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病例报告
致命的合并感染Coccidiodes巨细胞/ posadasii梅,卡式肺HIV的首次出现

詹妮弗·汤森＊托拜厄斯Pusch2

1美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯海湾医疗中心
2普罗维登斯传染病顾问-西，普罗维登斯，波特兰或美国

*通讯作者:Jennifer Townsend，美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯海湾医疗中心，电话:410-404-4732;电子邮件:holmseyj@gmail.com


摘要

一名39岁墨西哥男性无既往病史，因用力、咳嗽、发热而出现呼吸困难就诊于德克萨斯州达拉斯市一家教学医院。临床检查显示双肺基底有噼啪和喘息。实验室研究显示人类免疫缺陷病毒(HIV)快速检测呈阳性，但痰培养呈阴性。胸片显示右侧气管旁混浊和间质浸润。患者呼吸窘迫加重，需要插管，并发双侧气胸，最终死亡。他很快被诊断出患有耶氏肺孢子虫，但它花了13天的时间生长球孢子菌属巨细胞从他的血中生长，还有22天鸟型分支杆菌从他的痰中提取的，已经来不及改变他的病情了。鉴于艾滋病毒患者多次机会性感染的频率，快速诊断对于改善这些患者的预后是必要的。

在高效抗逆转录病毒治疗的时代，很少有人类免疫缺陷病毒患者死于机会性感染(OIs)。然而，那些在病程晚期才被诊断出来的患者可能同时出现多个OI，这给诊断和治疗带来了挑战。这个报告描述了一个病人谁提出了两个经典的OIs，除了播散性球菌病。他的病例花了将近两周的时间才确诊，结果是致命的。快速诊断很重要，可以挽救生命，启动有效的治疗，在这种情况下可能是有用的。讨论了免疫抑制机制和免疫球蛋白之间的相互作用。

病例报告

患者是一名39岁男性，来自墨西哥西北部的索诺拉州，没有已知的既往病史，就诊于急诊室，主诉在用力时呼吸困难加剧和咳嗽三周。大约一个月前，他还很活跃，感觉良好，但他开始变得越来越虚弱，呼吸急促，无法继续从事建筑工人的工作。在此之前的两周内，他在家中发高烧，并大汗淋漓。他否认出现皮疹，腹泻，腹痛或体重减轻。他否认在患病前有过任何接触疾病的经历，尽管他在过去一年中有过多名男性和女性性伴侣。他在德克萨斯州达拉斯市居住了三年，从那时起就没有再回到墨西哥。

在急诊科，他被注意到发热至38.6摄氏度，房间空气缺氧至88%，呼吸急促。他的检查显示是一个身体发育良好的男性患有中度呼吸窘迫伴有喘息和双肺底部的噼啪声。他的实验室除了HIV快速检测呈阳性外，没什么特别的。胸片显示右侧气管旁混浊和间质浸润。入院评估，开始服用头孢曲松、阿奇霉素，并就诊于传染病科。他因疑似耶氏肺孢子虫肺炎开始静脉注射甲氧苄磺胺甲恶唑和甲美乐。初步检测发现CD4细胞计数18个/µL(365- 1437)，乳酸脱氢酶(LDH)水平为447，(1-3)-β- d -葡聚糖(BDG)水平为>500 pg/ml(正常<60 pg/ml)，铁蛋白为9,074 ng/ ml(正常<150 ng/ ml)。初痰细菌培养阴性，两份痰标本为卡式肺是积极的(如下所示)。尽管接受了抗生素治疗，他每天的体温仍持续飙升至39°C，他的氧气需求也在增加。入院第5天(HD)，行胸部计算机断层扫描(CT)，发现镶嵌性肺衰减，无数随机和小叶中央分布的肺结节(图1)，以及纵隔和气管旁肿大的淋巴结，最高达2cm。HD#6时，患者被转至重症监护病房(ICU)， 100%吸氧，并开始接受广谱抗菌治疗、抗结核治疗(RIPE)和两性霉素B脂质体抗真菌治疗(5mg /kg IV q 24小时)。

图1:胸部断层扫描显示磨玻璃影，小叶中央小结节和随机分布的结节。

起初他的发烧和缺氧有所改善，但在HD#12患者出现呼吸窘迫和进行性脓毒症，需要麻醉插管，随后休克，需要使用血管加压药。在重症监护室的接下来几天里，他出现了反复发热和皮疹，其特征是双侧臀部、大腿内侧有鳞状斑块，胸部和手臂上有散在的丘疹。他的脚趾甲增厚，右脚有一处发黑的甲癣区域，爪下有碎片，被送去培养。不幸的是，尽管放置胸管和最大限度的呼吸机支持，患者在呼吸机下发生了连续的双侧气胸和难治性呼吸酸中毒。他死在hd27号。

在他住院期间进行了广泛的微生物检查。在入院时进行常规细菌血培养，在hd# 9时再次进行。后者在生长4天后被报告为酵母阳性。进一步检查后，革兰氏染色被修改为真菌。这些在死后被确认为Coccidiodes巨细胞/ posadasii．左臂活检显示血管内小球体和孢子内(图2)。球孢子菌属分离自多种血液和真菌培养物，包括HD#4、12、13、16、20和24的血液培养物;痰培养，左臂的组织培养，腹股沟的皮肤拭子，还有脚趾甲的剪报。图3显示了血培养瓶的革兰氏染色。

图2:皮肤活检显示内小球体球孢子菌属真皮。H和E, 40 x

图3:革兰氏染色血培养瓶显示菌丝球孢子菌属巨细胞/ posadasii．100 x,油浸。

肺结核的血液干扰素测定(t点)TM)是负的。4份痰标本作AFB涂片，均为阴性。在HD#22上，他的AFB痰培养中有两个呈阳性，死后被鉴定为分枝杆菌avium-intracellulare(MAI)。

的识别鸟型结核菌

按照CDC方案[1]，提交痰标本并对其进行消毒以进行分枝杆菌鉴定。所得沉淀物接种到两个Löwenstein-Jensen (Gruft改性)和一个Middlebrook 7H10斜面(都是Remel™;Lenexa, Kansas, USA)，并在37°C环境空气中孵育。将分馏物移入分枝杆菌生长指示管(MGIT™Becton Dickinson BBL™，Sparks, Maryland, USA)，其中含有改性7H9培养基，OADC生长补充物和0.8 ml重组冻干PANTA。试管在37°C的环境空气中培养，置于BD Bactec MGIT自动化仪器中。仪器通过Ziehl-Neelsen染色确认hd# 22试管为阳性，并再次传代至上述斜体。分别用核酸杂交探针检测抗酸阳性MGIT肉汤或固体培养菌落结核分枝杆菌和m . avium复杂由于帕克兰纪念医院两种分枝杆菌的发病率都很高，因此，在帕克兰纪念医院，无论菌群形态如何，都可以使用Leader 450i发光仪系统(Gen-Probe Inc.， San Diego, CA, USA)。

该分离物鉴定为m . avium复杂在产生的相对光单元(RLU)值大于预先指定的截止值之后。未进行表型鉴定。

卡式肺

诱导痰的呼吸道标本被转移到一个无菌容器中，并被送往帕克兰的参考实验室ARUP(区域和大学联合病理学家;盐湖城，犹他州)，为肺孢子菌直接荧光抗体染色。

球孢子菌属巨细胞/ posadasii

在隔离管(Wampole Isolator 10)中采集用于真菌培养的血液TM微生物管，Cranbury, NJ, USA)，并根据生物安全柜下的制造商建议进行处理。将血液和皮肤组织培养标本接种到马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)、脑-心灌注(BHI)琼脂和Sabhi斜液(所有Remel™;美国堪萨斯州Lenexa)。在室温下培养PDA和Sabhi斜体。将带血倾斜的BHI在37°C下孵育，松开盖子供氧。用氯霉素/庆大霉素琼脂、庆大霉素抑菌琼脂(IMA)和血液/氯霉素琼脂平板(所有Remel™;美国堪萨斯州Lenexa)。前者在室温环境空气中培养，后者在37℃。所有培养板均收缩密封。

每周检查培养物的生长情况，持续6周。在注意到灰色、潮湿的菌落生长后，进行了乳酚棉蓝色胶带制备。如果未见分生孢子，也无法鉴定霉菌，则将菌落从原代斜向PDA琼脂平板进行继代培养，并准备玻片培养。在这个病例中，鉴别球孢子菌属种是根据显微和菌落形态制作的。结果是粗球孢子菌感染的/ posadasii因为仅从表型上无法区分这两个物种。

讨论

据我们所知，这是首例三联感染病例球孢子菌属巨细胞/ posadasii梅,卡式肺肺炎(PJP)。该患者有临床和影像学证据表明这三种病原体。他有毛玻璃混浊，气胸，对甲氧苄啶-磺胺甲恶唑有部分反应，这可能代表肺孢子菌(2、3)。他的临床症状也符合非结核分枝杆菌感染的标准，包括结节性浸润、纵隔腺病和两次痰培养阳性鸟型分支杆菌intracellulare［4］．然而,球孢子菌属是导致他死亡的主要传播病原体

随着诊断水平的提高，HIV患者中多种微生物感染的频率正在增加。既往报道的免疫功能低下患者的双重感染肺孢子菌无论是真菌还是分枝杆菌，但不是三者一起。肺孢子菌已被视为与其他真菌包括隐球菌,组织胞浆菌病和曲霉属真菌,但不与球孢子菌属截至本报告[3,5-11]。

肺孢子虫也被报道为合并感染或定殖的患者结核分枝杆菌[12]，也很少与鸟型分支杆菌intracellulare在一个不寻常的病例中引起了脉络膜[13]的合并感染。鉴于PJP和MAI的危险因素几乎完全重叠，理论上预计合并感染将频繁发生。球孢子菌属结核分枝杆菌(MTB)和结核分枝杆菌(MTB)有许多共同的危险因素，并且经常同时出现，特别是在流行地区[14]的艾滋病毒感染和监禁Coccidiodes未见MAI合并感染的报告。

梅

鸟类分枝杆菌复合体(MAC)由两种密切相关的物种组成，很难区分，鸟型分支杆菌,Mycobacerium intracellulare，表示为分枝杆菌avium-intracellulare(MAI)。MAC在人体内由多种不同致病性的血清和菌株组成。分化是基于血清特异性糖乙脂(ssGPLs)，这被认为有助于毒力[16]。鸟型分支杆菌血清型1、2、4和8导致95%的艾滋病相关感染。这些分枝杆菌是分布在世界各地的无处不在的土壤衍生生物，在缺乏[17]预防措施的情况下，CD4 <50的艾滋病毒患者可能会受到高达20-40%的影响。MAC往往在以下地区蓬勃发展结核分枝杆菌已控制[18]。在艾滋病中，MAC表现为播散性感染，尤其是肺(空洞和结节)、胃肠道(GI)、骨髓和淋巴结[19-24]。MAC的诊断是通过如上所述的在固体或液体培养基中培养标本，然后进行生化鉴定或分子方法。播散性MAC可通过血液或骨髓培养的阳性培养来诊断，每次培养的产量约为30%[25]。从血液或骨髓中分离需要使用抗酸杆菌分离血培养管，裂解、离心和随后的[18]培养。

靶向分枝杆菌核糖体16S RNA的MAC DNA探针在过去十年中已用于临床，并允许在几个小时内从阳性培养中鉴定MAC。快速培养法(BACTEC[TM] MGIT[TM]和MB/bacT)结合DNA探针加速诊断分枝杆菌疾病(Accu Probe)[26]。直接从标本中进行PCR扩增可以进一步加速诊断，但[27]尚未广泛应用。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)越来越多地用于从培养物中鉴定NTM，而不是从临床分离的[28]。除乙胺丁醇外，对已证实疾病的治疗还包括克拉霉素或阿奇霉素，如果大环内酯敏感性得到证实，则应持续至少12个月。在高细菌负荷、缺乏HAART或CD4<50的病例中，推荐利福布汀作为第三种药物[17]。

球孢子菌属巨细胞和posadasii这两个物种属于这个属吗Coccidiodes也是“山谷热”的致病因素。它们是在一个狭窄的地理范围内的土壤中发现的二形霉菌，包括美国西南部的沙漠地区和墨西哥的大部分地区。感染是通过关节孢子虫吸入肺部，随后血行播散到多个器官系统。大多数感染(60%)是无症状的。其他是自限性呼吸道感染，但5-10%可导致慢性肺部后遗症，包括持续咳嗽、出汗、体重减轻、空化和肿块样实变，可侵犯周围组织面。皮疹是一种常见的肺外疾病，可以以多种方式出现，包括急性疾病中的丘疹、疣状、痤疮(就像我们的患者)、溃疡斑块、脓肿和瘘管[29,30]。弥散性疾病的并发症包括粟粒性肺疾病、脑膜炎、骨髓炎或多器官累及[29,31,32]。CD4计数<250/uL的艾滋病毒患者的传播风险高得不成比例，在30-50%的病例中发生。对播散性球孢子菌属在没有已知免疫缺陷的情况下，已确定IFN-γ和IL-12受体突变为易感因素，证实了该轴在真菌控制中的重要性[31-35]。

及时的诊断球孢子菌属需要高度怀疑并积极采集标本进行组织病理学和培养。虽然血清学对免疫能力强的人有用，但艾滋病患者由于缺乏强大的体液反应[33]，假阴性率很高。直接检测包括半乳甘露聚糖在内的真菌抗原在内生孢子产生阶段的感染早期是有用的[33,34,35,36]，但需要使用参考实验室，这可能会将诊断延迟5-7天。诊断的金标准是组织学表现为典型的[36]，我们的患者在出现皮疹后立即得到[36]，结果需要48- 72小时。临床标本PCR在实验研究和临床研究中具有高度的敏感性和特异性，但尚未得到广泛验证[37,38]。

建议治疗严重的球孢子菌属感染开始于两性霉素B(椎体骨髓炎，快速进行性肺炎)或大剂量氟康唑，每天2000mg(脑膜炎)，持续数周，直到病情好转，随后口服氟康唑至少一年，[36]型脑膜炎患者可终身服用。手术清创可能需要局部控制空腔和脓肿。HIV患者应继续进行二次氟康唑预防，直到CD4计数上升>250细胞/µL。

耶氏肺孢子菌的代理人肺孢子菌肺炎(PCP)的微生物学历史错综复杂。因为最初被归类为一种形式t . cruzi在Carlos Chagas于1909年的研究中，它一直被认为是原生动物，直到1989年通过rRNA序列同源性将其重新分类为真菌[39]。流行病学、传播和病理生理学的研究由于没有可行的培养技术而受到限制。血清学研究表明，大多数人在年轻时就接触到，而其他人则认为人与人之间的传播和新创感染在高危宿主[40]中起作用。定殖在许多宿主中是一个常见的事件，包括正在接受慢性类固醇治疗的人(44%)和携带HIV (40-69%) [40] PCP的人表现为亚急性干咳、呼吸困难和发热。胸片表现为双侧从肺门向外延伸的网状或结节性浸润，磨玻璃样混浊，实质囊肿，或罕见的局灶性实变[40]。PCP通常不会引起腺病或胸腔积液。目前的诊断包括使用各种技术(甲胺银、吉姆沙、甲苯胺蓝、diffi - quick或免疫荧光)在BAL液、诱导痰或肺组织中直接显示生物体。这些检测方法的敏感性取决于微生物负荷和实验室经验，可能低至50%，要求提交多个样本或BAL诊断。

BAL或肺活检是首选，因为这些标本的敏感性为90- 100%[17]。与其他感染类似，PCR对PCP具有较高的敏感性和特异性，在BAL液[40]中对热休克蛋白70基因进行RT-PCR时，敏感性和特异性分别达到98%和96%。一种针对cdc2该基因还具有高度的敏感性和特异性，可在参考实验室[41]中获得。

交互的感染

一种感染会导致另一种感染的趋势是一个不幸的观察结果，这促使了广泛的免疫学研究。HIV患者通常有多重微生物性肺部感染(肺炎7-14%，空洞病高达85%)[42-44]。虽然对最常见的HIV病原体(结核分枝杆菌和丙型肝炎)的协同疾病进展途径进行了广泛的研究，但在揭示多微生物呼吸道感染的相互作用方面做的工作较少。

越来越多的病例表明，MAI作为其他肺部感染的门户具有免疫调节作用。细胞介导免疫，特别是Th17反应，是身体防御MAI, PJP和球孢子菌属(40、45)。体外研究表明，MAI可以调控免疫应答，从而在感染早期上调IL-17的表达，导致大量免疫效应物(MAI感染靶点)趋化，进而抑制下游免疫应答。该细菌在感染1小时内下调NFκB，并控制宿主触发吞噬酶体融合的能力。因此，MAI将自己从细胞内杀伤中拯救出来，并在巨噬细胞内持续存在。MAI还能触发抗炎细胞因子(IL-10和TGF-β)，下调巨噬细胞的杀伤，并可能使巨噬细胞在融合吞噬酶体中存活[16,45]。此外，MAI降低了巨噬细胞对IFN-γ的反应，并抑制了STAT-1的磷酸化。这些变化减少巨噬细胞TNF-α的产生，而TNF-α是杀死分枝杆菌的关键。因此，持续MAI感染患者的巨噬细胞丧失能力，ifn - γ反应减弱，使它们对通常通过这一途径清除的多种肺部病原体脆弱。

结论

回顾一下，我们的病人最终做出的每一个诊断都与严重的延迟有关，这可能对他的预后产生了负面影响。快速多重检测技术的发展将极大地加强对多重微生物感染免疫缺陷患者的护理，如Gago等人在2014年4月最近报道的[16,46]。快速和完整的微生物诊断可以帮助临床医生开始有效的治疗和停止具有重叠毒性的抗生素。

尽管希卡姆的格言(“病人想得多少病就得多少病”)几十年来一直是艾滋病医学的主导范式，但临床医生仍然缺乏快速诊断、优先考虑和治疗众多同时发生的病原体的能力。希望在未来，快速和准确的诊断将有助于对这些患者进行合理和及时的护理。

确认

作者感谢Stacy Beal医学博士为本病例提供了微生物学幻灯片。

的利益冲突

没有一个

资金来源

德克萨斯大学西南传染病学部为这项研究项目提供了时间。

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Aritcle类型:病例报告

引用:陈志强，陈志强，陈志强，等Coccidiodes巨细胞/ posadasii,梅,卡式肺HIV的首次出现美国临床医学杂志1(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2471 - 4925.108

版权:©2016 Townsend J等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

  • 收到日期:2015年12月01

  • 接受日期:2016年3月07

  • 发表日期:2016年3月14日