摘要

人甲胎蛋白(AFP)被认为是肝脏和生殖细胞肿瘤的“金标准”生物标志物。当结合其他胎龄依赖的生物标记物时，它也被用作神经管缺陷和唐氏综合征的妊娠筛查分析物。然而，AFP在人类个体发育过程中维持和监测胎儿生长的作用是一个不太为人所知和公认的特性。尽管妊娠期AFP的主要功能包括血清中雌激素、脂肪酸、类维生素a和其他化合物的转运，但对胎儿生长的正调控和负调控是AFP的一个重要的附加功能。人甲胎蛋白主要作为一种生长促进剂;然而，在胎儿环境中，胎儿蛋白在应激和休克环境中可以暂时转化为生长抑制因子。AFP或其衍生多肽的一种短暂形式的发展可以作为辅助治疗药物用于治疗成人癌症。

关键字

Disintegrin;整合素;肽;锌;金属蛋白酶;癌症;凝血;附着力

甲胎蛋白在胎儿和成人生命中的活性

人甲胎蛋白(AFP)是一种肿瘤相关的胎儿蛋白，即癌胎蛋白，可作为癌症和妊娠相关出生缺陷的生物标志物[1,2]。癌胎蛋白由胎儿在所有妊娠期大量产生;然而，除了在正常青少年和成人[3]的血清中有少量消失外，它消失了。在生命的第一年，血清AFP水平逐渐下降到只有8.0 ng/ml的第12个月。在妊娠期间，AFP作为一种生物反应调节剂和生长调节剂，主要促进和调节胎儿[4]的生长。尽管成人的AFP水平几乎无法检测到，但肝癌和生殖细胞肿瘤等癌症患者的血清AFP水平很高[5,6]。血清甲胎蛋白水平的升高已经被观察到可促进恶性生长，同时作为侵袭性癌症疾病的有价值的生物标志物。我们也知道，在成人癌症中，随着AFP的合成和分泌，AFP可以作为自分泌生长刺激物[4,5]。

正如AFP帮助和促进胎儿生长一样，它也能促进成人癌细胞的生长。这就是全长重组AFP在治疗患者自身免疫性疾病的临床试验中被拒绝使用的原因[7].使用重组人AFP治疗临床患者将是危险的，因为发现全长AFP具有受体结合囊和信号转导激活连接，可能在临床患者中引发不良癌症相关级联事件（表1）。

甲胎蛋白的话题	生物角色，组件，活动	工具书类
1）α-胎蛋白结构形式变体，衍生物，基因家族	碳水化合物和pH亚型; 6-7个免疫表位(抗原); 构象变种 信使rna表达变异 消化片段，3个结构域 类蛋白基因家族的成员	[1-3]
2)甲胎蛋白作为肝癌的生物标志物	肝细胞癌(HCC)的生物标志物 促进肝癌的生长、增殖、转移 作为一种自分泌生长刺激物 增加死亡率和发病率	[4 - 7]
3)甲胎蛋白作为头颈部生殖细胞肿瘤的生物标志物	血清AFP水平大幅升高 肿瘤分布于颈部、口腔、颈部、眼眶、鼻咽部。 畸胎瘤位于下颌骨上唇、头皮、颅底、牙龈	[1,3]

表1：甲胎蛋白(AFP)的结构和活性。

妊娠期间甲胎蛋白短暂(中间)形式的存在和激活

与上述论述相反，据报道，妊娠期AFP的一种鲜为人知的过渡形式；这种轻微变性的AFP分子中间形式被称为“转化AFP”（TAFP）[8]。这种结构改变的AFP形式在妊娠期的临床患者中进行了研究，并被证实为全长紧密折叠的AFP多肽的生长抑制版本[9,10]。因此，已发现TAFP代表妊娠期AFP的轻度变性或过渡（中间）形式。经历这种转变的蛋白质是由其三级结构的构象变化引起的，被称为蛋白质的“熔融球状体”（MGF）。首次报道AFP在低pH（等电）条件下获得MGF[11]；此外，发现AFP的MGF结构的形成受配体（浓度）控制[11,12]。MGF中的AFP等蛋白质是一种高度灵活的形式；1). 储存在细胞质中；2） 经历快速易位；3） 穿过胆汁膜；4） 从事伴侣绑定和识别；5）在溶酶体和泛素中进行快速修饰和降解。MGF可由pH值、离子强度、温度、氧化和冲击应力以及过高配体浓度的变化引起[11]。最近，TAFP已作为晚期妊娠不良风险和结局的生物标志物应用于临床研究，如一些临床研究[8-10]所述。使用TAFP的此类预测性不良风险研究包括：1）胎儿生长受限；2） 宫内生长迟缓；3） 胎儿慢性缺氧应激；4） 威胁性早产；5） 胎儿血流动力学再分配和6）胎儿窘迫。

众所周知，蛋白质在内质网(ER)中经历三级折叠，然后在胞吐进入细胞外液、淋巴和血清之前转移到高尔基网络。然而，血浆/血清中循环的蛋白质必须首先在ER中进行蛋白质折叠;在这个过程中，疏水氨基酸序列区域被塞进蛋白质表面的分子褶皱和缝隙中。相反，亲水氨基酸序列驻留在蛋白质的外表面，并延伸到外表面，使其在血清和淋巴室中具有更大的溶解性。因此，一个三级折叠蛋白的构象变化可以暴露和揭示之前隐藏在蛋白质内部隐褶皱中的多个疏水和/或两亲段。作者(GJM)在人类AFP[13]的第三结构域上发现了这样一个隐蔽或隐藏的氨基酸序列。AFP分子周围环境中高浓度的配体诱导蛋白质的构象变化，从而使内部基序出现并暴露出来。这种高配体水平是已知的存在于怀孕期间，并已定位于母亲-胎盘界面[14]。胎儿环境中全长AFP分子的构象变化是暴露于高浓度雌激素、脂肪酸和生长因子配体的结果。(12、14)。 Moreover, this ligand environment causes AFP to transition to a MGF that is referred to as transformed AFP (TAFP), a change which temporarily converts the normally growth promoting AFP to an inhibitory form of the protein. Following dissipation of the stress event, AFP reverts to its normal growth promoting function.

AFP至中间体MGF的分子转变仅存在直至胎儿稳态可以恢复。例如，胎儿可能遇到需要引起异常分化途径，氧化应激，或不可预测的器官/组织过度生长的临时或延长生长停止发育事件。此外，胎儿可能会遇到的应力/休克发作的无端的或发散的脉冲在不利的微环境在任一细胞外和/或细胞内区室。因此，胎儿的生长可能需要暂时停止或暂停，直到实现更有利的胎儿状态或直到可以恢复补偿或受损的信号转导途径，和/或重新建立。这种应力/休克有害遭遇可以由极端的渗透压，pH，氧气张力，缺血，渗透，贫血，缺氧和过量高浓度配体环境引起。因此，它似乎可能是胎儿存活机制可能在进行中减少发育过程中出生缺陷（错误）的事件。可以通过具有易于获得的和柔性胎儿蛋白质来避免和辅助这种事件，其能够在不利发育事件的期间临时转化为促进到生长抑制形式的生长抑制形式的生长抑制形式（表2）。

甲胎蛋白的话题	生物角色，活动	工具书类
1） 甲胎蛋白作为转化蛋白（TAFP）	一种稍微变形的形式 瞬态形式 展开的三级AFP形式 甲胎蛋白一种甲胎蛋白的神秘形式	[8,11,13]
2）α-胎儿作为熔融球状蛋白质形式	低pH诱导AFP形成 一种配体诱导的形式 由于雌激素和脂肪酸 存在于胎盘界面	[11-15,29]
3）转化为胎儿窘迫生物标志物的α-胎儿	妊娠晚期的危险预测因子 胎儿生长迟滞 胎儿慢性缺氧应激 威胁到早产 血液动力学再分配	[8-10]

表2:在妊娠期间转化的α-胎蛋白。

不幸的是，AFP只存在于怀孕期间，由于成人的AFP水平极低(纳克)，因此无法帮助治疗成人的癌症。解决这一问题的一个方法是将胎儿甲胎蛋白上的生长抑制片段作为一种癌症治疗剂用于治疗成人肿瘤患者。这种治疗方式要么需要:1)给成人患者全长TAFP，这是不实际的，可能有害的，或者2)分离和纯化AFP上负责生长抑制的34-氨基酸片段。因此，纯化的AFP衍生片段，而不是整个609氨基酸AFP分子，可能被用作当今癌症治疗库中的抗癌药物。在这一点上，多项临床前动物研究已经证明，34个氨基酸的AFP片段可以作为一个可行的候选人，如下所示。

AFP衍生生长抑制肽作为成人癌症治疗方式的潜在用途

甲胎蛋白衍生的生长抑制段隐藏在AFP的第三结构域，在上述分子构象变化后暴露出来。这一34个氨基酸片段被称为生长抑制肽(GIP)，通过肽合成、纯化、物理化学表征、多种生物分析和多种癌细胞培养研究而得到[13,15-18]。在对GIP抑制生长的作用进行测试的过程中，GIP已经用物理化学方法对其进行了充分表征。这些研究显示，GIP的分子质量为3,573道尔顿，等电点为4.7，二级结构显示45%的片状/转角，10%的螺旋，45%无序(随机)结构[15,16]。计算机分析证实了GIP的β-片结构，并进一步揭示了在肽羧基末端的发夹环(turn)。进一步的报道表明，GIP以二聚体、三聚体和环化单体[16]的形式存在于溶液中。

34-mer GIP的生物活性涉及几个不同的功能通路，在正常和癌症增殖中以生长抑制为先导特性。广泛的发育研究表明，GIP在多种非癌症系统中具有生长抑制剂和生物反应调节剂的作用，如:a)啮齿动物青春期前子宫生长[13,18];B)甲状腺素诱导的蛙尾生长;C)对胰岛素诱导的鸡胚胎先天性出生缺陷的保护;D)阻断雌激素对小鼠胚胎的毒性作用;E)抑制孕鼠高雌激素;F)肿瘤和非肿瘤生长中的抗血管生成因子[19,20]。

与发育生长抑制事件相比，GIP在动物模型和人类癌细胞培养中对肿瘤生长的抑制已被充分证实[15,17]。在移植了MCF-7的小鼠体内，首次发现GIP能够抑制MCF-7人乳腺癌细胞的雌激素依赖性和非雌激素依赖性生长在活的有机体内，并在植入小鼠体内的GI-101三苯氧胺耐药导管癌中[15,16,21]。此外，GIP还可抑制MCF-7乳腺癌细胞的细胞间接触抑制在体外[13]。此外，美国国家癌症研究所(NCI)癌症治疗药物筛选结果(在体外)程序显示，在60种不同的人类癌症细胞株中，GIP能够抑制38种癌细胞的生长[17,18,22]。这些人类细胞系包括乳腺、前列腺、卵巢、中枢神经系统、黑色素瘤、肾、肺和结肠;在6天增殖试验中进行了测试。GIP在多种不同的人乳腺细胞系中也被发现有生长抑制作用，包括:T-47D, BT547, MDA-MB-231和MDA-MB-435，以及在小鼠乳腺(肉瘤)异种移植6fi -1中[15,16,21]。进一步NCI在活的有机体内采用小鼠中空纤维试验的测试表明，GIP能够抑制携带乳腺癌细胞的小鼠50%以上的生长[17,21]。在所有这些动物研究中，一个惊人的特点是完全缺乏肽诱导的有害/毒性副作用。GIP作为一种细胞表面膜破坏剂，据报道可抑制细胞凋亡在体外细胞扩散，迁移，细胞间接触，细胞与细胞外基质，血小板聚集。最后,在活的有机体内，进一步发现GIP在几种小鼠模型中抑制癌细胞转移[21]（表3）。

甲胎蛋白的话题	生物角色，活动	工具书类
1） 甲胎蛋白衍生肽（GIP）（生长抑制肽）功能活性	AFP衍生肽“生长抑制肽”（GIP）的研制 生物测定发展，物理特性 细胞进入和摄取的研究， 参与细胞质内的串音和信号转导	(16 - 20)
2)甲胎蛋白来源的GIP作为癌症生物治疗药物	GIP可抑制肿瘤生长、进展、粘附、接触抑制、细胞迁移、聚集和转移 作为干扰物与细胞膜相互作用 用作细胞膜接触剂 肽低聚态的重要性	[9、17、22、24、26、27日)
3)甲胎蛋白来源的GIP作为肿瘤抑制化疗药物	GIP抑制了60种癌症中38种的生长在体外细胞系,在活的有机体内小鼠乳腺肿瘤 与细胞骨架反应，改变细胞形状 抑制多种细胞培养系中的人乳腺癌生长	(21日,23日,25日,26)

表3：甲胎蛋白（AFP）衍生肽在癌症中的作用。

癌细胞生长抑制的作用机制已被确定为发生在多个独立的步骤，干扰多个信号级联和蛋白质的交叉交谈相互作用。这种相互作用的GIP活动导致:(1)细胞周期s期/G2期阻滞;(2)预防细胞周期蛋白抑制剂(p27、p21)降解;(3) p53对磷酸化失活的保护作用;(4)促进生长雌激素(E2)和表皮生长因子(EGF)[22]打开的K+离子通道被阻断。通过整体RNA微阵列分析、细胞周期相位测定和细胞膜电导和电阻的电生理学测量，获得了作用机制中的事件。GIP作为一种化疗辅助药物，可能有助于减轻他莫昔芬耐药、子宫增生/癌症、血凝、赫赛汀抗体耐药、心律失常和阿霉素的旁观者细胞毒性[23]的有害副作用。最后，GIP可能进一步作为肿瘤治疗药物:(1)作为CXCR4趋化因子受体在肿瘤转移[24]中的诱饵配体;(2)通过抑制癌细胞生长、迁移、血管生成和血小板聚集[25]来模拟崩解素;(3)阻断循环肿瘤细胞发起转移性迁移[26]; (4) disabling tumor cell-to-stromal cell communication [27]; (5) inhibition of cytoskeletal factors formation required for cell migration [18]; (6) serving as a cell cycle-dependent kinase 4/6 inhibitor to block G1-to-S phase cell cycle progression [28]; and (7) acting as an antimicrobial peptide for cell entry and drug delivery [21,29].

总结及结束语

众所周知，癌症治疗中某些未满足的需求仍然存在，包括阻断细胞粘附、细胞间通讯促进细胞生长和增殖以及转移性迁移阻滞。在胎儿的生长、发育和分化过程中，也存在一些相同的需求。如上所述，AFP的转化版本为胎儿提供了一种能够暂时转化为生长抑制蛋白实体的生长促进蛋白。这种转化为胎儿提供了暂时停止或暂停进一步发育的优势，以减少和/或修复胎儿畸形和多种不良出生事件。如果全长胎儿AFP的血清循环版本仅作为一种生长促进/增强剂，那么发育错误将不受检查，不会暂停进行修复、修订或纠正。由于AFP上的GIP基序现已被鉴定和纯化，而且已知AFP血清水平在出生后会大大降低，因此成年人缺乏天然生长抑制剂预防癌症的优势。由于GIP片段可以在实验室合成，因此使这种生长抑制因子作为成人癌症治疗剂的未来发展是可行的。这种因子可能有助于抑制癌症患者的生长和随后的转移。即使GIP片段只能抑制开始生长的非常小的癌灶，它也可以作为成人恶性肿瘤的预防剂。最后，由于使用完整的天然甲胎蛋白可能会给患者带来癌症风险，因此在临床环境中，必须仅使用经验证的肽，而不是全长甲胎蛋白来进行癌症治疗[30]。

利益冲突

作者声明，在这份手稿的准备过程中没有已知的利益冲突。

财务信息披露

没有任何;没有美国联邦拨款用于制备本文。

工具书类

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文章信息

物品类型：评论

引用：Mizejewski GJ（2021）可以在怀孕期间出现的增长抑制因素，以便在成人身上治疗癌症？评论。INT J Cancer Res Mol Mech 6（1）：DX.Doi.org/10.16966/2381-3318.149

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出版历史记录：

收到日期:2021年6月21日,

接受日期：15七月，2021年

出版日期：2021年7月26日