能是瘙痒发生和/或致敏的重要因素。

瘙痒的传播和调制

瘙痒强度不仅受促痒原和痒感受器浓度的影响，还受上行感觉通路中神经纤维和胶质细胞的功能的影响，类似于神经胶质对疼痛过程的调节[1,75,76]。NGF的表达增加不仅可诱导神经伸长，还可改变神经群和受体特性[77]。

在皮内注射组胺、血清素、BAM8-22和PAR-4激动剂后，有瘙痒原诱发异位反应的报道，但在注射CQ和PAR-2后没有报道[62]。在接受重复AEW治疗的小鼠中，Alloknesis评分和自发抓痒发作率高于对照组[11,62]。此外，在AEW治疗后，皮内注射CQ和5 -羟色胺显著增加了抓挠次数，但没有组胺[9,66]。这些促痒原增强了AEW小鼠DRG神经元的活性，提示该模型也代表了超解性[9]。异常的瘙痒感觉，如异位和超位可能由神经致敏(即降低神经阈值对其刺激)引起，但这些异常感觉在炎症条件下不一定需要神经致敏。c纤维的持续激活降低了脊髓中次级神经元的阈值[1]。因此，尽管导致这种现象的主要原因尚不清楚，但持续的AEW治疗可能会导致c纤维的重复激活，导致神经增敏。相比之下，AEW-和水处理小鼠DRG神经元的自发活动没有显著差异[66]。在本研究中，AEW处理增加了ret阳性但没有降钙素基因相关肽(CGRP)或胶质细胞系来源的神经营养因子家族受体(GFR) α3阳性纤维，表明非肽纤维的神经支配过度可能导致皮肤干燥性瘙痒。综上所述，干性皮肤瘙痒可能不仅与促痒原、促痒感受器的浓度和神经元的分布有关，还可能与上行通路神经元的功能改变有关。

治疗干性皮肤瘙痒

增强皮肤屏障功能的保湿霜:保湿剂通过防止过量的TEWL和外部瘙痒蛋白的进入来改善屏障功能，这可能有助于缓解瘙痒。发现润肤剂申请有效抑制丙酮诱导的皮肤屏障破坏后观察到的增加表皮NGF表达，抑制了与骨髓内神经密度的降低相关[67]的相关性表达相关[67]。这些效果依赖于皮肤屏障中断与润肤剂的应用之间的时间，表明保湿者在禁区急促缓解中的作用。在日常使用中，润肤剂的预防性应用（例如，在淋浴后，沐浴或洗手后的时间很快）似乎有效地保持健康的皮肤屏障功能。

由于保湿霜的成分不同，应根据症状选择保湿霜。外用主要由脂类组成的软膏起闭塞膜的作用，减少皮肤水分的流失[78]。含有水分的产品，如润肤剂和面霜，可以通过皮肤吸收，立即为SC保湿。虽然水对保持皮肤弹性很重要，但过多的水分可能会导致皮肤屏障功能的恶化。因此，充足的水供应从皮肤蒸发和堵塞暂时缺乏SC可能是有效的。

抗组胺药:组胺不仅会引起瘙痒，还会损害皮肤屏障。组胺应用于皮肤培养抑制角质形成细胞的末端分化，包括颗粒层的丢失和紧密连接蛋白的减少[79,80]。因此，尽管抗组胺药不足以用于顽固性瘙痒，但它们可以改善皮肤屏障功能。

局部麻醉剂:局部麻醉剂，如利多卡因，有止痒作用，抑制传入神经的动作电位[81,82]。因此，局麻药在快速阻断痒抓循环方面可能是有效的。然而，这些影响仅限于麻醉治疗的局部区域，并且是可逆的。到目前为止，局麻药对轴突引导分子表皮失衡的影响尚未确定。如果这些药物引起皮肤神经过度支配和炎症，可能需要额外的治疗来正常化轴突引导分子表达的不平衡(如润肤剂)。

阿片类药物:μ-阿片类受体拮抗剂和κ-阿片类受体激动剂可抑制动物模型皮肤干燥相关瘙痒[4,61]。在临床上，μ-阿片类受体拮抗剂和κ-阿片类受体激动剂也被发现在不同的干燥皮肤相关的全局性疾病中抑制瘙痒[83,84]。

光疗法：据报道，补骨脂素- uva (PUVA)、uva a1、窄带(NB)-UVB和准分子激光或灯等光疗对顽固性瘙痒症(如AD)有效[85]。基于紫外线的治疗被认为可以抑制炎症[86,88]，从而减少瘙痒原的产生。尽管其具体的作用机制尚不清楚，但PUVA和bn - uvb可使神经轴突引导分子(如NGF和Sema3A)的表皮表达正常[89,90]，并可降低表皮和真皮神经纤维密度[91]。此外，准分子灯治疗已被证明可直接诱发神经纤维变性，表明准分子灯对皮神经纤维有直接影响[90]。

结论

皮肤屏障功能的下降被认为是皮肤干燥瘙痒的主要原因。然而，在皮肤屏障恢复过程中，皮肤的波动状态可能导致c纤维的持续激活，导致神经敏化和瘙痒-抓痕周期。因此，治疗应包括使用润肤剂进行积极的预防，或在慢性状态下迅速中断瘙痒-抓痒周期。

的利益冲突

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

确认

本研究由JSPS KAKENHI(授权号:15K19193)和MEXT私立大学战略研究基金资助项目(授权号:S1311011)资助。

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条信息

Aritcle类型:迷你回顾

引用:Kamo A, Tominaga M, Kamata Y, Takamori K(2017)干燥皮肤瘙痒的机制和治疗。J临床化妆品皮肤科1(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2576-2826.114

版权:©2016 Kamo A等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版历史：

收到日期:2017年2月17日

接受日期:2017年4月18日

发表日期:2017年4月24日