摘要

解整合素由一组小蛋白质或多肽(45-85个氨基酸)组成，作为整合素受体依赖的细胞活性的天然拮抗剂。整合素本身由异二聚体(α和β链)跨膜细胞表面受体超家族组成，其功能包括细胞粘附、生长、迁移和血管生成。相反，崩解素由两类分子组成，即:a)由昆虫和动物毒液组成的短蛋白或多肽;b)大型哺乳动物金属蛋白酶的固有亚结构域序列片段或短基序。某些解整合素特异性结合位于杂合受体的整合素-1和-3链上的三氨基酸序列(RGD, LGD等)。这些位点的结合可以抑制或阻断细胞迁移、血管生成、转移和血小板聚集。最近，来自天然蛋白的类似崩解素的小肽也同样被报道抑制与整合素依赖的细胞活性相关的生长和粘附功能。本报告描述了此类崩解素样肽的例子，并为它们在辅助癌症治疗中的应用提供了支持。

关键字

Disintegrin;整合素;肽;锌;金属蛋白酶;癌症;凝血;附着力

介绍

一般

在自然发生的蛋白质多肽链中包含一类内部生长调节肽段是细胞调控和信号转导中反复出现的主题。一些更常见的生长抑制剂/抑制因子由来自丰富的血浆/血清、细胞外基质和血管生成相关蛋白的短氨基酸序列片段组成。这些片段的例子有:来自纤溶酶原的血管抑制素;内皮抑素来自XVIII型胶原;血管抑制素来自于calreticulin, tenecin来自于fibronectin[1]。虽然一些片段很容易暴露在三次折叠的蛋白质表面，但其他部分构成隐藏的、神秘的或隐藏的位置，随着全长蛋白[2]的展开、变性或蛋白水解而揭示。本研究的重点是一个从自然发生的胎儿蛋白中提取的隐藏位点肽片段，该片段作为潜在的崩解素样肽(DLP)被提议用于辅助癌症治疗。

整合素和崩解素的类型

细胞表面受体的整联蛋白超家族由杂交二聚体（α和β链）跨膜糖蛋白糖膜糖蛋白，其介导细胞对细胞基质（ECM）和细胞 - 细胞粘附相互作用[1-3]。相反，解毒氨酸（DIS）以两种形式存在，即;a）在昆虫和蛇毒液中存在40-85氨基酸的自由小蛋白/肽的家庭;b）亚域碎片或较大金属蛋白酶酶的片段;此外，两种形式都能够阻断整联蛋白活动，相互作用和信号传导[4-9]。下面，讨论动物毒液和蛋白酶亚域DIS，并与衍生自天然存在的蛋白质衍生的Disintegin蛋白隐蔽肽进行讨论。

目标和目的

本报告的目标有三个方面。首先介绍了DIs的生物学功能和活性。其次，讨论了蛇毒DI分子的类型和家族成员及其金属蛋白酶亚结构域。最后，一个例子的崩解素样胎儿肽(DLP)是描述的活性，如抑制血小板聚集，细胞对基质的粘附，细胞迁移，扩散和血管生成。目前提出，DLPs的这种活性可能被利用来提供一种新的辅助治疗癌症药物的来源。

的Disintegrins

在昆虫和蛇毒中，自由单链分解素(DIs)由长为45 - 85个氨基酸(AA)的小蛋白质和多肽组成。许多DIs的作用和功能是抑制整合素依赖的活性，如:a)血小板聚集;b)细胞粘附;c)细胞信号;d)血管生成[8,9]。其他DIs包括亚结构域片段，包括全长金属蛋白酶[10-12]。这种游离和碎片DIs通过抑制血小板的凝结或聚集而发挥作用。这一行动导致宿主受害者血流畅通，随后死亡。DIs与整合素受体的β -1和β -3链结合并相互作用，而整合素受体的β -1和β -3链通常是通过血小板-血小板相互作用聚集的共同途径，这对血栓形成和/或止血至关重要[14-16]。某些DIs含有RGD (Arg-GLy-Asp)或KGD (Lys-Gly-Asp)氨基酸序列基序，可特异性结合血小板表面膜上的整合素IIb-IIIa受体[17,18]。 Other tri-amino acid single letter sequence codes include segments such as VGD, MLP, KTS, TRS, WGD, and RED [19]. The RGD-like binding event is capable of blocking the attachment of fibrinogen and von Willebrand Factor to a receptor-glycoprotein complex on platelets activated by aggregation agents such as ADP, thrombin, collagen, and platelet activating factor.

如上所述，大量的真蝰蛇和蝮蛇毒液已被报道由短肽或蛋白质崩解蛋白组成，阻断整合素相关的功能和活性[8,9]。这种蛋白质多肽DIs很容易与类似眼镜蛇的毒液(神经毒素)区分开来。大多数崩解蛋白含有三氨基酸或类似的细胞附着识别序列，被多个半胱氨酸所包围[7,8]。由于解整合素具有多种三肽序列，它们进一步能够抑制多种整合素的粘附功能，如αvβ3和αvβ5 (vitronectin receptor)和α5β1 (fibronectin receptor[13])。因此，崩解素已被用来作为模型设计新的和有效的肽用于抑制血小板聚集，阻断肿瘤诱导的转移血小板聚集阶段，以及在肿瘤发展过程中抗血管生成的治疗用途。

第二结构类型的DIS包括在大金属蛋白酶酶的内在子域序列片段中的存在[20]。这些蛋白酶包含一种称为ADAM的酶系列（短暂的：解毒素和金属蛋白酶）蛋白。ADAM蛋白作为单通过固定跨膜蛋白或分泌的金属 - 内肽酶[21]。这些肽酶表现出由以下组成的多子域段：a）一种前兆;b）金属蛋白酶片;c）Disintegin子域;d）富含半胱氨酸的细分;e）表皮生长因子样图案;f）跨膜结构域;和g）C末端短细胞质尾部[21,22]。 However, not all human ADAM proteins possess a functional protease domain suggesting a secondary role in proteinto-protein interactions for cell adhesion. ADAM proteins serving as active proteases can also cleave off and shed extracellular portions (subdomain) of their protein chain structure, such as an EGF-like fragment. The ADAM family members consist of at least 20 different types of metallo-protease enzyme members present on cells in many diverse organs and tissues.

崩解蛋白/多肽的类型

自由单链解毒素主要来自蛇毒液，例如来自克罗塔尔斯科·哈尔斯斯科氏菌的Salmonsin，以及来自Echis Carinatus的Chistatin [23]。然而，已经在哺乳动物中报道了其他无样的肽自由或内在肽;这些包括：豚鼠精子（表面蛋白质pH30），哺乳动物附睾顶端蛋白（EAP-1）和来自Adam7，Adam-10和Adam-17的Adam7，Adam-10和Adam-17的内在子域片段[24]。可以取决于肽链中的氨基酸和半胱氨酸残基的数量来解析为5种不同的类别[25,26]。第一类包括具有40-51AA和4二硫键（DS）的小DIS。DIS的第二种（中）均显示60-70AA，具有6个DS键。第三（大）类包含至少80-84 AA和7 DS键。第四二聚体类表现出67个或更多AAS和4个内部DS键。最后，5^th型代表金属蛋白酶亚结构域，包含100个AAs和8个DS键。因此，DIs可以包括小到大的游离蛋白/多肽、二聚体成分和全长金属蛋白酶的亚结构域片段。

崩解素和肿瘤诱导的血小板聚集

肿瘤细胞诱导的血小板聚集（TCIPA）是20世纪70年代初期首先通过气体描述的转移组分[27]。血液脉管系统中的肿瘤细胞经常观察到络合并用血小板束缚;这种积累与恶性疾病的高凝状态一起似乎对成功转移至关重要。肿瘤细胞与血小板丛生的能力并诱导血小板聚集在癌症中存在普遍存在的癌症，包括乳腺癌，结肠腺癌，肺癌，黑色素瘤等[28,29]。血小板参与转移过程的作用被认为是a）血小板与肿瘤细胞的直接结合，B）从肿瘤细胞释放可溶性诱导剂。这些试剂包括典型的血小板聚集活化剂，例如ADP，组织蛋白酶B，凝血酶样蛋白酶，胶原和组织因子产生的凝血酶[30]。因此，血小板行为为了促进流体转移和迁移的中间步骤，包括肿瘤细胞保留和捕获，前提下相互作用和微血管固化。这些步骤的堵塞可导致在转移期间延迟或减少肿瘤细胞的迁移。因此，DIS表示一类化学药剂，其治疗转移潜力尚未完全实现。

崩解素(DIs)作为抗癌药物的生物活性

这种富含半胱氨酸的DIs结合在整合素膜受体上的三氨基酸序列环上，整合素受体位于正常细胞和癌细胞表面。DIs可以抑制肿瘤细胞的多种受体功能，包括与细胞增殖、粘附、侵袭、迁移、转移、细胞形状改变、运动相关的活性通过-细胞骨架和细胞存活[8,9,11]。DIs抑制肿瘤细胞生长是众所周知的，在多种人类癌症类型中，如;乳腺、胰腺、胶质母细胞瘤、肺、黑色素瘤、结直肠、肝、胃、肾等[14,16,31-36]。DIs被吸引的目标细胞包括上皮细胞、成纤维细胞、白细胞(即中性粒细胞)、ECM细胞、肿瘤细胞和血小板。

细胞增殖的DI抑制在很大程度上归因于GO / G1细胞周期阶段阻止而不是细胞凋亡和/或坏死。据报道，一些VIPER DIS，例如Tablysin-15，用于抑制细胞周期蛋白相关蛋白如CDK2，CDK6，Cyclin-D1和Cyclin-E [17]的表达。已经发现某些蛇毒液探测抑制局灶性粘合激酶，AKT蛋白和βGSK的磷酸化。其他DIS可以阻断NF-κB核转位，同时增加CDK抑制剂P21（CIP）的表达，其停留G2-M细胞周期进展[34-37]。有趣的是，单独的P21表达增加可以停止癌细胞生长，增殖和随后的转移。最后，蛇毒DIS，例如“viperAnatolica”已用旨在为整合素靶向放射治疗脑癌的放射性核素标记[38]。

与蝰蛇di样肽类似，锌肽酶亚结构域片段的抑制剂属于金属蛋白酶家族，如ADAM跨膜酶[39,40]。这些与金属蛋白酶相关的二亚域是调节细胞到ecm粘附分子、细胞因子和生长因子的细胞活动的关键参与者。因此，崩解蛋白-金属蛋白酶部分的重要性在于它们调节细胞控制其细胞外环境的能力，从细胞外基质的重塑到细胞间的相互作用通过受体串扰网络中的粘附和信号传导。adam家族蛋白酶亚结构域片段抑制肿瘤细胞生长的机制类似于上面讨论的更小的蛋白质或肽毒液。ADAM-DI亚结构域与α -3， β1整合素异二聚体结合，导致细胞周期G1期生长阻滞，并伴有周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p27 KIP1的表达增强。后一种CDK抑制剂已被证明可以在G1期到S期过渡期间停止细胞周期进程[41,42]。

一种脱胶样肽

除了上述pH30和EAP-1肽/蛋白质之外，还有整体蛋白的小肽的另一个例子是衍生自全长α，肿瘤相关胎儿蛋白的生长抑制肽[GIP]型膜，肿瘤相关的胎儿蛋白[41,42]。GIP段是34-MEL肽序列，其掩埋在折叠的AFP多肽的分子裂隙中[43,44]。在构象转化之后，固有的34-氨基酸作为人AFP的暴露片段，临时将生长增强的全长AFP分子转化为生长抑制蛋白[45,46]。妊娠期间存在的瞬时转化的生长抑制AFP多肽可以暂时停止生长，直到可以在胎儿中修复并恢复信号途径[47]。转化的AFP分子随后可以重新折叠成其第三级天然构型，该构型再次隐藏其生长抑制段。34-氨基酸盖片段已合成为已被纯化的游离肽及其生物活性的特征[45,48,49]。据报道，免费的34-MEL GIP片段抑制乳腺和其他人类癌症的生长在活的有机体内和在体外研究(百分比较)。有趣的是，GIP片段显示了DI肽所显示的许多活性，如抑制血小板聚集，细胞/ECM粘附和结合，以及细胞周期阻滞在细胞周期G1-S阶段(表1)。

活动，动作，特征，属性	可溶性和固定崩解素	崩解素样肽例子:生长抑制肽
血小板聚集	抑制血小板聚集	抑制血小板聚集	48岁,49
整合素细胞粘附	抑制细胞粘附/块	抑制细胞粘附/块	18，19
血管生成	抑制血管生成	抑制血管生成	年度
RGD绑定识别序列	包含，RGD, KGD三肽结合序列	识别RHE三肽结合序列	22日,45
绑定整合素链Beta-1和Beta-3	粘合Beta-1和Beta-3链	粘合Beta-1和Beta-3链	4 - 6
固定和可溶性ECM配体绑定	抑制固定和可溶性配体结合	抑制固定和可溶性配体结合	5，6
细胞迁移、侵袭和扩散	阻止细胞迁移和扩散	阻止细胞迁移和扩散	22,24
细胞/组织定位	昆虫/蛇毒和ADAMS家族蛋白	癌胎蛋白亚结构域(α -胎蛋白)	7-9
止血状态/细胞骨架的分类	出血，附着于细胞骨架蛋白	不出血性，附着在细胞骨架蛋白上	11,12.
下调ADAM蛋白的表达	ADAM 9,10,12,17的表达变化	下来调节亚当-22的表达	现年54岁的58 60
细胞毒性	形成融合毒素，诱发出血，结合整合素受体	没有已知的副作用;整合素受体结合	33-35
工作浓度范围	纳米图至微克浓度	纳米图至微克浓度	5，6
细胞的目标	整联素轴承转移细胞，血小板ECM细胞，中性粒细胞	血小板，转移细胞，癌细胞，ECM细胞	9 10 60
细胞渗透与内化	没有任何已知的活动;没有能力	Fusogenic细胞穿透肽(微生物样)	59,60
抗癌活性和特性	细胞毒性，细胞脱离对乳腺/其他癌症的影响	细胞抑制作用，抑制(乳腺癌)多种癌症的生长	1 - 3, 51岁,52岁
Platelet-to-cancer细胞粘附	阻断血小板到癌细胞粘附	抑制血小板与癌细胞的粘附	56、57
对细胞周期进程的影响	诱导G0至G1期细胞周期阻滞	诱导G1期至S期细胞周期阻滞	28日,37岁的51
独特的肽的特征	富含半胱氨酸和-发夹环	富含半胱氨酸和β发夹环	38-40, 51岁
肽或蛋白质亚域氨基酸的数量	长度为40到85个氨基酸。(蝮蛇蛇毒)	肽长度34-36个氨基酸	39,40,59.
肿瘤细胞转移	抑制肿瘤细胞转移	抑制肿瘤细胞转移	50,51

表1:通过自由解毒蛋白 - 肽和蛋白质亚域组分证明的活动和特征的比较上市与生长抑制肽（GIP）*。
传奇：*源自α-胎儿蛋白的吉普;Adam =一种解毒素和金属蛋白酶;RGD = arg-gly-ASP;KGD = Lys-Gly-ASP;rhe = arg-his-glu

类崩解素GIP的活性

afp衍生的肽与血小板聚集:如先前报道的，在新制备的人血小板富血浆制剂中使用GIP研究了血小板聚集抑制（PAI）[48,49]。这些研究中使用的三种血小板聚集激动剂是在血小板富血浆中测试的腺苷二磷酸（ADP），花生膦，（AA）和胶原-II（COL-II）。GIP片段抑制ADP诱导的血小板聚集量93％，阻断ADP胶原蛋白诱导的血小板聚集量96％，并使用AA显示100％抑制。因此，当使用盖子段时，使用所有三个激动剂都会发生PAI。ristocetin，使用阳性聚集控制，在这些研究中显示了100％的血小板聚集。总之，这些数据表明，AFP衍生的GIP能够进行PAI并且在施用ristocetin时达到全面的恢复。

使用GIP进行细胞粘附试验:使用先前涂覆有ECM配体蛋白的微量滴定板的细胞粘附研究进一步进行细胞粘附研究，作为两种不同的乳腺癌细胞类型的附着表面：人MCF-7和小鼠乳腺6WI-1细胞系[48,49]．在各种ECM涂覆的微量滴定板上测定MCF-7和6WI1肿瘤细胞的粘附性在覆盖的情况下。GIP能够在肿瘤细胞系中抑制ECM配体蛋白的细胞粘附30-60％。抑制小鼠和人肿瘤细胞的粘附性大致相当于涂有胶原蛋白IV，纤维蛋白原，纤连蛋白，血栓样蛋白，层状，胶原蛋白-1或VITRONECTIN的微量滴定板。结果，人体MCF-7乳腺癌细胞在盖子存在下显示出60％的抑制葡ITronectin诱导的粘附性，而小鼠6wi-1细胞显示出40-50％的肽抑制肿瘤 - 层粘连蛋白粘附。总的来说，发现AFP肽在竞争性地抑制所用配体的各种配体中的40-60％的MCF-7和6wi -1的细胞 - 配体附着[48,49]。

GIP抑制细胞迁移、扩散和转移:细胞粘附受体及其配体(即ECM蛋白)为肿瘤细胞的迁移和扩散提供牵引和刺激在活的有机体内和在体外(48岁,49)。整合素介导贴壁细胞如成纤维细胞、上皮细胞和肿瘤细胞在ECM组织和/或表面的迁移。细胞迁移需要整合素与基质结合配体(如胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白)的多价结合[4,5]。使用GIP进行细胞迁移分析发现，肽GIP能够抑制60%以上的MCF-7癌细胞在被膜表面的扩散和迁移在体外．抑制迁移的细胞表现出扭曲的形态，如星形结构、胞质尖刺、表面棘球、膜褶曲和胞质过程的延伸;这些事件与细胞存活率低有关。值得注意的是，细胞迁移和扩散是癌症转移过程中的关键步骤;在这方面，GIP在各种动物模型中有进一步的抑制转移的报道[44,49]。

afp衍生的肽作为抗血管生成剂:血管生成，即从已有的血管中形成新的毛细血管，是实体肿瘤生长以及妊娠、伤口愈合、组织修复、胎盘和胚胎发育所必需的。血管生成过程包括四个复杂的多步骤阶段:1)细胞迁移，2)细胞增殖(内皮细胞)，3)细胞存活，4)血管组装形成[54]。因此，血管生成涉及多种细胞、结构和活性，包括ECM贴壁细胞活性、基底膜改变、细胞骨架诱导的细胞形状改变、细胞聚集、受体聚集和ECM-整合素相互作用[55]。上述成分的拮抗作用和相关事件决定了一种制剂是一种抗血管生成因子，如崩解素。抑制这些血管生成事件可阻止内皮细胞最终组装成毛细血管结构，即构成血管生成过程终点的小管生成。此外，如果没有血管生成过程的前三个阶段(细胞迁移、增殖和细胞存活)，毛细血管的组装就无法进行。

鸡尿囊膜对蛋壳膜血管化的测定

鸡尿囊膜(鸡尿囊膜)试验是测定鸡蛋壳[56]内膜上血管毛细血管结构形成的一种方法。因此，CAM检测可作为评价生命系统中血管生成药物的快速筛选方法。GIP在肿瘤-血管生成模型中抗血管生成特性的检测采用孵育鸡蛋[57]的CAM方法。在CAM实验中，小鼠C5B1黑色素瘤在孵育第6天被植入到蛋壳内膜上，72小时后观察肿瘤肿块[49]周围和附着的血管生成模式。这些数据的结果表明，GIP对移植到蛋壳内膜上的肿瘤具有95-100%的抑制成纤维细胞生长因子(FGF)诱导的肿瘤血管生长的能力。

裂解素样多肽的进一步活性

已经合成了DTs和ADAM亚结构域片段的重组和嵌合形式，用于研究整合素对肝癌、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等肿瘤的生长、增殖、粘附、迁移和血管生成的抑制作用[15,53,58,59]。此外，有报道称，在放化疗致敏的培养淋巴细胞[49]中，di样GIP可诱导细胞凋亡。有进一步报道称，ADAM-22亚结构域在女性内分泌激素治疗过程中积极参与乳腺癌耐药性的发展[59,60]。替代后一篇报道，GIP给培养的MCF-7人乳腺癌细胞7天显示下调ADAM-22的表达30倍，根据全球RNA微阵列分析[51]。这些数据表明，GIP在MCF7培养细胞中明显下调了ADAM-22的表达;实际上，这一事件可能能够阻止乳腺癌细胞中激素抵抗的发展。

结束言论

DIs或DILs对整合素信号的干扰可能为癌症生长、进展、转移和血管生成的辅助治疗模式的发展提供合理的基础。抗整合素抗体、解整合素和二肽在临床前抗癌治疗研究中已经显示出前景。整合素阻断肿瘤与肿瘤细胞/血小板的粘附相互作用已被证明可以阻止癌症的生长进展和转移[14]。类崩解素阻断或干扰整合素与ECM组分的初始附着，可能会减弱信号转导事件，从而抑制增殖、细胞迁移/侵袭、血管生成和血小板聚集。这些制剂可能构成一个强大的无毒性抗癌制剂设备。

由于整合素功能障碍经常导致癌症病理，整合素是一组有吸引力的抗肿瘤治疗靶点。由于DIs能特异性结合整合素，因此如上图所示，它们可以干扰和阻断整合素在癌细胞生长和增殖中的功能。综上所示，整合素可能是可行的肿瘤分子靶点，因此，DIs和DLPs可能成为抑制肿瘤生长和增殖的辅助治疗药物。

利益冲突

作者声明，在这份手稿的准备过程中没有已知的利益冲突。

财务信息披露

没有一个;在编写本文时没有使用美国联邦政府的拨款。

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文章类型:评论

引用:MizeJewski GJ（2020）衍生自天然存在的蛋白质的Disinteglin肽：癌症治疗的提出辅助治疗：评论。int J Cancer Res Mol Mech 5（2）：DX.Do.org/10.16966/2381-3318.147

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出版的历史:

收到日期:20月23日33日

接受日期:02年9月,2020年

发布日期：2020年9月11日