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Aritcle类型:社论

引用:Rovigatti U(2016)分子肿瘤学和前列腺癌的教训:庆祝P. Rous和C. Huggins获得诺贝尔奖50周年。Int J Cancer Res Mol Mech 3(1): doi http://dx.doi。org/10.16966/2381 e102——3318.

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出版的历史:

收到日期:2016年4月23日

接受日期:2016年5月12日

发表日期:2016年5月18日

在癌症研究(CR)活动的快节奏、高通量技术以及NGS和-OMICS数据的积累中，我们很容易忽略一些癌症研究中的里程碑。自1966年佩顿·劳斯(Peyton Rous)和查尔斯·哈金斯(Charles Huggins)获得诺贝尔经济学奖以来，今年已经过去50年了[1-4]。有些反思可能更有价值，因为它们也影响了CR今天的状况。首先，这两个人在1966年确实是“奇怪的一对”。作为洛克菲勒大学(当时的研究所)的著名病毒学家和免疫学家，Rous -87当时的工作似乎与芝加哥大学的加拿大内分泌学家哈金斯刚刚实现的临床突破没有什么共同之处。尽管来自不同的医学领域(微生物学和外科)，他们都认识并高度尊重对方[2]。此外，这两家CR巨头相信，研究直觉、科学独创性和发现将是科学进一步发展的基础，这一点肯定是重叠的。

劳斯的发现是在他进入洛克菲勒大学的同一年(1909年)做出的，当时普利茅斯的一只特殊品种的母鸡引起了他的注意，因为一个农民看到了突出的翅膀肉瘤。他不仅可以用分离的细胞转移肿瘤，还可以用无细胞提取液并经过超滤，从而排除了整个细胞(甚至细菌)的转移，从而强烈暗示存在感染病毒。最初的论文发表在1911年的《实验医学杂志》上，随后发表了几篇描述该系统的附加报道[6-7]。然而，劳斯研究小组永远无法分离出该病毒，现在称为RSV，最终在1915年转移到其他相关的生物医学研究课题。尽管如此，他在20世纪30年代通过研究一种不同的病毒回到了病毒肿瘤学领域:兔乳头状瘤病毒，这是Shope在几年前从[8]分离出来的。只有几年后,从50年代开始,系统研究的RSV体内肿瘤发生和转换鸡细胞体外开始在实验室的r·杜尔贝科等伟大的先驱者在加利福尼亚和h·鲁宾,h . > h . Hanafusa·沃格特·杜斯伯格m .主教h . Varmus r·韦斯J. Svoboda等(关于该领域的优秀综述，见[9,10])。这最初导致Temin和Baltimore的实验室发现了逆转录酶，并最终在Bishop-Varmus的实验室从RSV病毒基因组中分离出了第一个致癌基因，受洗为SRC:这些发现还被授予了诺贝尔奖(1975年和1989年[11,12])，大多数情况下，一个叫做分子肿瘤学的新时代的诞生。

P. Rous在发现RSV后几年。C.哈金斯在实验室工作

30年后的1941年，C.哈金斯的开创性发现发表了，当时他和同事克拉伦斯·霍奇斯报告称，雄激素消融——无论是通过手术阉割，还是使用雌激素(芪雌酚)作为雄激素拮抗剂——都会导致前列腺癌(PCa)萎缩和消退。从第一次尝试开始，这种方法就非常成功，因为它让转移性PCa患者立即体验到由于肿瘤萎缩和最终萎缩而产生的巨大疼痛缓解和改善[3-4]。今天，我们知道PCa是一种相当懒惰的疾病，因此可以通过雄激素耗尽疗法(ADT)控制。不幸的是，在许多情况下，ADT或手术阉割之后会发生转移性阉割抵抗性前列腺癌(mCRPC)，这种情况我们目前没有治疗方案[13]。为了总结1966年诺贝尔奖的这对奇怪的夫妇分享的寓言，接下来的半个世纪显示了这两个发现是如何有很多的一致性，但它们在今天呈现了共同的困难或悬而未决的问题[5,14,15]。

我们所说的分子肿瘤学是由1911年P. Rous的开创性发现以及几年后H. Varmus和M. Bishop(以及其他许多人)的病人智慧创造出来的，他们最终对癌细胞的分子复杂性提供了一个合理的解释。在这类新的分子解释中，最受欢迎的是提出的“癌症的特征”。(临时)2000年和2011年的d·哈纳汉和r·温伯格的作品马赛克在2014年出版的《癌症生物学》(the Biology of Cancer)一书中[16-18]。毫无疑问,这样的分子改革从肆无忌惮的直觉开始，有很好的优点 - 历史和认识论 - 在同样的伞下放在同样的伞下，我们称之为癌症的许多不同的病态（其中至少50个）。然而，如稍后讨论的那样，今天很清楚，也应该修改这种方法或模型[14,15]。

如前所述，今天我们可以在加速技术进步的情况下，在所谓的NGS时代的加速技术进步，虽然在前NGS时代，但是在NGS时代也已经开始了癌症的详细描述[19]。由于基本上每个人类癌症受到这种革命的影响，因此今天对Huggins发现和PCA的影响是什么？1. PCA分开与其他肿瘤分开，因为它显示了人类癌症中最低数量的点突变或SNV（单核苷酸变体）（按百分比为0.33 / 1.4）[20,21]。这已经违背了一个长期接受的分子肿瘤腺：即癌症可能只是由细胞周期/细胞对照的基本调节因子（所谓的癌症驱动程序）中的点突变的应激/积累引起的[14,22,23]．有趣的是，它还同意始终如一，几乎顽固地捍卫了该点突变在癌症发作和进展中没有什么关系[2,7]。2.通过广泛存在拷贝数（CNA）的大量变化，缺乏点突变在PCA中充分补偿：扩增，MYC和基于“增大化现实”技术基因是最常见的，而一些被认为含有TSGs(肿瘤抑制基因)的区域也经常被删除(NKX3, PTEN, CDKN1B, RB1, TP53)[24]。3.PCa基因组的主要变化似乎是二分类的，大约50%包含重排TMPRSS2基因(雄激素应答)和ETS家族转录因子(E26转化特异性)，而其他50%通常含有缺失CHD1或突变SPOP1(20 - 26)。4.PCa结果的一个主要问题是，它们已经证明了很强的肿瘤异质性。例如，通过外显子组测序研究的两个广泛队列患者中，>的15%病例中只有两个重叠基因发生突变（国际米兰-tumor异质性）[20]。有两项研究也证明了这一点内部-tumor异质性：在三分之四的患者中，Lindeberg等人[27]在同一PCa患者的不同结节中没有发现常见的体细胞突变，Boutros等人[28]也在同一患者的不同病灶中没有发现常见的CNA。

过去50年的快速进化从本质上证明了最初作为“奇怪的一对”[5]的密切联系是正确的。分子生物学或在这种情况下，分子肿瘤学强烈地有助于破译大量的遗传和基因组畸变，这些畸变在一般情况下区分癌症和PCa。这个范例或比喻是否可以进一步扩展到目前分子肿瘤学(以及视觉[17]的“标志”)和mCRPC治疗方法(由于这种形式的PCa迅速变得不可治愈，因此非常有限)的明显“困难”特征[14,29]?尽管有大量累积的数据，但HoC未能提供一个完整和详尽的分子癌解释，因为它不能解释其起源，特别是其进展。该描述基于6-10个基本细胞通路的改变，它们似乎受到遗传/表观遗传/染色体机制的影响。为什么会发生这种改变的问题并没有被问及或指向上游的癌症机制，但只在它们的照管者(TSGs)成分[15]中进行了研究。最重要的是，尚不清楚为什么癌细胞如此容易进一步修饰自己，因为它发生在肿瘤进展和化疗耐药性。这种可塑性的显著后果是任何靶向基因治疗(TGT)的尝试都失败了，因为它们不能治愈疾病，而是将其进展推迟了几周/几个月[14,29]。这一普遍趋势在PCa中得到了体现，因为即使有TGT干预[14]，mCRPC基本上也无法治愈。此外，mCRPC中出现的景观证实了基因的可塑性和适应雄激素剥夺(ADT)或其他治疗的能力[13,30]。 The fact that up to 80% of these patients harbour基于“增大化现实”技术基因扩增基于“增大化现实”技术在未经治疗或治疗前的患者中存在扩增，证实这些是治疗诱导的(ADT) DNA畸变[31,32]。

在他们的初始成功和现在的日常停滞中，既成的丑闻和平行症的回家症状表明我们不应该坐在我们的桂冠上，并呼吁这些领域的重新评估。应该做出新的努力，以了解Hoc.悖论/矛盾，即肿瘤异质性和所谓的癌基因成瘾。与此同时，ADT的修订也在逻辑上请求，因为在相当数量的患者中，它将自然地选择致命的MCRPC [14,33]。From wherever they are, even Rous and Huggins will applaud to new research on fundamental causes of cancer, knowing the experimental faith of the Rockefeller Virologist and the motto’s of the Chicago U. Urologist: “Discovery is our business” and “Make damn good discoveries!”.

参考

1. 1966年诺贝尔生理学或医学奖授予佩顿·劳斯，查尔斯·b·哈金斯。诺贝尔奖委员会，挪威[Ref。］
2. Vogt PK (1996) Peyton Rous:敬意和评价。美国实验生物学学会联合会J 10:1559 - 1562。［Ref。］
3. Huggins C, Hodges CV(2002)前列腺癌的研究:I.去势、雌激素和雄激素注射对前列腺转移癌血清磷酸酶的影响。1941.J Urol 168: 9-12。［Ref。］
4. Huggins C，Hodges CV（2002）研究前列腺癌。I.阉割，雌激素和雄激素喷射对前列腺转移癌血清磷酸酶的影响。1941. J UROL 167：948-951。［Ref。］
5. Rovigatti U，Selli C，Bartoletti R（2010）小鼠和男性 - 病毒和前列腺癌：下一步是什么？EUR UROL 58：684-686。［Ref。］
6. rous p（1911）由可从肿瘤细胞可分离的药剂传染的家禽的肉瘤。J Exp Med 13：397-411。［Ref。］
7. 劳斯P(1967)肿瘤细胞对人类的挑战。科学157:28。［Ref。］
8. Rous P, Beard JW(1934)病毒诱导的具有肿瘤特征的哺乳动物生长(shope兔乳头状瘤):i.植入有利宿主内的生长。J Exp Med 60: 701-722。［Ref。］
9. Rubin H(2011)肿瘤病毒学的早期历史:Rous, RIF和RAV。美国国家科学学院学报108:14389-14396。［Ref。］
10. Svoboda J(2016)在逆转录病毒海洋中的筏子或小船上。美国国家科学学院学报113:3927-3931。［Ref。］
11. Nobelprize（1975）1975年诺贝尔生理学或医学奖到David Baltimore，Renato Dulbecco，Howard M. Temin。Nobleprize委员会,挪威。［Ref。］
12. 1989年诺贝尔生理学或医学奖授予J. Michael Bishop和Harold E. Varmus。Nobleprize委员会,挪威。［Ref。］
13. Yu EY, Oh WK(2014)转移性去势抵抗前列腺癌治疗范式:更多选择，更多问题。亚洲J Androl 16: 331-333。［Ref。］
14. NGS ERA中的Rovigatti U（2015）癌症建模 - I：新兴技术和初步建模。CRIT Rev Doolcol Hematol 96：274-307。［Ref。］
15. Rovigatti U (2016) The Long Journey of Cancer Modeling: Ubi Sumus?现状Vadimus吗?美国癌症杂志1:001。［Ref。］
16. Hanahan D, Weinberg RA(2000)癌症的特征。细胞100:57 - 70。［Ref。］
17. Hanahan D，Weinberg Ra（2011）癌症的标志：下一代。细胞144：646-674。［Ref。］
18. Weinberg Ra（2014）癌症的生物学2^nd版。花环科学，纽约，美国。［Ref。］
19. Barbieri Ce，Tomlins SA（2015）转载：前列腺癌基因组：观点和潜力。Urol oncol 33：95-102。［Ref。］
20. Barbieri CE, Baca SC, Lawrence MS, Demichelis F, Blattner M，等(2012)外显子组测序确定前列腺癌中复发性SPOP、FOXA1和MED12突变。Nat Genet 44: 685-689。［Ref。］
21. Taylor BS, Schultz N, Hieronymus H, Gopalan A, Xiao Y, et al.(2010)人类前列腺癌的综合基因组图谱。癌细胞18,11 -22 [Ref。］
22. Vogelstein B，Papadopoulos N，Velculescu Ve，Zhou S，Diaz La Jr等。（2013）癌症基因组景观。科学339：1546-1558。［Ref。］
23. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, et al.(2013)人类癌症突变过程的特征。自然500:415 - 421。［Ref。］
24. Attard G, Parker C, Eeles RA, Schröder F, Tomlins SA，等(2016)前列腺癌。《柳叶刀》387:70 - 82。［Ref。］
25. Pascal Le，Wang Z（2016）前列腺发生中稳定ERG的两条路径：TMPRSS2-ERG融合和斑曲型痘病毒和锌指蛋白质突变。亚洲j androl：168793。[Ref。］
26. 癌症基因组图谱研究网络(2015)原发性前列腺癌的分子分类。细胞163:1011 - 1025。［Ref。］
27. Lindberg J，Klevebring D，Liu W，Neiman M，Xu J等。（2013）前列腺癌的exome测序支持独立肿瘤起源的假设。EUR UROL 63：347-353。［Ref。］
28. Boutros PC, Fraser M, Harding NJ, de Borja R, Trudel D，等(2015)局限性、多灶性前列腺癌的空间基因组异质性。Nat Genet 47: 736-745。［Ref。］
29. Wagle N，Emery C，Berger Mf，Davis MJ，Sawyer A等。（2011）通过肿瘤基因组分析将治疗性对黑色素瘤中的RAF抑制性抑制。J Clin on Col 29：3085-3096。［Ref。］
30. 纳尔逊WG，Yegnasubramanian S（2013）抗性出现在前列腺癌中的第二代抗抗原。癌症Discov 3：971-974。［Ref。］
31. Liu W, Laitinen S, Khan S, Vihinen M, Kowalski J，等。Nat Med 15,559 -565。［Ref。］
32. 刘W，谢Cc，托马斯卡迪，金斯特，Lindberg J等。（2013）与前列腺切除术后早期癌症特异性死亡有关的遗传标记。癌症119：2405-2412。［Ref。］
33. 刘伟(2016)前列腺癌肿瘤基因组DNA改变及其与临床结局的关系。亚洲J Androl: 177120。［Ref。］

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