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物品类型：研究文章

引用：Karapetyan L，Heitmiller RF，Forastiere AA，Brock MV，Heath EI等（2016年）以紫杉烷为基础的新辅助放化疗的病理分期与局部晚期食管癌患者生存率增加相关。Int《癌症研究分子机制》2（2）：doihttp://dx.doi. org/10.16966/2381-3318.125

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出版的历史:

收到日期:07年4月2016年

接受日期:2016年4月26日

发表日期:2016年4月30日

摘要

背景：可切除期食管癌的治疗常包括术前同步放化疗。本研究旨在评价以顺铂/紫杉醇为基础的新辅助放化疗对局部晚期食管癌患者病理分期和生存率的影响。

方法：患者(n=67)接受顺铂/紫杉醇为基础的诱导放化疗后行食管切除术。从手术时间计算的生存期按病理分期分层，并控制临床因素。

结果:临床因素包括:年龄(40 ~ 76岁);性别(64名男性;3女);组织学(59例腺;8鳞状细胞)。预处理阶段为:IIA (n=2);IIB (n = 8);III (n=49)和IVa (n=8)。治疗导致54例患者降期，19例患者获得病理完全缓解(pCR)。治疗后(病理)分期:0 (n=19); I (n=6); IIA (n=26); IIB (n=7); III (n=6); IV (n=3). Median survival was 47.5 months with minimum follow up of 5 months for surviving patients. Number of stage reductions did not correlate with survival (p=0.83 by chi²)，分析时6/13例无降期者存活。各病理阶段的中位生存期为:0(未达到);我(31个月);花絮(35个月);IIB(17个月);三(11个月);和IV(4个月)-[经logrank检验p <0.01]。在Cox多变量模型中，年龄、性别和组织学调整后，较高的病理分期与较差的生存率相关(HR 1.44;95%可信区间1.12 - -1.86)。

结论:在可切除食管癌中，以顺铂/紫杉醇为基础的新辅助放化疗会导致大多数患者的病理分期降低，而较低的病理分期与较好的生存率相关。

关键字

食管癌;新辅助;化疗;病理分期;总生存期

介绍

食道癌占美国所有癌症病例的1.5%。2004-2013年，美国经年龄调整的食管癌发病率从每10万人5.0例降至4.0例[1]。虽然鳞状细胞癌占全世界食管癌的90%，但腺癌的发病率却急剧上升，最常见的肿瘤位于胃食管交界处和食管远端[2]。无论组织学如何，大约50-60%的患者存在无法治愈的局部进展或转移性疾病。不幸的是，尽管最近在癌症治疗方面取得了一些成就，但在所有食管癌患者中，最多有10-15%的患者[3]治愈。对于那些局部进展的非转移性疾病，当使用多种治疗方法时，可达到30%的患者治愈[4,5]。SEER数据库报告了生存率的显著提高，2006-2012年5年生存率为18.4%;然而，存活率仍然很低[1,6]。

诊断时，大多数患者存在亚临床微转移性疾病，肿瘤至少侵入肌层（T2）和/或累及区域淋巴结（N1），或分别从远端或上胸部原发灶扩散至腹腔或颈部淋巴结（M1a）。这众多因素解释了为什么尽管采用积极的手术切除治疗，但总的5年生存率在15%到22%之间。单纯手术后的局部和远处转移很常见，在腺癌患者中占优势[3]。

在食管癌的初级治疗中加入化疗(CT)和放疗(RT)已经在各种组合和序列中进行了试验[5,7-11]。早期CT治疗可以减少局部和微转移瘤的负担，而RT治疗可以降低肿瘤的分期，对不受手术影响的区域进行消毒。当同时给药时，放化疗(CRT)利用细胞毒的能力，如顺铂和紫杉醇，以增强RT效应，并防止耐药克隆的出现。

在手术前给予这些治疗可以在血管完整的情况下增强药物输送到肿瘤，理论上可以降低术中释放肿瘤细胞[12]的风险。

CRT疗效的衡量和预后的预测指标是在切除的食管标本中实现病理完全缓解(pCR)。获得pCR的患者比有残留疾病的患者生存率更高。然而，对于70-75%未实现pCR的患者，pCR作为双指标(pCR vs .未实现)不能提供预后信息。在本研究中，我们评估病理分期作为预测术前紫杉醇/卡铂治疗的局部晚期食管癌患者生存的分类变量，并确定病理分期是否比术前临床分期更能预测预后。

材料和方法

合格标准

1998年1月至2004年7月，共有67例经组织学证实的食管或胃食管交界处浸润性鳞状细胞癌或腺癌患者被纳入约翰霍普金斯医院的II期临床试验。所有患者均根据机构审查委员会指南提供知情同意。Bacausee试验于1998年至2004年间进行，未在ClinicalTrials.gov上注册。所有患者均为新诊断，且未接受过任何治疗。每位患者年龄均超过18岁，Karnofsky功能状态大于60%，并有足够的肝、肾和骨髓储备。该病仅限于原发性和复发性纵隔淋巴结受累，但累及腹腔淋巴结（M1a）允许用于中、远端或胃食管交界处的原发性肿瘤。患者必须是具有可包含在单个放射口中的疾病的外科候选者。所有患者均根据病史、体检、常规血液学和生化检查、计算机断层扫描（CT）进德赢vwin首页网址行分期胸部、腹部和骨盆扫描、内镜超声（EUS）和探索性腹腔镜检查。

治疗计划

术前化疗和放疗时间超过30天。顺铂30 mg/m²联合紫杉醇50 mg/m²于第1、8、15、22、29天静脉(IV)输注。放疗总剂量44 Gy，每2 Gy 22份，每周5份，从第一个化疗周期的第一天开始。对于无疾病进展的患者，在放化疗完成后约4周进行食管胃切除术。

使用NIH CTCAE v2 (http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html)测量毒性，并进行适当的剂量调整和延迟。所有患者均提供书面知情同意书，该方案由约翰霍普金斯大学的机构审查委员会批准。

治疗后的随访包括第一年每隔三个月进行一次肿瘤内科随访，第二年至第五年每隔六个月进行一次肿瘤内科随访。五年后，每年对患者进行评估。

主要结果是切除标本的病理反应。病理完全反应（pCR）定义为切除食管标本和淋巴结组织中没有残余肿瘤。部分反应（PR）定义为切除标本中残余恶性细胞。进行性疾病（PD）定义为术前存在转移性或不可切除性疾病。次要结果，总生存率，定义为从手术到因任何原因死亡或最后一次随访的时间长度。使用Kaplan-Meier方法估计生存曲线[13].病理分期遵循标准TNM标准，并由最初处理手术标本的病理学家在临床报告中提供。

数据与统计分析

有关生存率的随访数据是从约翰霍普金斯大学保存的肿瘤医疗记录中提取的。所有活着的病人都有至少5年的随访。从病历中提取临床协变量并编码如下:入组时的年龄(连续和二进制;≤65/>65)，性别(M/F)，肿瘤位置(中/远)，组织学(鳞状细胞癌/腺癌)，分化程度(分类;温和的,可怜的)。根据TNM/AJCC标准，病理分期(从临床病理报告中获得)作为分类变量编码[0 (pCR);我;花絮;IIB;三世; IVa; IVb (progressive disease)].

Kaplan和Meier法测定生存率。生存曲线比较采用log-rank检验。使用单变量和多变量Cox比例风险模型来研究临床和组织学协变量的作用。风险比表示为95%置信区间的平均值。为了研究相互作用和协变，使用多变量多变量模型来调整临床协变。所有的统计分析都是使用中冷Stata™version 7 (Stata Corporation, College Station, TX)完成的。

结果

病人的特点

67名患者被前瞻性地纳入了这项单组II期临床试验。所有评估患者的特征列于表1。与美国近期食管癌流行病学一致的是，大多数患者为腺癌(59例)，男性(64例)。预处理阶段从IIA到IVA不等。2例为IIA期，8例为IIB期，49例为III期，8例为IVA期。

表1：病人的特点
克雷格:完全缓解

术前CRT的影响

67例患者全部完成CRT。术前治疗对分期有显著影响(表2)。30%(19/67)患者达到pCR，约80%(54/67)患者分期降低(表3)。1 (n = 6);2 (n = 21);3 (n = 9);4 (n = 17);和5 (n = 1)。分期减少的数目与生存无关(经chi分析p=0.83)²)，分析时6/13例未降分期患者存活。总生存时间为47.5个月，存活患者至少随访5个月。未达到病理期0的中位生存期，I期31个月，IIA期35个月，IIB期17个月，III期11个月，IV期4个月。总体生存率的Kaplan-Meier表示如图1所示，与历史数据一致。

图1:总生存期

表2：临床和病理分期
克雷格:完全缓解

表3:病理分期的生存率vs.历史对照组

临床和病理分期与生存的相关性

我们下一步的目标是通过临床(术前)和病理阶段来确定生存率。(图2)，临床分期的生存率显示，当该结果按术前分期分层时，总生存率没有差异(p=NS)。而OS按病理分期分层(图3)，差异有统计学意义(p=0.05)。随着分期的增加，67名接受手术的患者的生存率降低。进一步验证该数据集和这些发现的是通过pCR进行生存分层的结果，这与我们组和其他研究人员发现的结果相似(表4)p=0.05[14]。

图2:术前生存期

图3:病理分期的生存

讨论

食管癌(EC)是美国第六大常见的癌症死亡原因[1]。它仍然是一种难以治疗的癌症，更难以治愈。手术切除是腺癌和鳞状细胞癌的主要治疗方法，5年总生存率(OS)为15%至22%。考虑到单纯手术治疗的长期预后较差，有多种方法可用于改善局部和全身微转移疾病的控制。

原发性CRT[15]可以治愈鳞状细胞癌。相比之下，腺癌是美国最常见的一种癌症，通常需要手术切除作为治疗尝试的一部分。为了改善结果，各种方案和化疗和放疗的组合使用。最常见的方法包括5-氟尿嘧啶(5- FU)/顺铂或卡铂/紫杉醇同步放化疗。这些多模式方案旨在减少局部和远处(转移性失败)-通过化疗提高放疗的局部效果和控制微转移性疾病。

Tepper et al.[11]进行的组间研究对这种方法进行了验证。在这项未能达到目标的研究中，57例患者被随机分为术前CRT +顺铂+ 5-FU组或单纯手术组。采用三种方法治疗的患者生存率有显著改善。此外，该研究再次表明，pCR用于新辅助CRT与显著提高生存率相关(4.48 vs 1.79年，p=0.002)。在CROSS试验中，368例患者被随机分为术前使用卡铂和紫杉醇的CRT组和单独手术组。食道鳞状细胞癌患者中位总生存期为81.6个月(95% CI 47.2-116.0)，手术组为21.1个月(95% CI 15.4-26.7)(风险比(HR)， 0.48;95%置信区间(CI)， 0.28 - 0.83;P = 0.008)。腺癌患者新辅助化疗-放疗联合手术组的中位总生存期为43.2个月(24.9-61.4)，单纯手术组为27.1个月(13.0-41.2)(HR 0.73 [95% CI 0.55 - 0.98];log-rank p = 0.038)。 There was a lower local recurrence rate (34% vs 14%, p<0.001) and lower risk of peritoneal carcinomatosis (14% vs 4%, p<0.001) in the group receiving CRT [16]. This shows an impact of CRT to reduce both loco-regional and systemic disease.

本研究的目的是进一步细化病理分期与生存率的关系，并增加病理分期与预后的关联方法。目的是提供更精确的预后信息，在卡铂/紫杉醇为基础的CRT(即CROSS方法)广泛应用的时代，这也可能用于定制辅助治疗。如图3所示，较高的术后分期与较低的总生存率之间存在显著的统计学关系。这些数据表明，病理分期而非临床分期是顺铂/紫杉醇为基础的新辅助CRT患者生存的最佳预测指标。此外，这种相关性表明术前CRT可能影响疾病的行为，因此生存是通过病理而不是临床分期来预测的。Rice等人[17]的研究将我们的生存数据与单纯接受手术治疗的患者进行了比较，支持这一发现。与他们的数据相比，我们的病理分期与OS数据与单纯手术治疗患者的生存率相似。换句话说，生存结果数据应该基于病理阶段，就像原发性手术一样，不同的是，术前CRT的增加可能会通过改变任何患者的阶段而影响术前预后。

这一信息对临床实践有几个意义。首先，治疗前提供给患者的预后信息可能不能反映术后新辅助CRT的实际预后。第二，病理阶段可能是决定哪些患者需要辅助治疗的最佳参数。目前缺乏关于新辅助CRT患者辅助化疗使用情况的数据。考虑到这些患者中的大多数不能实现pCR，辅助化疗可能是一种提高生存率的选择。第三，这些数据为寻找谁对术前CRT最有可能产生反应的预测因素提供了进一步的动力。

这项研究有几个局限性。因为该试验是在2009年AJCC癌症分期6之前进行的^th版本用于登记患者和对crt后的病理分期进行分类。这与AJCC癌症分期7不同^th版本，它目前用于分期EC。由于多年的研究，正电子发射断层摄影术(PET)没有被常规纳入分期的一部分。PET扫描可导致高达10-15%的患者分期转移，发现以前未描述的转移性疾病。最后，我们无法收集有关辅助治疗的数据，这可能会影响患者的生存。

结论

综上所述，本研究提示大多数患者诱导CRT下行。所有在CRT期间病情未变或进展的患者均死亡。生存与病理分期而非治疗前(临床)分期相关，术前CRT治疗的患者的病理分期生存优于单独手术治疗的相似分期的患者。这些发现支持术前CRT的使用，并对辅助治疗患者的选择以及对诱导CRT反应的确定有影响。计划进行几个合作小组研究来处理这个问题。

作者的贡献:

LK:设计和MS写作

EH：试验设计、患者累积和数据分析

RH：试验设计、患者累积和数据分析

MB:试验设计、患者累积和数据分析

心房颤动:试验设计，患者发生和数据分析

MG：数据提取和数据库创建、数据分析和统计、结论、MS写作、提交决策

参考文献

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