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文章类型：简短的沟通

引文：Wu y，Vadgama Jv（2016）雄激素受体作为治疗乳腺癌的潜在目标。int J Cancer Res Mol Mech 3（1）：DOI http://dx.do.org/10.16966/2381-3318.129

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出版的历史:

收到日期:2016年7月13日

接受日期：2016年10月1日

发表日期:2016年10月06

抽象的

临床研究表明，雄激素受体(AR)在乳腺癌中广泛表达，这可能为乳腺癌的诊断和治疗提供预后暗示。护士健康研究(Nurse 's Health Study)对浸润性乳腺癌女性的数据表明，根据免疫组化的定义，大量肿瘤ar阳性。此外，AR在不同乳腺癌亚型中的分布差异较大，其生物学原因尚不清楚。尽管有强大的组织化学证据，AR状态并不适用于评估临床实践中的病理结果和疾病结果。AR拮抗剂目前尚未用于乳腺癌的治疗。这部分是由于与第一代AR拮抗剂的早期临床试验结果相冲突，以及乳腺癌异质性的复杂性。此外，AR在乳腺癌中的作用尚不完全清楚。在这里，我们将回顾AR在不同亚型乳腺癌中的作用，并阐明其机制。我们还将讨论一些最近关于第二代AR拮抗剂治疗乳腺癌的有趣发现。

关键字

雄激素受体;乳腺癌;雌激素受体α

介绍

除了雌激素和雌激素受体(ERα)，有新的证据表明雄激素和雄激素受体(AR)在乳腺癌[1]中的重要性。众所周知，雄激素可以通过芳香化雌激素或ar依赖机制影响乳腺癌细胞的生长。流行病学研究结果也表明，在调整雌激素水平后，绝经前和绝经后女性的雄激素/睾酮循环水平与乳腺癌风险之间存在关联[2-9]。在细胞水平上，AR和ERα在乳腺癌组织[10]中共同定位，提示AR和ERα信号通路的核相互作用也可能影响乳腺癌细胞的生长。然而，AR信号在细胞水平上可以不与ERα相互作用，因为许多AR阳性/ ERα阴性细胞存在于不同亚型的乳腺癌[10]中。因此，在不同亚型的乳腺癌中，AR在原发性乳腺癌中的临床预后作用是不同的，这并不奇怪。因此，更好地了解AR在乳腺癌中的生物学功能，并适当地选择患者进行AR靶向治疗至关重要。

AR在乳腺癌中的表达

er α阳性乳腺癌占乳腺癌的75% - 80%，它决定了辅助治疗中使用抗雌激素(他莫西芬)或芳香化酶抑制剂。AR在74% ~ 77%的乳腺癌患者中也有表达[11,12]。AR在ERα阳性乳腺癌中的表达率为60% - 80%，ERα阴性乳腺癌中的表达率为10% - 50%[12-14]。一种亚型的乳腺癌ERα阴性，但HER2(表皮生长因子受体2)富集。在ERα阴性/HER2阳性的乳腺癌[12]中发现了AR的表达。另一种乳腺癌是ERα、孕激素受体(PR)和HER2阴性，称为三阴性乳腺癌(TNBC)。在TNBC[15]中，AR呈阳性的比例为10% ~ 32%。ar阳性乳腺癌也更可能与PIK3CA突变有关，但与P53突变无关[16,17]。

AR在乳腺癌中的预后差异

AR表达在er α阳性和er α阴性乳腺癌中发挥不同的预后作用。在er α阳性乳腺癌中，AR被报道一致预测有利的疾病结局[16,18-20]。er α阳性乳腺癌中AR的共同表达显著提高了无病生存(DFS)和总生存(OS)[18-20]。AR可作为er α阳性乳腺癌[18]DFS的独立预后因素。其机制可能与ar依赖的雄激素信号通路控制雌激素诱导的细胞增殖[21]有关。此外，AR通过与ERα竞争，使其与ERα靶基因[10]的调控区域结合，从而抑制ERα的活性。近年来研究表明，雄激素激活AR直接刺激肿瘤抑制因子的表达PTEN.和KLLN，是一种新发现的肿瘤抑制基因，与PTEN共享一个双向启动子，导致乳腺癌细胞生长抑制和p53/ p73转录激活介导的凋亡[22,23]。

AR在er α阴性乳腺癌中的预后作用尚存争议。在一些研究中，ar阳性状态与TNBC中DFS显著改善相关[14,24]，但在另一些研究中，ar阳性状态与疾病预后差相关[19,25]。研究报告AR预测er α阳性肿瘤较好的DFS，但AR对TNBC患者的生存没有影响，但er α阴性且HER2阳性的患者预后较差，只有[18]。此外，一项包括19项共7693名女性的研究的系统回顾和meta分析数据显示，无论ERα状态[20]如何，乳腺癌女性中AR的表达与更好的总生存(OS)和DFS相关。然而荟萃分析文献的局限性包括异质性资源的患者人群和缺乏标准化的评估基于“增大化现实”技术的方法。基于“增大化现实”技术的预后差异ERα-乳腺癌可能也是由于微分ERα- -肿瘤的分子特性和较低的频率er α阴性与er α阳性乳腺癌的比较。需要通过精心设计的临床研究进一步评估AR在er α阴性乳腺癌中的预后作用。

尽管AR在乳腺癌中的重要性一直受到质疑，但有足够的证据表明，AR在er α阴性乳腺癌中的作用可能涉及细胞增殖和抗凋亡，这些步骤导致癌症治疗的不良结果。这些机制可能与受体酪氨酸激酶信号通路的激活有关。研究表明，ar阳性的TNBC更有可能激活表皮生长因子受体(EGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFRβ)，并富集PI3KCA激活突变(26、27)。双重靶向AR途径和EGFR和/或PDGFRβ信号通路，或AR和PI3K/mTOR信号通路，可额外抑制细胞生长和细胞活力[26,27]。同样，双靶向AR和ERK1/2途径也在TNBC细胞[28]中观察到添加性的抗增殖作用。

AR活化也与WNT7B的转录诱导有关，ERα阴性/ HER2阳性乳腺癌细胞中的WNT /β-连环蛋白途径的激活[29]。通过HER2富集的ERα阴性乳腺癌细胞中的FOXA1（FORKHEAD箱蛋白A1），AR能够诱导HER​​2 / HER3二聚化[29]。这些数据表明AR在HER2中的AR在HERCE中，ERα阴性细胞可能导致TRASTUZIMAB的抗性，因为WNT /β-CAT键素途径和HER2 / HER3二聚化既与曲妥珠单抗有关[30]。最近的研究表明，通过抗雄激素类药物依齐甲酰胺靶向AR协同提高曲妥珠单抗的抗增殖作用[31]。

针对乳腺癌的AR

抗雄激素疗法在治疗前列腺癌方面已经确立。同样，这些策略也可以用于乳腺癌的治疗，具有成本效益。一项使用氟他胺(第一代抗雄激素)治疗转移性乳腺癌的早期试验结果令人失望，因为不管患者的AR、ER或PR状态是[32]，“未经选择”的患者招募。然而，在精心设计的临床研究中，使用下一代抗雄激素治疗的后续研究更好地了解了AR在不同亚型乳腺癌中的作用，在选定的组中显示了令人鼓舞的结果。例如，一项与比卡鲁他胺的II期试验表明，AR靶向治疗AR依赖、er独立的乳腺癌具有潜在的益处。在一组ER/ pr阴性、ar阳性乳腺癌[33]患者中，比卡鲁他胺治疗6个月后观察到19%的临床改善。最近，第二代非甾体抗雄激素，enzalutamide已经开发。与比卡鲁胺相比，enzalutamide对AR的结合亲和力大约高5- 8倍，并抑制AR向细胞核[34]的转运。AR作为一种dna结合转录因子，在细胞核中发挥着关键作用，调控基因表达。因此，enzalutamide抑制AR核易位可以直接阻止AR诱导的肿瘤相关基因的转录激活，从而导致乳腺癌细胞增殖和转移。 In contrast to treatment with flutamide or bicalutamide, there has been no evidence of hepatotoxicity in response to enzalutamide treatment [35]. Recent studies using enzalutamide as a single agent in advanced TNBC patients has shown encouraging clinical outcome [26]. The 24 weeks clinical benefit rate was 42%-60% for enzalutamide in treating patients with stage II AR-positive TNBC [36]. Better safety, tolerability and pharmacokinetic profiles in well-defined patient population suggest significant clinical improvement with enzalutamide treatment. Since enzalutamide is able to inhibit AR nuclear activity, it should block AR-induced transcriptional activation of Wnt signaling. Subsequently, this action could prevent HER2- enriched ERα-negative breast cancer becoming resistance to trastuzumab [29,30]. Indeed an open-label trial to assess the efficacy and safety of enzalutamide with trastuzumab in subjects with HER2-positive/ARpositive metastatic or locally advanced breast cancer (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02091960) is underway currently. AR could repress ERα activity in ERα positive breast cancer by competing with ERα for binding to regulatory regions of ERα target genes and inhibit cell proliferation [10]. Hence, selecting patients with appropriate subtype of breast cancer for enzalutamide treatment could be very critical. The function of enzalutamide in ERα-positive breast cancer needs to further studies.

目前对AR和AR信号的理解表明，有可能找到新的乳腺癌治疗靶点。许多临床研究正在进行中，比如辅助enzalutamide治疗早期ar阳性三阴性乳腺癌的可行性研究(clinicaltrials.gov: NCT02750358)。一项单中心II期前瞻性研究(clinicaltrials.gov: NCT02348281)将比卡鲁他胺作为ar阳性转移三阴性乳腺癌(mTNBC)患者的治疗，目前正在开放并积极招募参与者[37]。正在进行的试验还包括英国癌症研究阶段I / II开放标签研究来评估安全、醋酸阿比特龙内分泌效果和抗肿瘤活性的ER和AR阳性患者(CB7630)先进或者转移性乳腺癌(clinicaltrials.gov: NCT00755885、CDR0000614059 CRUK-CR9304-21和eudact - 2007 - 003240 - 30)。这些试验的结果将为使用抗雄激素治疗乳腺癌提供更多的证据和指导。

结论

总之，AR在乳腺癌特别是er α阴性乳腺癌中的作用机制尚需进一步阐明，以便更好地评估靶向AR治疗的临床益处。“ARpositive”需要明确定义，方法/抗体需要标准化。要做到这一点，需要充分激发AR在正常乳腺组织中的作用。尽管如此，很明显，在乳腺癌诊断时应鼓励常规评估AR状态，这将允许AR状态与ERα/PR和HER2状态一起用于选择乳腺癌的治疗方法。TNBC缺乏特定的治疗方案，有报道称AR阳性TNBC患者对化疗[36]的病理完全应答较差。因此，靶向AR并调节其与其他信号和因子的相互作用可使ARpositive/ er α阴性乳腺癌受益，并提高无病生存率。

确认

我们的研究得到了来自NIH / NCI 1U54CA14393的补助金的支持;U56 CA101599-01;CA15083-25S3;乳腺癌研究计划授予BC043180，NIH-NIMHD U54MD007598，NCATS CTSI UL1TR000124至J.V. Vadgama和;NIH / NIMHD CRECD R25 MD007610，U54MD007598 - 飞行员和桥梁支撑，并对Y WU的Nimhd 5s21md 000103-BenceLy保留奖。

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