条信息

Aritcle类型:病例报告

引用：Iyikesici MS，Slocum A，Turkmen E，Akdemir O，Slocum AK，et al.（2016）局部晚期（III期）直肠癌对代谢支持的放化疗加热疗的完全反应。癌症研究杂志2（1）：doihttp://dx.doi.org/10.16966/2381-3318.120

版权：©2016 Iyikesici MS，等。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

出版的历史:

收到日期:2015年9月11日

接受日期：2016年1月14日

出版日期：2016年1月18日

摘要

背景：局部进展期直肠癌被定义为一种不能被切除的直肠肿块，且有很高的可能在肿瘤部位留下残留的疾病。虽然局部进展期直肠癌的标准治疗是放化疗后手术，但本研究报道了一名局部浸润性直肠腺癌患者在接受代谢支持化疗(MSCT)、放疗(RT)和热疗(HT)的联合治疗后，取得了完全的病理和临床缓解。

案例介绍：一位81岁女性，因大便出血20天，在转诊医院接受直肠乙状结肠镜检查。直肠乙状结肠镜检查发现一个溃疡性肿瘤开始于肛门括约肌水平。活检材料病理检查显示中分化浸润性腺癌，诊断为III期(T3N2Mx)低位直肠癌。当进一步随访发现结肠梗阻时，建议患者行腹会阴切除术(APR)，拒绝手术治疗后转介。患者接受了代谢支持的奥沙利铂、5-氟脲嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(FOLFOX6)联合放疗和局部HT，最终未接受手术。27个月以来，她的无病PET-CT扫描，患者仍然没有疾病复发的迹象。

结论:根据本研究结果，MSCT、RT和HT联合治疗局部进展期直肠腺癌，可能实现非手术治疗，并达到临床和病理完全缓解。

关键字

病理完全缓解;局部进展期直肠癌;新陈代谢支持化疗;高热

介绍

2012年有近140万新诊断病例，2008年有60.7万人死亡，统计数据显示，全世界结直肠癌是男性中第三位最常诊断的癌症，女性中第二位最常诊断的癌症[1,2]。结直肠癌的治疗在很大程度上取决于肿瘤的位置。尽管如此，手术切除是治疗的基石[3]。对于位于肛门边缘6厘米以内的低位直肠肿瘤，腹会阴切除术（APR）和髂骨结肠造口术一直被视为金标准[4] 。如果此类肿瘤也是局部晚期（II期和III期），则手术治疗之前应先进行术前5-氟尿嘧啶为基础的同步CRT[5,6]。而局部晚期直肠腺癌的标准治疗方法是新辅助放化疗（CRT），然后再进行手术[6]其治疗方法为代谢支持化疗（MSCT）、放疗和热疗，未见报道。

MSCT是一种化疗给药方法，基于Warburg的假设，即“癌症是一种代谢失调的疾病”[7]，以及他1924年的发现，即癌细胞进行糖酵解而不是氧化磷酸化以产生能量[8]。在实践中，它包括前一天8-10小时的快速启动，使用药物剂量的常规胰岛素，以及在服用化疗药物之前出现轻度低血糖。它用于增强化疗药物的细胞毒性作用并降低其毒性。热疗（HT），类似地，是一种将身体组织暴露在超过42°C的温度下的治疗形式，或是为了提高放射和化疗的杀瘤效果。

本文报告一例局部进展期直肠腺癌患者，在接受MSCT、RT和HT联合治疗后，病理和临床均得到完全缓解。

案例介绍

一名81岁女性在转诊医院接受直肠乙状结肠镜检查，主诉血便、严重便秘和腹部肿胀长达20天。直肠乙状结肠镜检查发现一个溃疡和植物性肿瘤，起始于肛门内括约肌水平，浸润直肠壁7-8 cm段，并阻塞远端直肠腔的三分之二。活检材料的病理检查显示为中分化浸润性腺癌（图1）。另一项腹部MRI（磁共振成像）也同样显示直肠壁7 cm段呈圆形弥漫性增厚，肠腔变窄。它没有显示直肠周围区域的明显延伸。在同一天进行的腹部和骨盆经口和静脉造影增强的CT（计算机断层扫描）也显示直肠周围有多处淋巴结肿大，最大为1厘米。全身(¹⁸F) -florodeoxyglucose (FDG) pet ct表现不久证实质量跨越一个5.5厘米的段引起的增厚的直肠和22毫米的直肠墙pet - ct机(图2)。而表现出强烈的氟- 18 -去氧葡萄糖摄取病理符合主要直肠癌,最大标准摄入值(SUV_马克斯)非常高（27.2），未显示远处转移。患者被诊断为III期（T3N2Mx）远端直肠腺癌。尽管术前以5-氟尿嘧啶为基础的同步放化疗（CRT）术后手术是局部晚期（II和III期）直肠癌的标准治疗方法[5]，因为患者的肿瘤是低洼的，并且在进一步随访后患者出现结肠梗阻，因此最终建议她进行腹会阴切除术（APR），这需要进行永久性髂结肠造口[9].由于并发症的风险和对生活质量的影响，本研究报告的患者不愿意接受APR。

图1:组织病理学检查显示为中分化浸润性腺癌。

患者随后转至我院接受治疗和进一步管理。患者抵达时进行血液检查，发现血清癌胚抗原(CEA)水平轻微升高(7.8 ng/mL)和正常碳水化合物抗原19-9 (ca19 -9)水平(10 U/ mL)。

为患者设计了一个MSCT方案，包括奥沙利铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸钙（FOLFOX6）的组合，在应用药物剂量的胰岛素后给药。在患者书面知情同意的情况下，该方案每周交付一次，为期3个月。胰岛素输送和化疗输注始终与血糖监测同时进行。与MSCT相伴；患者还接受了外照射治疗，总剂量为50.6 Gy，分22组，每周5天，为期一个月。在MSCT期间，患者在每次化疗后每周接受一次局部HT。Oncotherm（Troisdorf，德国）EHY-3010热疗装置用于热刺激，该装置使用电磁能并产生载波频率为13.56 MHz的调制电场，由两个有源电极产生并通过患者身体。在整个热疗过程中，当一个30x40 cm的移动电极放置在盆腔结肠区域时，第二个固定反电极保持在患者下方的固定位置。根据美国腹膜表面恶性肿瘤学会确定的共识指南，每次热疗持续60分钟[10]。同样根据共识指南，通过将电极的功率从80 W（瓦特）逐渐增加到130 W[8]，加热到44 C。在12次MSCT和HT以及22次RT后，患者接受了第二次PET-CT（图3）。PET-CT评估显示疾病反应，直肠原发肿瘤显示后退。而肿瘤最初跨越5.5厘米的直肠段，有一辆SUV德赢vwin首页网址_马克斯27.2例中，第二例PET-CT报告显示直肠壁3厘米段和一辆SUV_马克斯第二次PET-CT评估后，患者继续接受相同的代谢支持化疗方案，然后进行60分钟局部热疗，为期6个月。6个月后的PET-CT评估显示，FDG摄取不一致恶性肿瘤。患者被转诊进行低位前切除，但患者再次拒绝。患者最终无病PET-CT检查后27个月，仍无病理改变。常规随访检查，CEA和CA 19-9筛查以及每3个月进行一次腹部CT评估，均未发现复发迹象.

讨论

局部进展期直肠癌如果没有由于肿瘤固定或与邻近组织[9]粘附而在原肿瘤部位留下显微镜下或肉眼可见的残余病变的高概率，就不能切除。因此，大多数局部晚期疾病患者的标准治疗采用多种方式，包括术前CRT、手术和术后化疗[11]。术前CRT的意义已被广泛研究，多项回顾性研究报道，术前CRT对局部进展期直肠癌患者具有较高的局部控制率，5年总生存率约为60%[12-15]。标准CRT包括基于5- fu的灌注化疗和同步分步放疗(45至50 Gy，持续5.5至6周)[16]。新辅助CRT术后4 - 8周进行手术探查，[9]术后进行额外化疗。在本病例的治疗方式中，代谢支持化疗是基于Warburg假说，这一现象也被称为“Warburg效应”。根据这一假设，癌细胞氧化磷酸化不足和糖酵解升高是癌症的主要原因，细胞水平上的代谢失调是由正常向恶性转变的原因[17]。MSCT以各种类型的代谢干预为中心，旨在在细胞水平上纠正这种代谢失调。在实践中，癌细胞的代谢修饰是通过使用胰岛素实现的，它与胰岛素样生长因子I和II (igf)一起，是癌细胞[18]自主生长和恶性肿瘤机制的核心。研究表明，胰岛素增强化疗药物的细胞毒性作用，首先是通过增加膜流动性和通透性，从而增加药物穿透[16,19-21]。 The adsorption of drug molecules onto insulin and the formation of drug-insulin complexes, later internalized by receptormediated endocytosis, have also been discussed as causes for increased intracellular drug levels and resulting increased cytotoxicity [22-25]. The metabolic modification that insulin brings about in cancer cells is, most importantly, related to the cross reaction of insulin with IGF receptors located on cancer cell membranes. This cross-reaction extends the S-phase fraction of the cell cycle [26] and ultimately renders cancer cells more susceptible to the cytotoxic effects of anticancer drugs, especially in the case of cell-cycle phase-specific agents [27]. Therefore, adding insulin to chemotherapy regimens allows for the use of lower systemic drug doses with increased efficacy – as higher intracellular doses are achieved within cancer cells –and an increased level of safety – as the lower concentration of insulin receptors on normal cells spares them from the intensity of the cytotoxic effects of chemotherapeutic drugs [28].

图2:全身(18F)-氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET-CT显示肿物，覆盖直肠5.5 cm段，伴直肠壁增厚。

图3：随访PET-CT显示原发肿瘤收缩，直肠壁增厚减少。

HT是本病例接受的第二种非标准治疗形式。HT被定义为一种治疗形式，其中身体组织暴露于高温（高达45°C）下，以损伤和杀死癌细胞，或使癌细胞对辐射和某些抗癌药物的影响更敏感[29,30]。HT的抗肿瘤作用已得到明确证明[31-34]。自20世纪70年代初以来进行的大量临床试验表明，HT通过干扰辐射诱导的DNA损伤的修复[35]，并通过与细胞毒性药物的协同作用[36]，显著提高了CT和RT的有效性。当RT与HT联合使用时，体内研究表明，放疗的效果可以提高1,2到5倍[37,38]。HT也是迄今为止最有效的放射增敏剂。也有报道称，在几乎所有细胞系中，使用化疗药物，包括铂类似物、烷基化剂和亚硝脲，以及HT，可将这些药物的疗效提高1,2到10倍[39]。据报道，“热点现象”（由电气接口引起的特定急性至亚急性副作用）引起的全身不适、患者焦虑和疼痛是与深部肿瘤局部HT相关的常见问题，高达60%的患者[40]。本研究报告的患者在HT的前3个疗程中出现轻度不适。这种不适后来得到了解决。患者没有出现慢性肠功能障碍、肠或膀胱溃疡或输尿管梗阻/狭窄等晚期毒性症状。在Rau B等人进行的II期临床试验中，未观察到任何患者出现此类毒性迹象[41]。

虽然目前尚无RT、HT联合MSCT非手术治疗局部晚期低位直肠腺癌的报道，但各种直肠癌的非随机和随机试验表明，HT联合标准放化疗[42]可改善局部反应。一项采用腔内HT治疗局部晚期T4肿瘤的随机试验报道，联合治疗组根治性切除率显著提高(55% vs. 27.1%单独放疗)，联合治疗组患者的5年生存率也显著提高(36% vs. 7%)[43]。Mori等人使用与前面提到的试验类似的技术，治疗了11例深部直肠癌(Dukes’A-C)，并报告11例中有6例受益[44]。一项III期试验对146例直肠癌患者(Dukes’A- c)进行了治疗，通过术前放疗和HT或术前单独放疗，对照组患者被指定进行术前不治疗手术，报道了显著提高完全缓解率(22.7% vs. 5.3%)， 5年生存率66.7% vs. 50%，对照组[45]组40.5%。然而，与上述研究的患者相比，目前报道的病例接受了多层螺旋ct，从未接受过切除术。尽管从未接受过手术，患者仍保持无病状态。

据我们所知，这是第一个讨论使用MSCT, RT和HT治疗局部侵袭性直肠adenocarcinoıma的研究。考虑到目前病例所获得的好处，有必要在这些领域进行进一步的研究，以便使这种治疗方式标准化。

结论

本研究仅局限于1例患者，并讨论了27个月的随访期，证明了MSCT、RT和HT联合治疗非手术治疗并取得完整的临床和病理反应是可能的。

工具书类

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