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Aritcle类型:研究文章

引用:Koul R, Narasimhan G, Dubey A, Tai P(2015)胶质母细胞瘤的临床回顾和治疗结果:年龄仅仅是一个数字吗?Int J Cancer Res Mol Mech 1(4): doi http://dx.doi.org/10.16966/2381- 3318.118

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出版的历史:

收到日期:2015年9月30日

接受日期:2015年11月25日

发表日期:2015年11月30日

摘要

作品简介:所有脑肿瘤的总发病率为每100000人年10.82（95%可信区间：8.63–13.56）。胶质母细胞瘤占成人所有恶性原发性脑肿瘤的60%，在欧洲和北美每100000人中有2-3例发生。2005年，最安全的外科手术切除、联合替莫唑胺（TMZ）放射治疗和辅助TMZ成为胶质母细胞瘤治疗的标准。2009年，我们在加拿大萨斯喀彻温省将此作为护理标准。

材料和方法:研究人员对2000年至2010年在萨斯喀彻温省注册的393名经病理证实的胶质母细胞瘤患者进行了队列检查。亚组比较采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验进行生存分析。在双变量水平上预测生存率的因素的独立影响是使用Cox比例风险模型确定的。

结果:女性的中位年龄为67岁，男性为63岁。中位总生存期为13.8个月(95% CI: 12.6, 15.1个月)。在文献回顾的基础上，通过单因素分析，将以下变量纳入Cox的多变量模型:诊断时的年龄、ECOG状态(创建二分变量)、手术类型(完整vs小计)、术后是否进行化疗和放疗。接受化疗和化疗的患者中位生存期为18.1个月，而未接受化疗的患者中位生存期为11.3个月。年龄小于50岁的患者比老年患者表现更好。对于年龄为70岁的健康老年患者，中位生存期为11.0个月。与文献中普遍认为的相反，头痛患者的生存期并不差，而癫痫患者的生存期较好。

结论:我们的系列研究表明，50岁以下患者的生存率提高，与文献相当一致。然而，对于加拿大西部省份表现良好的老年患者，中位生存期<70年16.1个月（95%可信区间13.6-18.1个月）≥ 70年11.7个月（95%可信区间：10.4-13.0个月），比当前文献中的其他系列好。在过去十年中，GBM患者的治疗方案发生了重大变化，随着在GBM人群中进行的临床试验仍在积累更多信息，建议根据患者年龄和KPS确定治疗方案。在GBM总体治疗取得进一步进展之前，根据患者年龄、表现状态和患者偏好，适当利用当前的手术、放疗和TMZ治疗方案代表了最佳管理。

介绍

胶质母细胞瘤是世界卫生组织IV级肿瘤，是侵袭性最强的原发性脑肿瘤，占所有中枢神经系统恶性肿瘤[1]的17%。在60岁以上的患者中，胶质母细胞瘤的发生率大大增加，因此占该人群原发性脑肿瘤的大多数。尽管最近的治疗进展，胶质母细胞瘤患者的预后是令人沮丧的。据报道，诊断后的总生存率在5到12个月之间;长期幸存者通常是年轻的，具有良好的工作状态，能够接受多种治疗他们的疾病[2]。2005年，最安全的手术切除、放疗伴替莫唑胺(TMZ)、辅助TMZ成为胶质母细胞瘤的标准治疗方法。2009年，我们在萨斯喀彻温省将此作为护理标准。

材料和方法

一项回顾性连续队列研究对393名经病理证实的胶质母细胞瘤患者进行了检查，这些患者于2000年至2010年在萨斯喀彻温省登记。亚组比较采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验进行生存分析。在双变量水平上预测生存率的因素的独立影响是使用Cox比例风险模型确定的。

由于GBM是该队列中绝大多数患者(96%)的死亡原因，因此不能合理地预期原因特异性生存率与总生存率之间存在显著差异。队列中只有12名患者的死亡信息缺失。因此，在分析中，总生存率被作为结果的衡量标准。

结果

基本的人口统计资料和单变量分析如表1所示。女性的中位年龄为67岁，男性为63岁。在我们的回顾性研究中，中位总生存期为13.8个月(95% CI: 12.6, 15.1个月，图1)。图2显示了伴和不伴放化疗的生存期差异。根据文献回顾，在单变量分析后，将以下变量纳入Cox的多变量模型:诊断时的年龄，东部合作肿瘤组(ECOG)的表现状态(创建的二分变量)，手术类型(完整vs小总数)，以及术后是否给予化疗和放疗(表2)。图3a和图3b显示了使用不同截止点的不同年龄组的总生存率。头痛患者(图4)和癫痫患者生存较好(图5)。

表1:总生存预测因子(单因素分析)
缩写:*违反比例风险假设，未在分析中使用；东部肿瘤合作小组。

图1:Kaplan-Meier估计可评估患者的总生存期(N=393)

图2:有放化疗和没有放化疗的生存率的差异。

讨论

与临床试验不同，我们的研究由未选择的连续患者组成。从文献来看，手术是最初推荐的方法，以消除肿胀和获得组织学诊断[3]。在我们的研究中，我们将GTR和近全切除术合并在一起，因此不能讨论一种方法是否优于其他方法。关于切除范围对胶质母细胞瘤患者总体生存的影响，文献中存在相当大的争议。虽然一些研究未能显示更完整的肿瘤切除术的益处，但其他研究表明，胶质母细胞瘤患者接受更完整的肿瘤切除术[4]，总生存率有所增加。在可能的情况下，尽可能安全的切除胶质母细胞瘤是首选。初次活检后的进一步切除由神经外科医生根据肿瘤的位置决定。最近几篇系统综述探讨了胶质母细胞瘤患者全切除与部分切除的生存获益问题[6,7]。在一项全面系统的文献综述中，Taylor等人与安大略省癌症护理神经-肿瘤疾病中心小组一起回顾了五项回顾性研究和五项前瞻性研究，比较了总全切除术(GTR)与次全切除术(STR)在[8]生存率方面的差异。除了1990年发表的一项初步前瞻性分析外，他们的综述中包括的所有研究都报道，与STR相比，GTR患者的生存率有显著改善(p<0.05)。 However, the authors identified several confounding factors, including the trend for more aggressive surgery in younger patients with a better KPS score, and therefore recommended that the results be interpreted with caution [9].

辅助化疗放疗被认为是新诊断的胶质母细胞瘤患者术后护理的标准，尽管其在高龄患者中的作用还需要更多的研究。根据Stupp博士的[11]试验，只要有可能，手术后应进行放疗和替莫唑胺化疗，然后进行6个周期的替莫唑胺辅助治疗。对于治疗改善的患者，额外的替莫唑胺周期可考虑[12]。外部束辐射治疗应采用标准分步进行，最大总剂量为60格雷(Gy，辐射吸收剂量)，如果机构可以使用3d适形计划技术或IMRT(强度调节放疗)技术。没有强有力的证据建议在标准分馏中总剂量大于60gy，而替代分馏方案也没有被证明对[13]更有利。然而，北欧试验显示，对于年龄大于70岁的患者，34 Gy/10分次的低分割放疗比60 Gy/30分次的标准放疗生存率更高(HR为0.59 [95% CI 0.37-0.93]， p=0.02)。在我们的系列研究中，<70年的中位生存期为16.1个月(95% CI 13.6-18.1个月)，≥70年的中位生存期为11.7个月(95% CI 10.4-13.0个月)。我们的研究结果优于多伦多研究，其中<70年和≥70年的中位生存率分别为8个月和5个月[14]。

表2:影响总生存率的预后因素-多变量
分析，最终模型
多变量分析中的每个变量都与一个参照类别进行比较。一个显著的影响是，对一组患者来说，经历事件的危险性与在参照类别中经历事件的危险性是不同的。例如，风险比为1.03，意味着50岁以上的患者比50岁以下的患者的风险高3%。

老年患者的治疗仍有争议。虽然回顾性研究表明联合低分割放疗和替莫唑胺的耐受性较好，治疗结果优于单药治疗，但目前还没有前瞻性结果。来自康涅狄格的一项回顾性系列研究显示，在替莫唑胺治疗老年胶质母细胞瘤[16]时，分级和标准分级的总生存率相似。正在进行的欧洲癌症研究和治疗组织/加拿大国家癌症研究所的试验将有助于澄清TMZ与低分馏RT分馏[17]同时进行的作用。

而对于KPS较差的老年患者，合理的选择包括最佳支持治疗、单独TMZ、单独分割放疗或对急需开始放疗的有症状患者进行全脑放疗。考虑到这一患者群体的短生存期和生活质量之间的平衡，必须根据患者年龄、MGMT甲基化状态、表现评分和患者偏好[18]对GBM老年患者进行单独的最佳管理。

另一个重要的预后因素是肿瘤的分级和增殖指数。分级越高，肿瘤恶性程度越高，预后越差[19]。肿瘤的分级主要基于其增殖指数，这是胶质母细胞瘤的一个重要预后因素。Ki-67蛋白在细胞周期除G0外的所有阶段均有表达，是一种良好的增殖标志物。通过Ki-67免疫组织化学评估GB中增殖指数的研究表明，高增殖率与更短的无病生存期和总生存期之间存在显著相关性[20]。GB的细胞遗传学和分子遗传学研究表明，这些肿瘤中最常见的改变是染色体臂10q杂合性缺失（60%–90%）、p53突变（25%–40%）、PTEN突变（30%）、MDM2过度表达（10%–15%）和表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增[21]。在一项研究中发现，年龄小于40岁与良好的预后密切相关。EGFR扩增、9p21缺失和9号染色体增加对所有患者均有预后意义，而7号染色体增加和10q23/PTEN缺失仅对40岁及以上的患者具有临床意义[22]。有趣的是，MGMT基因的蛋白质产物06烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶被证明与肿瘤对烷基化剂的耐药性有关[23]。通过启动子甲基化沉默MGMT基因会损害DNA修复，并与接受烷化剂治疗的胶质母细胞瘤患者的更长生存期相关[24]。癌细胞中高水平的MGMT活性通过减弱烷化剂的治疗效果而产生耐药表型，可能是治疗失败的一个重要决定因素[25]。启动子甲基化导致MGMT基因沉默与MGMT表达缺失11-13相关，并导致DNA修复活性降低，从而减少肿瘤形成。因此，DNA甲基化导致的基因沉默将是肿瘤抑制基因失活的非常重要的机制，从而降低治疗失败的几率和降低疗效[26]。

图3:图3a和图b显示了使用不同临界值的不同年龄组的总体生存率。
(a):指定的年龄组如下:<=60,61-70,71-80,80+ (b):指定的年龄组如下:<=69,70-75,75-80,80+

图4:头痛为主要症状

图5:癫痫为显性症状

我们的研究的局限性包括回顾性数据和大多数患者缺乏现代分子生物标志物:在早期[25]中，o6 -甲基胍甲基转移酶(MGMT)和异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)状态无法获得。MGMT启动子甲基化状态的测定有助于判断预后。

结论

总之，切除范围、患者年龄、肿瘤表现、位置和体积已被确定为胶质母细胞瘤患者总体生存率的重要预后指标。在我们的系列研究中，与文献中的其他数据相比，老年患者的表现也很好。这可能是由于他们中的大多数是农民，生活积极，因此表现良好。

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